包含富馬酸酯的控釋藥物組合物的製作方法

2023-04-28 10:18:11

專利名稱：包含富馬酸酯的控釋藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含富馬酸酯作為活性物質的控釋藥物組合物。這些組合物適合用於治療例如牛皮癬或者其他過度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被設計成以受控方式釋放富馬酸，以便能夠避免活性物質口服給藥後在胃腸道內的局部高濃度，由此能夠減少胃腸副作用。
背景技術：
富馬酸酯、即富馬酸二甲酯與富馬酸氫乙酯的組合已經用於治療牛皮癬達很多年。該組合的市售品名為Fumaderm。其為口用片劑的劑型，有兩種不同的劑量強度可用(Fumaderminitial和Fumaderm)FumadermInitial Fumaderm富馬酸二甲酯 30mg 120mg富馬酸氫乙酯鈣鹽 67mg 87mg富馬酸氫乙酯鎂鹽 5mg 5mg富馬酸氫乙酯鋅鹽 3mg 3mg這兩種強度旨在應用在各自基礎的劑量制度中，始於Fumaderminitial，劑量逐步擴大，然後在例如治療三周後轉換為Fumaderm。Fumaderminitial和Fumaderm都是腸溶衣片。
另一種市售組合物是Fumaraat120，含有120mg富馬酸二甲酯和95mg富馬酸單乙酯鈣(TioFarma，Oud-Beijerland，Netherlands)。在最近一份出版物中(Litjens et al.Br.J.Clin.Pharmacol.2004，vol.584，pp.429-432)，描述了Fumaraat120在健康受試者中的藥動學曲線。結果顯示，在單次口服劑量的Fumaraat120之後，血清富馬酸單甲酯濃度上升，並且觀察到可以忽略不計的富馬酸二甲酯和富馬酸濃度。這些結果表明，富馬酸二甲酯在鹼性環境中被迅速水解為富馬酸單甲酯，但是根據作者的看法，在酸性環境中則不然。由於該組合物是腸溶衣型，可以設想富馬酸酯的攝取主要發生在小腸中，在那裡富馬酸二甲酯在攝取之前由於鹼性環境被水解為單酯，或者它可以在循環中由於酯酶被迅速轉化。此外，該研究顯示tmax和Cmax受到食物的影響，也就是說伴隨著食物攝取，tmax被延長(禁食條件的平均值為182min，而進食條件的平均值為361min)(禁食的滯後時間為90min，進食的滯後時間為300min)，Cmax被降低(禁食0.84mg/l，進食0.48mg/l)。另一項利用兩片FumadermP forte在健康受試者中進行的研究(Reddingius W.G.Bioanalysis andPharmacokinetics of Fumarates in Humans.Dissertation ETHZurich No.12199(1997))揭示了Cmax值(根據富馬酸單乙酯或單甲酯測定)在1.0至2.4μg/ml範圍內，tmax在4.8至6.0小時範圍內。
US 6,277,882和US 6,355,676分別公開了富馬酸氫烷基酯和某些富馬酸單烷基酯鹽的用途，用於製備治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經皮炎和克羅恩氏局限性腸炎的微型片。US 6,509,376公開了某些富馬酸二烷基酯的用途，用於製備用在移植醫學或自身免疫疾病療法中的藥物製備物，為微型片或顆粒的形式。US 4,959,389公開了組合物，含有富馬酸單烷基酯單獨或者與富馬酸二烷基酯的組合的不同鹽。GB 1,153,927涉及醫藥組合物，包含二甲基馬來酸酐和/或二甲基馬來酸和/或二甲基富馬酸化合物。來自BMC Dermatology，vol.2，no.5，2002的案例報導″Treatment of disseminated granuloma annularewith fumaric acid esters″涉及用富馬酸酯治療。
不過，富馬酸酯療法、例如象Fumaderm經常引起胃腸副作用，例如發脹、腹瀉、上腹部絞痛、氣脹和噁心。因此，需要開發包含一種或多種有治療或預防活性的富馬酸酯的組合物，它們提供改進的治療，減少口服給藥後的胃腸副作用。
此外，目前商業上可獲得的產品含有兩種不同酯的組合，其中一種酯(也就是富馬酸氫乙酯，它是富馬酸的單乙基酯)以三種不同的鹽形式存在(也就是鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽)。儘管每種單個形式都可以具有其自身的治療特性，不過如果可能的話提供更簡單的產品將是有利的，目的是獲得適合的治療效果。
本發明人設想，藉助一種藥物組合物的給藥可以獲得改進的治療制度，該藥物組合物被設計成以受控方式遞送活性物質，也就是與商業上可獲得的產品相比延長、延緩和/或延遲的方式。此外，設想利用單獨的單一富馬酸酯，例如二甲基富馬酸，可以達到適合的治療應答，代替使用不同富馬酸酯的組合。
附圖的簡要說明

圖1顯示如實施例5所述製備的膠囊的體外溶解曲線實例。
圖2顯示如實施例16所述製備的片劑樣品(在包腸溶衣之前)的體外溶解曲線實例。
圖3顯示如實施例17所述製備的片劑樣品(在包腸溶衣之前)的體外溶解曲線實例。

發明內容
因此，本發明涉及藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，它在口服給藥後，與同等劑量Fumaderm片口服給藥後相比，減少GI(胃腸)副作用。
如上所述，本發明人設想適合於減少胃腸副作用的方式是活性物質以控釋組合物的形式給藥。
因此，本發明在另一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行體外溶解試驗時的釋放如下，該試驗在前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後以0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5作為溶解介質在試驗開始後前3個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約70％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約92％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約94％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約95％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約98％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放。
在本文中，控釋組合物是這樣一種組合物，它被設計成當在可比條件下試驗時(例如就體內研究而言劑量相當，伴有或沒有標準化膳食等，或者就體外研究而言劑量相當，溶解試驗裝置和工作條件，例如包括所採用的溶解介質的組成、體積和溫度，旋轉速度等)，與商業上可獲得的產品Fumaderm相比，以延長、延緩和/或延遲的方式釋放富馬酸酯。
體內釋放可以如下測試，在預定時間測量血漿濃度，由此得到有關富馬酸酯、或者如果相關的話其代謝產物的血漿濃度-時間曲線(例如在富馬酸二甲酯的情況下，活性物質被想像為富馬酸氫甲酯，也就是富馬酸的單甲基酯)。此外，設想代謝已經發生在胃腸道內或者在穿過胃腸黏膜期間或者在首次通過肝循環之後。因此，當給予富馬酸二甲酯時，所要在血漿中尋找的相關組分可能是富馬酸的單甲基酯，而不是二甲基酯。
