一種（s）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法
2023-05-10 01:32:16
一種（s）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法
【專利摘要】一種（S）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，以甘氨酸乙酯鹽酸鹽與（S）-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和鹼性條件下反應，用無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水製得粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要採用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯。本發明的主要原料為(S)-4-滷-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，原料價廉易得且環保、無汙染；本發明首先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽進行所述的游離處理，有效減少了反應中物料的用量、降低了成本，同時對反應的收率也起到積極的作用。本發明製備(S)-奧拉西坦的成本低、收率高可高達36%，反應條件溫和利於工業化規模生產，製得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度達98.5%以上。
【專利說明】—種(S) -4-羥基-2-氧代-1 -吡咯烷乙醯胺的製備方法
[0001]本發明申請是申請號201110024496.2、申請日2011年01月21日，發明名稱「 (S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法」的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及(S)-4_羥基-2-氧代吡咯烷衍生物的製備，具體涉及(S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，屬於化學合成領域。
[0003]【背景技術】
奧拉西坦(oxiracetam),是由義大利史克比切姆公司於1974年首次合成的促智藥,該藥於1987年在義大利上市,奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-Oxiracetam)組成的消旋體。關於奧拉西坦的報導，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙醯膽鹼合成並增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型痴呆(AD)、腦血管性痴呆(VD)等病症的有效藥物之一。
[0004]關於合成(S)-奧拉西坦的報導，美國專利4，797，496和WO 93/06826公開了製備
[5]-oxiracetam的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β _羥基丁內酯獲得手性3，4_環氧丁酸酯，使所得產物與N保護的甘氨醯胺反應，並使所得產物進行N脫保護，然後經環化得到旋光純oxiracetam,該方法的步驟相對較少,但是由於手性3,4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另一種(s) _奧拉西坦的合成方法:以(s) - Y -氨基-β -羥基丁酸為 起始原料，經矽烷化試劑保護羥基，環合後的產物與滷代乙酸乙酯反應，反應產物經脫保護基，氨解，最後得到目標化合物；此種製備方法不適合於工業化規模生產，使用保護基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使總收率降低。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種成本低、收率高的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法。
[0006]本發明目的是通過以下技術方案實現的:
(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，其特徵在於:採用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和加入碳酸氫鈉調節成的鹼性條件下反應，經過濾、用無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水製得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要加入乙醚中，在O~-10°C下通入氨氣，使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為Imol: 1000~1500ml:1~1.5mol ;所述各物料的用量比例以摩爾比計為甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯=1: 0.8~1.3: I~1.5，所述醇溶劑的用量為碳酸氫鈉的5~10倍，以重量份計。
[0007]本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理過程中，為了更進一步充分地游離得到甘氨酸乙酯，其通入氨氣的溫度優選為O~-5°c。
[0008]具體地說，本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 °C~-3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為lmol: 1395ml: 1.3mol。
[0009]為了使得反應物和產物易於溶解以及反應完成後的處理方便，本發明醇溶劑優選為無水甲醇或無水乙醇；本發明(S)-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯優選採用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。
[0010]為了進一步提高收率以及更利於純化處理，本發明各物料的用量比例以摩爾比計優選為甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1: I: 1.2，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉的5.3倍。
[0011]更具體地說，本發明⑶-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品的製備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2°C~-3°C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯；然後加入無水乙醇，碳酸氫鈉和滴加入(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時間為2~2.5小時，控制pH為8~9，反應溫度為65~70°C，反應15~30小時；過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶於水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮後柱層析分離得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最後再加入濃氨水，在20~30°C下反應5~8小時；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1: 0.8~1.3: I~1.5，所述無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5~10倍。
[0012]為了更進一步提高本發明製備(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的收率，本發明(S)-4-羥基-2-氧 代-1-吡咯烷乙醯胺粗品的製備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 V~-3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為lmol: 1395ml: 1.3mol ;然後加入無水乙醇，碳酸氫鈉和滴加所述的⑶-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加2小時，控制pH為8.2，反應溫度為65°C，反應26小時；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入質量百分濃度為25%的濃氨水，在25°C下反應6小時；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1: I: 1.2，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5.3倍；所述25%濃氨水的加入量為上述柱分離產物重量的4-15倍。
[0013]本發明粗產品的純化處理是將粗產品用水溶解後通過強酸性陽離子交換樹脂並收集，再通過強鹼性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成；然後將中和收集的溶液濃縮後的粗產品進行重結晶處理。
[0014]為了提高交換容量、交換速度，本發明強酸性陽離子交換樹脂優選為732#強酸性陽離子交換樹脂；本發明強鹼性陰離子交換樹脂優選為711#強鹼性陰離子交換樹脂。
[0015]本發明重結晶處理是採用乙醇進行第一次重結晶處理，採用甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結晶處理。
[0016]為了進一步提高本發明(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品的純度，本發明純化處理過程中，所述粗產品的水溶液按粗產品:水=1克:0.8毫升，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為:所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:7毫升；所述用乙醇進行第一次重結晶處理的用量為:所述濃縮後的粗產品:乙醇=1克:3.2毫升；所述第二次重結晶處理中的用量為:第一次重結晶後的粗產品:甲醇=1克:3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1: 3。
[0017]本發明有如下的有益效果:
1、本發明使用的主要原料為(S)-4-滷-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環保、無汙染；同時，本發明首先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽進行所述的游離處理，有效減少了反應中物料的用量、降低了成本，同時對反應的收率也起到了積極的作用。本發明製備的(S)-奧拉西坦的成本低、收率可高達36%，反應條件溫和、周期短、操作簡單，利於工業化規模生產，同時製得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度達98.5%以上。