也可以利用其他試驗測定體內活性物質釋放或者給出其量度。因而，可以使用動物(例如小鼠、大鼠、狗等)作為模型。動物接受所研究的組合物，在指定的時間之後處死動物，在血漿或特定器官中測定或者從腸內容物中提取活性成分(或其代謝產物，如果相關的話)的含量。
另一項試驗牽涉特定一段動物腸道的使用。將該段置於適合的溶解裝置中，該裝置含有兩個艙(供體和受體)，被該段腸道分開，將所研究的組合物置於一個艙(供體艙)中的適合介質中。組合物將釋放活性物質，隨後跨越該腸段轉運。因此，以適合的時間間隔測量受體艙中的活性物質(或者如果相關的話，代謝產物)濃度。
本領域技術人員將能夠根據特定組合物調整上述方法。
關於體外模型，有成熟的方法可用，尤其官方專著所述方法，例如美國藥典(USP)或歐洲藥典。本領域技術人員將知曉選擇何種方法和如何選擇特定條件來進行體外試驗。例如，USP規定體外試驗在37+/-1.0攝氏度下進行，例如37+/-0.5度。適合的溶解試驗例如如實施例29關於膠囊所述，其中如美國藥典所述在37℃下測定溶解曲線，使用100rpm的旋轉籃，在試驗的前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後在其餘試驗階段以0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5作為溶解介質，以及例如如實施例30關於片劑所述，其中如美國藥典所述在37℃下測定溶解曲線，使用100rpm的槳式溶解裝置，在試驗的前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後在其餘試驗階段以0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5作為溶解介質。
如上所述，活性物質的體內釋放比商業上可獲得的Fumaderm組合物延長、延緩和/或延遲了。本文中，術語「延長」旨在表明在比Fumaderm更長的時間期間釋放活性物質，例如時間比Fumaderm長至少1.2倍，例如至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。因而，例如如果Fumaderm片在適合的試驗開始後3個小時釋放100％富馬酸二甲酯，那麼根據本發明的組合物在適合的試驗開始後至少3.6個小時釋放100％富馬酸二甲酯。
本文中，術語「延遲」旨在表明活性物質的釋放開始於比Fumaderm更晚的時間點(例如30min或更晚，例如45min或更晚、1小時或更晚或者1.5小時或更晚)，作為替代選擇，前2個小時期間的初始釋放大大少於Fumaderm(也就是少於Fumaderm的80％w/w，例如少於70％w/w、少於60％w/w或少於50％)。
本發明所用的胃腸(GI)副作用可以包括但不限於腹瀉、胃痛、胃疼痛、腹部疼痛、腹部絞痛、噁心、氣脹、裡急後重、鼓脹、排便頻率增加、發脹感和上腹部絞痛。
本文重，GI副作用減少旨在表示與Fumaderm給藥後所觀察到的GI副作用相比，根據本發明的組合物給藥在接受治療的患者群中降低嚴重性和/或發生率。按照這種定義，GI副作用的減少因而可以被解釋為任意上述GI副作用的發生有實質性減少，例如發生減少了至少10％，或者更優選減少了至少20％，或者進而更優選減少了30％以上。GI副作用的減少也可以被表示為任意上述GI副作用的嚴重性有實質性減輕，例如腹瀉、胃痛、胃疼痛、腹部疼痛、腹部絞痛、噁心、氣脹、裡急後重、鼓脹、排便頻率增加、發脹感或上腹部絞痛的嚴重性和/或頻率的減低。可以在臨床試用環境中監測上述GI副作用的減少，比較根據本發明的組合物給藥與Fumaderm或安慰劑。在安慰劑對照的試用情況下，接受根據本發明的組合物的患者與安慰劑組比較GI副作用發生率，Fumaderm與安慰劑比較歷史試用，再比較二者(例如參見Altmeyer et al，J.Am.Acad.Dermatol.1994；完整參照Altmeyer PJ et al，Antipsoriatic effect of fumaric acidderivatives.Results of amulticenter double-blind study in 100patients.J.Am.Acad.Dermatol.1994；30977-81)。通常，在這樣一種研究中包括牛皮癬患者，通常超過10％的體表面積將被牛皮癬感染(嚴重牛皮癬)。不過，也可以包括體表面積被感染2至10％的患者(中度牛皮癬)。也可以基於牛皮癬面積嚴重指數(PASI)選擇患者。通常，包括PASI在一定範圍內的患者，例如10與40之間，或者例如12與30之間，或者例如15與25之間。可以包括任意類型牛皮癬患者(慢性斑型、疹性滴狀型、膿皰型、牛皮癬性紅皮病或掌趾型)，但是在有些情況下僅包括慢性斑型患者。每一治療組(根據本發明的組合物和Fumaderm或安慰劑)大約15至20名患者在多數情況下是足夠的，但是更優選地在每一研究分支中包括大約30至50名患者。總研究周期可以短達一天至一周，但是更優選地研究將進行8周至12周或者長達16周。副作用可以例如被評估為在每組中所報告的某種副作用總次數(與多少患者體驗該副作用無關)，或者副作用可以被評估為體驗某種副作用達一定次數的患者人數，例如在研究期間至少一次或至少兩次或至少三次。此外，在研究中可以監測副作用的嚴重性，或者為了定性為副作用可能需要一定嚴重性的副作用。適宜於評估副作用嚴重性的方式是肉眼類似(VAS)評價。
活性物質本發明組合物中的活性物質是任意富馬酸酯。在一種發明實施方式中，富馬酸酯優選地選自由富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二丙酯、富馬酸二丁酯、富馬酸二戊酯、富馬酸甲基乙基酯、富馬酸甲基丙基酯、富馬酸甲基丁基酯、富馬酸甲基戊基酯、富馬酸單甲基酯、富馬酸單乙基酯、富馬酸單丙基酯、富馬酸單丁基酯和富馬酸單戊基酯組成的組，包括其藥學上可接受的鹽。
在特定的發明實施方式中，富馬酸酯是富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯，以藥學上可接受的鹽形式存在。適合的鹽例如是金屬鹽，例如選自鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽的鹽，包括鈉、鉀、鈣、鎂或鋅鹽。
術語(C1-C5)烷基表示分支或未分支的烷基，具有一至五個(含)碳原子，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和戊基。
在另一種實施方式中，根據本發明的組合物包含富馬酸二甲酯作為活性物質。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物包含富馬酸單甲基酯作為活性物質，可選地為藥學上可接受的鹽形式，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽。
在另一種實施方式中，根據本發明的組合物本質上由作為活性物質的富馬酸二甲酯組成。
在另一種實施方式中，根據本發明的組合物由作為活性物質的富馬酸二甲酯組成。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物本質上由作為活性物質的富馬酸單甲酯組成，可選地為藥學上可接受的鹽，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物由作為活性物質的富馬酸單甲酯組成，可選地為藥學上可接受的鹽，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物包含富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(可選地為藥學上可接受的鹽，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽)作為活性物質，其重量比在約1∶10與約10∶1之間。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物本質上由作為活性物質的富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(可選地為藥學上可接受的鹽，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽)組成，其重量比在約1∶10與約10∶1之間。
在另一實施方式中，根據本發明的組合物由作為活性物質的富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯(可選地為藥學上可接受的鹽，例如它的鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽)組成，其重量比在約1∶10與約10∶1之間。
美容和/或藥物組合物本發明所解決的問題涉及在富馬酸酯口服給藥後出現胃腸副作用。通過延長和/或延遲活性物質從組合物中釋放，可以想像活性物質在胃腸道特定部位的局部濃度減少了(與Fumaderm相比)，進而引起胃腸副作用的減少。因此，如上所定義的能夠延長和/或延緩富馬酸酯釋放的組合物落入本發明的範圍。
這類組合物是技術人員熟知的，例如包括擴散控制性藥物遞送系統、滲透壓控制性藥物遞送系統、可侵蝕性藥物遞送系統等。而且，有藥業公司基於特定技術(例如上述)能夠提供特定的組合物，具有特定的活性物質釋放特徵。因此，本領域技術人員一旦認識到關於確切藥物物質的特定需求，將知曉如何得到適合的產品。舉例而言，Eurand是這類提供技術方案的公司之一，目的是得到控釋藥物組合物，含有特定的活性物質，具有關於活性物質從組合物中釋放的特定要求(例如參見http://www.eurand.com)。另一家公司是MacroMed，Inc.，它已經開發了一項牽涉所謂SQZgelTM的技術(http://macromed.com，SQZgelTM的作用機理是合併有外部包衣的pH-敏感性聚合物混合物。在胃的酸性環境中，該聚合物吸取水分和溶脹，包埋藥物。一旦進入pH更高的腸道，該聚合物緩慢萎縮，或者以「dialed-in」速率壓縮，以持續方式釋放活性組合物)，或者Egaleta/s，它擁有一項特定的擠出類技術(http://www.egalet.com，Egalet技術的關鍵要素是生物可降解的包衣和基質，包含活性藥物，它是表面可侵蝕的、疏水性的，由PEG-硬脂酸酯組成。Egalet技術之一是2K Egalet恆定釋放系統，它是由包衣和基質組成的2-組分生產模型。藥物均勻分布於Egalet基質，隨時間恆定釋放。本文也關注如下技術，例如Eurand的技術Diffucaps(將活性藥物層壓到中性核上，例如糖球、晶體或顆粒，繼之以速率-控制性功能性膜，創建藥物釋放曲線。Diffucaps/Surecaps珠粒的尺寸較小，直徑大約1mm或以下。通過向硬明膠膠囊結合不同藥物釋放曲線的珠粒，能夠達到組合釋放曲線)、Diffutabs(Diffutab技術結合了親水性聚合物的摻合物，它通過基質片的擴散和侵蝕控制藥物釋放)、Minitabs(EurandMinitabs是微小(2mm×2mm)的片劑，含有控制藥物釋放速率的凝膠-生成性賦形劑。可以加入附加的膜，以進一步控制釋放速率)、Orbexa(這種技術利用限定類造粒擠出和球體化工藝生產受控大小和密度的珠粒。所得珠粒能夠包以釋放速率控制膜，以進一步控制釋放速率，並且可以填充到膠囊中或者以藥囊形式提供)和SDS(Eurand的SDS技術使用功能性聚合物或者功能性聚合物與特定添加劑的組合，例如複合聚合材料，以沿著腸道遞送藥物至最佳吸收部位。為此，Eurand首先生產多微粒劑型，例如Diffucaps或Eurand Minitabs，它們結合有活性藥物。然後將這些劑型包以pH依賴性/獨立性聚合膜，將遞送藥物至所需部位。然後將它們填充到硬明膠膠囊中)。
另一種用於配製根據本發明的組合物的技術是所謂的MeltDose技術，如WO03/004001所述(參見http://www.lifecyclepharma.com。MeltDose牽涉將經過增溶的單個分子配製成片劑。通過配製單個的分子，消除了低水溶性藥物口服吸收的主要限制，能夠實現優異的生物利用度)。通過採用這種技術，有可能得到適合於加工成各種藥物劑型的微粒材料，例如顆粒或片劑的形式。此外，該技術適合使用，因為有可能得到適合的活性物質釋放曲線，例如本文所述那些釋放曲線。在一種實施方式中，適合使用的顆粒可以具有大於2000μm的平均粒徑。在另一種實施方式中，適合使用的顆粒可以具有約0.01μm至約250μm的平均粒徑。
另一種特別適合用在本文中的製劑原理是在親脂性環境中配製，例如軟明膠膠囊。這種製劑原理的一種適合實例是來自Scherer的Vegicaps Soft(基於角叉菜膠和澱粉的軟膠囊技術，儘管是100％植物來源的，仍然提供傳統軟明膠膠囊的所有關鍵屬性。它們包括柔軟和柔韌的劑型，容易吞咽)(進一步的信息參見http://www.rpscherer.de/page.php？pageID＝94)。
另一適合的製劑的特定實例包含活性物質與維生素E濃縮物一起在軟或硬明膠膠囊中的製劑。這種製劑的改進形式是商品環孢菌素Neoral的基礎，除了環孢菌素以外還尤其含有玉米油-單-二-三甘油酯、聚氧40氫化蓖麻油NF、DL-α-生育酚USP(維生素E家族的一部分)、明膠NF、甘油、氧化鐵黑、丙二醇USP、二氧化鈦USP、胭脂紅和酒精。
另一適合的製劑的特定實例包含活性物質與乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、玉米油和蠟在軟或硬明膠膠囊中的製劑。這種產品可以是半固體或固體劑型。這種製劑的釋放速率依賴於腸中脂酶的降解作用。
另一適合的製劑實例包含活性物質與乙醇、生育酚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、玉米油和聚乙二醇化甘油酯(例如Gelucire)在軟或硬明膠膠囊中的製劑。這種產品可以是半固體或固體劑型。這種製劑的釋放速率依賴於腸中脂酶的降解作用。
另一適合的製劑實例是口服脈衝劑量藥物遞送系統。這種劑型可以被視為Schering Repetab片劑的改進形式。一部分本發明組合物被放置在片芯中。
片芯例如可以由常規溼法造粒或連續造粒製成，例如擠出繼之以顆粒壓製成片。然後利用適當的技術包衣，優選空氣懸浮，使用腸溶衣聚合物，例如Eudragits。
第一釋放劑量被壓在片芯上，或者被空氣懸浮包以腸溶衣或者包在腸溶衣上。在一種發明實施方式中，第一釋放劑量被空氣懸浮包以腸溶衣。在另一發明實施方式中，第一釋放劑量被壓在片芯上，目的是避免根據本發明的組合物在腸溶衣降解之前釋放，這類降解通常發生在比胃室更高的pH值下；也就是說，腸溶衣的降解通常發生在通過胃室之後。
另一適合的製劑實例是口服持續藥物遞送系統。一部分本發明組合物被放置在片芯中。
片芯例如可以由常規溼法造粒或連續造粒製成，例如擠出繼之以顆粒壓製成片。然後利用適當的技術包衣，優選空氣懸浮，使用乙基纖維素和親水性賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)。
第一釋放劑量被壓在片芯上，或者被空氣懸浮包以腸溶衣或者包在腸溶衣上。在優選的發明實施方式中，第一釋放劑量被空氣懸浮包以腸溶衣。在另一發明實施方式中，第一釋放劑量被壓在片芯上，目的是避免根據本發明的組合物在腸溶衣降解之前釋放，這類降解通常發生在比胃室更高的pH值下；也就是說，腸溶衣的降解通常發生在通過胃室之後。