[0018]2、本發明在純化最終產品(S)-奧拉西坦中採用了離子交換樹脂處理，與現有技術中採用矽膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重複使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機溶劑，無汙染，同時更適宜用於規模化工業大生產。本發明中使用的大部分有機溶劑毒性小、汙染低，後處理過程中使用的水更是無汙染無毒性的，所以本發明不僅宜於工業化生產，也符合國家環保要求。
【具體實施方式】
[0019]下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述本
【發明內容】
對本發明作出一些非本質的改進和調整。
[0020]實施例1
(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡`咯烷乙醯胺的製備方法，按如下步驟進行:
1、粗品的製備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g加入到無水乙醚1300ml中，冰冷至_2°C通入氨氣22.1g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無水乙醚:氨氣為lmol: 1300ml: 1.3mol ；
(b)向上述產物中加入無水乙醇672ml，碳酸氫鈉84.0g、滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250.0g，所述滴加時間為2.5小時，在pH8.2、溫度為66°C下反應28小時；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶於水，再加入7倍濾液重量的乙酸乙酯進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最後加入質量百分濃度為26%的氨水，在30°C下反應6小時製得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產物重量的13倍；
其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1: I: 1.5，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的8倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然後通過201X7喊性本乙稀系陰尚子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克.1.2毫升，所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:12毫升；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品進行重結晶處理，將粗品溶於水，在-5°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為1: 0.6，水與丙酮的重量份比為1: 12。
[0021]最終製得的⑶-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品的HPLC純度達98.5%，收率高達36%。
[0022]實施例2
(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，按如下步驟進行:
1、粗品的製備: (a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入到無水乙醚中，冰冷至I°C通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無水乙醚:氨氣為lmol: 1395ml: 1.5mol ；
(b)向上述產物中加入無水甲醇，碳酸鈉、(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯，在pH8、溫度為70°C下反應30小時；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶於水，再加入6倍濾液重量的二氯甲烷進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最後加入質量百分濃度為25%的氨水，在20°C下反應5小時製得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產物重量的10倍；其中甘氨酸乙酯:碳酸鈉:(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯=1: 0.5: 1，以摩爾比計，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然後通過711#強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.6毫升，所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:10毫升；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行第一次重結晶處理，採用甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結晶處理製得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品；所述通過離子交換樹脂後濃縮的粗產品:乙醇=1克:1.5毫升；所述第一次重結晶後的粗產品:甲醇=1克:I毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為 1: 2。
[0023]最終製得的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品的HPLC純度達99.08%,收率達30%。
[0024]實施例3
(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，按如下步驟進行:
1、粗品的製備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽懸浮於化學純乙醚中，然後通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯；
(b)向上述產物中加入無水乙醇，碳酸氫鈉、滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加時間為3小時，在pH9、溫度為65°C下反應15~26小時；
(c)然後過濾，用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶於水，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、水相濃縮、分離；最後加入質量百分濃度為25%的氨水，在25°C下反應6小時製得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯燒乙酸胺粗品；
其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-溴一3-羥基-丁酸乙酯=1: 0.8: 1.5，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然後通過711#強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.8毫升，所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:7毫升；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行第一次重結晶處理，採用甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結晶處理製得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品；所述通過離子交換樹脂後濃縮的粗產品:乙醇=1克:3.2毫升；所述第一次重結晶後的粗產品:甲醇=1克:3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1: 3。
[0025]最終製得的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品的HPLC純度達99.32%,收率高達28%。
[0026]實施例4~8:
一種(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，按以下物料及工藝參數進行，其餘同實施例1。
【權利要求】
1.一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的製備方法，其特徵在於，按如下步驟進行: (1)、粗品的製備: (a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入到無水乙醚中，冰冷至1°C左右通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無水乙醚:氨氣大約為lmol:1395ml:1.5mol ； (b)向上述產物中加入無水甲醇，碳酸鈉、(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯，在pH8、溫度為70°C下反應30小時； (c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶於水，再加入6倍濾液重量的二氯甲烷進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最後加入質量百分濃度為25%的氨水，在20°C下反應5小時製得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產物重量的10倍；其中甘氨酸乙酯:碳酸鈉:(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.5:1，以摩爾比計，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍； (2)、粗品的純化: Ca)用水溶解上述製得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然後通過711#強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.6毫升，所述粗產品:所述強酸性陽尚子交換樹脂=1克:10毫升； (b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行第一次重結晶處理，採用甲醇/丙酮的混合溶劑進行第二次重結晶處理製得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺產品；所述通過離子交換樹`脂後濃縮的粗產品:乙醇=1克:1.5毫升；所述第一次重結晶後的粗產品:甲醇=1克:1毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1:2。
【文檔編號】C07D207/273GK103724249SQ201310719133
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2011年1月21日 優先權日:2011年1月21日
【發明者】葉雷 申請人:重慶潤澤醫藥有限公司