另一適合的製劑實例是經由晶體工程得到的，例如WO03/080034所述，引用在此作為參考。
因此，在另一種實施方式中，本發明組合物包含具有親水性表面的微晶形式活性物質。此外，在另一種發明實施方式中，微晶是直接膜包衣的，目的是實現持續釋放製劑。
另一適合的製劑的特定實例包含根據本發明的組合物與真環糊精和環糊精衍生物(例如烷基-和羥基烷基-衍生物或磺基丁基-衍生物)的配合物。配合物是按照熟知的方法實現的。設想這樣一種配合物引起根據本發明的組合物與配位化合之前相比具有更高的溶解度和更高的溶解速率。此外，設想這樣一種配合物引起根據本發明的組合物與配位化合之前相比具有更高的生物利用度。
在特定的實施方式中，本發明涉及控釋藥物組合物，它可以被每日給藥一次、兩次或多次，例如每日一次或兩次或三次。此外，組合物可以被設計成相對獨立於pH地釋放富馬酸酯，也就是說釋放不依賴於胃腸道中的pH。這類組合物的實例例如是固體劑型形式的組合物(例如片劑、膠囊、顆粒、珠粒等)，它們包有控釋包衣。適合於控釋包衣的材料例如是纖維素和纖維素衍生物，包括甲基纖維素、乙基纖維素和乙酸纖維素，或者聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)。
富馬酸酯從包有擴散控制膜的組合物中釋放通常分三個步驟發生i)首先，(來自GI道的)水從周圍環境擴散進入劑型，ii)其次，至少一些存在於劑型中的富馬酸酯被水的作用溶解，iii)已溶解的富馬酸酯從劑型中擴散出來，進入周圍環境(也就是GI道)。
其他實例例如包括基質片或者含有大量各自為基質系統形式的單元的劑型。活性物質被包埋在基質中，基質例如含有纖維素和纖維素衍生物，包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，聚維酮、聚(氧乙烯)(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯醇)(PVA)、黃原膠、角叉菜膠和其他合成材料。可以向基質組合物加入在正常情況下用作藥學上可接受的賦形劑或添加劑的物質。
其他適合的組合物實例例如是水凝膠，也就是整體(monolithic)系統，其中活性物質被包埋在水可溶脹性網絡聚合物中。適合使用的材料例如包括親水性乙烯基與丙烯酸聚合物，多糖、象藻酸鹽，和聚(氧乙烯)。
在特定的實施方式中，根據本發明的組合物具有富馬酸酯的pH控制性釋放(也稱為pH依賴性釋放)。在正常情況下，釋放被設計成只有少量(如果有的話)富馬酸酯在胃(pH至多約3)中被釋放，而富馬酸酯在腸(pH變為約6-7)中被釋放。通過為本發明組合物提供腸溶衣(全部組合物，或者如果組合物是多微粒組合物的單個單元)，或者通過提供藉助pH-依賴性滲透機理或採用適合的酶釋放富馬酸的組合物，可以獲得這樣一種pH控制性釋放。
適合用作腸溶衣材料的物質實例包括聚丙烯醯胺；鄰苯二酸酯衍生物，例如碳水化合物的酸式鄰苯二酸酯、乙酸直鏈澱粉鄰苯二酸酯、乙酸纖維素鄰苯二酸酯、其他纖維素酯鄰苯二酸酯、纖維素醚鄰苯二酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二酸酯、羥丙基乙基纖維素鄰苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸酯、甲基纖維素鄰苯二酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二酸酯；聚丙烯酸異丁烯酸共聚物；蟲膠；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物等。
上述具有pH獨立性釋放的組合物也可以被配製成例如通過為組合物提供外層腸溶衣來釋放富馬酸酯。
此外，可以以這樣一種方式配製組合物，以獲得富馬酸酯釋放的初始延遲。例如通過選擇以時間-控制性方式降解(例如侵蝕)的最外層包衣，可以獲得這樣一種延遲，並且僅當這種最外層包衣被侵蝕掉時，富馬酸酯的釋放才開始。
下面給出各種根據本發明的組合物的說明，它們被設計成獲得適合的富馬酸酯釋放。基於上述說明和藥物控釋領域內的手冊，本領域技術人員將知曉如何選擇不同的製劑原理，目的是達到所需的釋放特性。
被設計成每日給藥兩次或多次的組合物pH獨立性釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯獨立於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥兩次或多次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行採用水作為溶解介質的體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上，和/或組合物所含有的富馬酸酯總量在試驗開始後前12個小時內被釋放。
pH控制性釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯依賴於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥兩次或多次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有腸溶衣或者Zentner等(US 6,537,584)和Bae(US 5,484,610)所述類型水凝膠的組合物，引用在此作為參考。其他適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理，可選地帶有腸溶衣。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行體外溶解試驗時的釋放如下，該試驗在前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後以0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8作為溶解介質
在試驗開始後前2個小時內，富馬酸酯的總量至少有大約1％w/w被釋放，例如至少大約2％w/w、至少大約3％w/w或者大約5％w/w，和/或在試驗開始後前3個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約35％w/w被釋放，例如大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w，和/或在試驗開始後前3個小時內，富馬酸酯的總量有大約10％至大約70％w/w、大約10％至大約65％w/w、大約10％至大約60％w/w、大約15％至大約50％w/w、大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約20％w/w或大約25％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約92％w/w被釋放，例如大約10％至大約92％w/w、大約20％至大約85％w/w、大約20％至大約80％w/w、大約20％至大約70％w/w、大約25％至大約60％w/w、大約25％至大約55％w/w、大約30％至大約50％w/w或者大約35％w/w或大約40％w/w或大約45％w/w，和/或在試驗開始後前5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約94％w/w被釋放，例如大約15％至大約94％w/w、大約25％至大約90％w/w、大約30％至大約85％w/w、大約35％至大約80％w/w、大約35％至大約75％w/w、大約40％至大約70％w/w、大約45％至大約70％w/w、大約55％至大約70％w/w、大約60％至大約70％w/w或者大約45％w/w或大約50％w/w或大約55％w/w或大約60％w/w或大約65％w/w，和/或在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約95％w/w被釋放，例如大約35％至大約95％w/w、大約40％至大約90％w/w、大約45％至大約85％w/w、大約50％至大約85％w/w、大約55％至大約85％w/w、大約60％至大約85％w/w、大約65％至大約85％w/w、大約70％至大約85％w/w、大約75％至大約85％w/w或者大約65％w/w或大約70％w/w或大約75％w/w或大約80％w/w，和/或在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約98％w/w被釋放，例如大約45％至大約98％w/w、大約50％至大約98％w/w、大約55％至大約98％w/w、大約60％至大約98％w/w、大約65％至大約98％w/w、大約70％至大約98％w/w、大約75％至大約95％w/w、大約80％至大約95％w/w、大約85％至大約95％w/w或者大約75％w/w或大約80％w/w或大約85％w/w或大約90％w/w，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放，例如大約60％至大約99％w/w、大約70％至大約99％w/w、大約80％至大約99％w/w、大約90％至大約99％w/w或者大約95％w/w。
本發明在另一方面提供口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約20％至大約75％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約50％至大約90％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約60％至大約90％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約70％至大約95％w/w在試驗開始後前6個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約75％至大約97％w/w在試驗開始後前7個小時內被釋放。
本發明在另一方面提供口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約20％至大約75％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約50％至大約90％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約60％至大約90％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約70％至大約95％w/w在試驗開始後前6個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約75％至大約97％w/w在試驗開始後前7個小時內被釋放，並且其中組合物所含有的富馬酸酯總量至少有85％w/w在試驗開始後前8個小時內被釋放。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約20％至大約50％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約45％至大約70％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約65％至大約85％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約75％至大約90％w/w在試驗開始後前6個小時內被釋放。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約20％至大約50％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約45％至大約70％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約65％至大約85％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約75％至大約90％w/w在試驗開始後前6個小時內被釋放，並且其中組合物所含有的富馬酸酯總量至少有80％w/w在試驗開始後前7個小時內被釋放。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約50％至大約75％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約70％至大約90％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，和/或其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約80％至大約90％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其特徵在於它由控釋劑型組成，當按照USP在前2個小時期間在0.1N鹽酸中測量，然後在0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8中測量體外溶解曲線時，該劑型歷經預定時間釋放富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和/或單-(C1-C5)烷基酯或其藥學上可接受的鹽，其中組合物所含有的富馬酸酯總量至多有5％w/w在試驗開始後前2個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約50％至大約75％w/w在試驗開始後前3個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約70％至大約90％w/w在試驗開始後前4個小時內被釋放，其中組合物所含有的富馬酸酯總量有大約80％至大約90％w/w在試驗開始後前5個小時內被釋放，並且其中組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約90％w/w在試驗開始後前6個小時內被釋放。
隨逐漸變換的pH的釋放(「半數變化」法)下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯依賴於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥兩次或多次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有腸溶衣或者Zentner等(US 6,537,584)和Bae(US 5,484,610)所述類型水凝膠的組合物，引用在此作為參考。其他適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理，可選地帶有腸溶衣。
「半數變化」法是為腸溶衣或持續釋放製備物而特別開發的。這種方法涵蓋每小時用等份中性溶解介質代替一半溶解介質(以模擬從十二指腸到迴腸pH值輕微變換的GI通道)。該方法如下表所述

模擬胃液的組成例如可以參見美國藥典(USP)2005將2.0g NaCl和3.2g來自豬胃黏膜、活性為800至2500單位每mg蛋白質的純化胃蛋白酶溶於7.0mL鹽酸和足量水，至1000mL。所得試驗溶液具有大約1.2的pH。
另一種模擬胃液的組成參見German E DIN 19738(DeutscheIndustrie Norm)100mL合成/模擬胃液含有290mg NaCl、70mg KCl、27mg KH2PO4和足量HCl，以調節pH至2.0。另外，它含有100mg胃蛋白酶和300mg粘蛋白。
模擬腸液的組成例如可以參見美國藥典(USP)2005將6.8g磷酸二氫鉀溶於250mL水。混合，加入77mL 0.2N氫氧化鈉和500mL水。加入10.0g胰酶，混合該溶液，加入0.2N氫氧化鈉或0.2N鹽酸調節pH為6.8±0.1。將所得溶液用水稀釋至1000mL。
另一種模擬腸液的組成參見German E DIN 19738(DeutscheIndustrie Norm)100mL合成/模擬腸液含有30mg KCl、50mg CaCl2、20mg MgCl2和足量NaHCO3，以調節pH至7.5。此外，它含有30mg胰蛋白酶、900mg胰酶、900mg凍幹膽汁和30mg尿素。
在本發明的優選實施方式中，「半數變化」法是利用如USP 2005所定義的模擬胃液和模擬腸液進行的。
在本發明的另一種實施方式中，「半數變化」法是利用如USP 2005所定義的模擬胃液和模擬腸液進行的，但是沒有蛋白質(也就是在模擬胃液中沒有胃蛋白酶，在模擬腸液中沒有胰酶)。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在按照「半數變化」法進行體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前3個小時內，富馬酸酯的總量有大約20％至大約40％w/w、大約20％至大約35％w/w或者大約30％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前3個小時內，富馬酸酯的總量至少有大約12％w/w被釋放，例如大約12％至大約50％w/w、大約15％至大約45％w/w、大約20％至大約40％w/w、大約20％至大約35％w/w、大約22％至大約35％w/w或者大約25％w/w或大約30％w/w，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量有大約25％至大約40％w/w、大約30％至大約40％w/w或者大約40％w/w被釋放，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至少有大約76％w/w被釋放，例如大約76％至大約95％w/w、大約80％至大約90％w/w或者大約80％w/w或大約85％w/w，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約40％w/w被釋放，例如大約10％至大約40％w/w、大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w或大約30％w/w，和/或在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約81％w/w被釋放，例如大約81％至大約96％w/w、大約85％至大約95％w/w、大約85％至大約90％w/w或者大約80％w/w或大約85％w/w或大約90％w/w，和/或在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約50％w/w被釋放，例如大約20％至大約50％w/w、大約25％至大約45％w/w、大約30％至大約45％w/w或者大約40％w/w或大約45％w/w，和/或在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約82％w/w被釋放，例如大約82％至大約99％w/w、大約85％至大約99％w/w、大約85％至大約95％w/w或者大約90％w/w，和/或在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約65％w/w被釋放，例如大約25％至大約65％w/w、大約30％至大約65％w/w、大約35％至大約60％w/w、大約40％至大約60％w/w、大約50％至大約60％w/w或者大約55％w/w或大約60％w/w，和/或在試驗開始後前8個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前8個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約92％w/w被釋放，例如大約30％至大約92％w/w、大約35％至大約90％w/w、大約40％至大約85％w/w、大約45％至大約80％w/w、大約50％至大約75％w/w、大約55％至大約75％w/w、大約60％至大約75％w/w或者大約65％w/w或大約70％w/w，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上。
緩慢釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯以緩慢或延遲的方式被釋放，其中釋放模式適合於每日給藥兩次或多次的組合物。適合的製劑原理實例是任意上述那些。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行採用水作為溶解介質的體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約35％w/w被釋放，例如大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w，和/或在試驗開始後前8個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前10個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上。
被設計成每日給藥一次的組合物pH獨立性釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯獨立於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥一次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行採用水作為溶解介質的體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前13.5個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前18個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上，和/或組合物所含有的富馬酸酯總量在試驗開始後前18個小時內被釋放。
pH控制性釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯依賴於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥一次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有腸溶衣或者Zentner等(US 6,537,584)和Bae(US5,484,610)所述類型水凝膠的組合物。其他適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理，可選地帶有腸溶衣。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行體外溶解試驗時的釋放如下，該試驗在前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後以0.05M磷酸鹽緩衝液pH6.5或6.8作為溶解介質在試驗開始後前2個小時內，富馬酸酯的總量至少有大約1％w/w被釋放，例如至少大約2％w/w、至少大約3％w/w或者大約5％w/w，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約90％w/w被釋放，例如大約5％至大約90％w/w、大約5％至大約85％w/w、大約10％至大約80％w/w、大約10％至大約70％w/w、大約10％至大約65％w/w、大約10％至大約60％w/w、大約15％至大約50％w/w、大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約20％w/w或大約25％w/w，和/或在試驗開始後前4.5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約35％w/w被釋放，例如大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w，和/或在試驗開始後前5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約92％w/w被釋放，例如大約10％至大約92％w/w、大約20％至大約85％w/w、大約20％至大約80％w/w、大約20％至大約70％w/w、大約25％至大約60％w/w、大約25％至大約55％w/w、大約30％至大約50％w/w或者大約35％w/w或大約40％w/w或大約45％w/w，和/或在試驗開始後前6個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約94％w/w被釋放，例如大約15％至大約94％w/w、大約25％至大約90％w/w、大約30％至大約85％w/w、大約35％至大約80％w/w、大約35％至大約75％w/w、大約40％至大約70％w/w、大約45％至大約70％w/w、大約55％至大約70％w/w、大約60％至大約70％w/w或者大約45％w/w或大約50％w/w或大約55％w/w或大約60％w/w或大約65％w/w，和/或在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約95％w/w被釋放，例如大約35％至大約95％w/w、大約40％至大約90％w/w、大約45％至大約85％w/w、大約50％至大約85％w/w、大約55％至大約85％w/w、大約60％至大約85％w/w、大約65％至大約85％w/w、大約70％至大約85％w/w、大約75％至大約85％w/w或者大約65％w/w或大約70％w/w或大約75％w/w或大約80％w/w，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約98％w/w被釋放，例如大約45％至大約98％w/w、大約50％至大約98％w/w、大約55％至大約98％w/w、大約60％至大約98％w/w、大約65％至大約98％w/w、大約70％至大約98％w/w、大約75％至大約95％w/w、大約80％至大約95％w/w、大約85％至大約95％w/w或者大約75％w/w或大約80％w/w或大約85％w/w或大約90％w/w，和/或在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放，例如大約60％至大約99％w/w、大約70％至大約99％w/w、大約80％至大約99％w/w、大約90％至大約99％w/w或者大約95％w/w，和/或在試驗開始後前13.5個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w。
隨逐漸變換的pH的釋放(「半數變化」法)下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯依賴於pH地被釋放，並且其中釋放模式適合於每日給藥一次的組合物。適合的製劑原理實例例如是帶有腸溶衣或者Zentner等(US 6,537,584)和Bae(US5,484,610)所述類型水凝膠的組合物，引用在此作為參考。其他適合的製劑原理實例例如是帶有擴散包衣、例如控釋擴散包衣的組合物、基質微粒或基質片、水凝膠、脈衝劑量藥物遞送系統、與維生素E濃縮物或乙醇、TPGS、玉米油和蠟等的共同製劑，包括任意上述製劑原理，可選地帶有腸溶衣。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在按照「半數變化」法進行體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前3個小時內，富馬酸酯的總量至少有大約12％w/w被釋放，例如大約12％至大約60％w/w、大約15％至大約50％w/w、大約20％至大約40％w/w、大約20％至大約35％w/w或者大約25％w/w或大約30％w/w，和/或在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約35％w/w被釋放，例如大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w，和/或在試驗開始後前5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約45％w/w被釋放，例如大約10％至大約45％w/w、大約15％至大約40％w/w、大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w或大約30％w/w，和/或在試驗開始後前7個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約65％w/w被釋放，例如大約20％至大約65％w/w、大約20％至大約60％w/w、大約20％至大約50％w/w、大約25％至大約45％w/w、大約30％至大約45％w/w或者大約40％w/w或大約45％w/w，和/或在試驗開始後前8個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約92％w/w被釋放，例如大約25％至大約92％w/w、大約25％至大約90％w/w、大約30％至大約80％w/w、大約35％至大約70％w/w、大約40％至大約65％w/w、大約45％至大約60％w/w、大約50％至大約60％w/w或者大約55％w/w或大約60％w/w，和/或在試驗開始後前8個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放，例如大約30％至大約99％w/w、大約30％至大約95％w/w、大約35％至大約90％w/w、大約40％至大約85％w/w、大約45％至大約80％w/w、大約50％至大約75％w/w、大約55％至大約75％w/w、大約60％至大約75％w/w或者大約65％w/w或大約70％w/w，和/或在試驗開始後前12.5個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前18個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上。
緩慢釋放下面給出特定實施方式的說明，其中富馬酸酯以緩慢或延遲的方式被釋放，其中釋放模式適合於每日給藥一次的組合物。適合的製劑原理實例是任意上述那些。
因此，本發明在一方面涉及口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行採用水作為溶解介質的體外溶解試驗時的釋放如下在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約35％w/w被釋放，例如大約15％至大約35％w/w、大約20％至大約30％w/w或者大約25％w/w，和/或在試驗開始後前11個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約60％w/w被釋放，例如大約30％至大約60％w/w、大約40％至大約55％w/w或者大約50％w/w，和/或在試驗開始後前14個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約85％w/w被釋放，例如大約50％至大約85％w/w、大約60％至大約80％w/w或者大約75％w/w，和/或在試驗開始後前18個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至少有大約80％w/w被釋放，例如大約80％w/w或以上、大約85％w/w或以上、大約90％w/w或以上或者大約95％w/w或以上。
通常，如上所述，根據本發明的組合物被設計成以延長方式遞送活性物質(也就是富馬酸的單烷基酯，它繼而被代謝為富馬酸，隨後進行迅速消除過程)。除了本文所述體外釋放模式的特徵以外，這樣一種延長釋放也反映在臨床研究後所得藥動學參數中。因此，設想富馬酸的單烷基酯(在所給予的二烷基酯的水解或代謝之後出現在血漿中)的Cmax與以前文獻所述處於相同的數量級，只要給予相似或相等的劑量(也就是說富馬酸單甲酯的Cmax在大約0.4至大約2.0mg/L的範圍內，相當於120至240mg富馬酸二甲酯的口服劑量)。不過，為了避免多次頻繁的每日給藥(2-4片，每日1-3次)，有意延長時間，其中濃度在治療窗內。因此，設想W50(也就是其中血漿濃度為Cmax的50％或以上的時間)比市售治療延長了至少10％，例如至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。適合的W50相信是至少2小時，例如在大約2至大約15小時或者大約2.5至大約10小時或者大約3至大約8小時的範圍內。
此外，設想根據本發明的控釋組合物可以減少血漿曲線的個體間和/或個體內差異，減少對於組合物是否與食物一起服用的依賴性(當給予藥物組合物伴有或沒有食物攝取時，減少富馬酸單甲酯血漿濃度曲線的差異)。因此，根據本發明的控釋組合物可以減少服藥的頻率和/或減少平均總每日劑量，和/或與Fumaderm相比增加在相同總每日劑量下的活性物質功效。
不同的動力學模型可以應用於解釋藥物釋放動力學，例如；零級(1)、一級(2)、平方根(Higuchi方程)。
1Mt＝M0+k0*t2lnMt＝lnM+k1*t3Mt＝M0+kH*t1/2在這些方程中，Mt是在任意指定時間點所釋放的藥物的累積量，M0是藥物組合物中所結合的活性物質的劑量，k0、k1和kH分別是零級、一級和Higuchi方程的速率常數。
本發明在一方面涉及零級溶解釋放曲線。另一方面涉及一級溶解釋放曲線。另一方面涉及平方根(Higuchi方程)溶解釋放曲線。
本發明在一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的10至90重量％的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，2至40重量％的藥學上可接受的聚合物，和1至40重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的40至60重量％的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，15至25重量％的藥學上可接受的聚合物，和2至15重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的65至80重量％的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，10至25重量％的藥學上可接受的聚合物，和2至15重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
「藥學上可接受的聚合物」的實例包含但不限於乙基纖維素或者異丁烯酸/丙烯酸共聚物，例如異丁烯酸銨共聚物A型和B型或者異丁烯酸共聚物A和B。
「親水性賦形劑」的實例包含但不限於聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基澱粉(HES)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)或者具有相似性質的材料，或者它們的組合。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，其中該藥學上可接受的聚合物是乙基纖維素。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，其中該親水性賦形劑是羥丙基纖維素。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，其中該親水性賦形劑是聚乙二醇。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含作為活性物質的10至90重量％的一種或多種富馬酸酯，選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，和2至40重量％的異丁烯酸共聚物A和B，重量比在1∶9與9∶1之間，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
本發明在另一方面提供控釋藥物組合物，包含50至90重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽。
下面描述各種控釋製劑，它們不限制本發明的範圍，僅供闡述發明(所有濃度都基於最終的片劑)1)顆粒劑顆粒劑可以如下製備，混合和/或造粒活性物質，濃度大約10至大約90％，尤其大約50至大約70％，與造粒賦形劑，例如藥學上可接受的聚合物，例如乙基纖維素，例如EthocelNF premium，或者異丁烯酸/丙烯酸共聚物，例如異丁烯酸銨共聚物A型和B型(重量比為1∶9至9∶1)或異丁烯酸共聚物A和B(重量比為1∶9至9∶1)，所結合的濃度在大約2至大約40％之間。可以結合有親水性賦形劑，例如聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基澱粉(HES)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，濃度大約1至大約40％，和/或藥學上可接受的表面活性劑，HLB值在8以上，濃度大約0.01至大約3％。
2)微晶製劑在任意適合於重結晶的有機溶劑中進行結晶，例如異丙醇，適當的溫度例如在+70℃與-20℃之間。可以使用適當濃度的水膠體(例如HPMC)或表面活性劑(例如聚山梨醇酯)，以操控晶體在重結晶期間的生長。可以使用任意造粒/包衣賦形劑，例如藥學上可接受的聚合物，例如乙基纖維素，濃度大約10至大約50％，尤其大約20至大約35％，聚異丁烯酸酯，例如異丁烯酸銨共聚物A型和B型或者異丁烯酸共聚物A和B。作為親水性賦形劑，可以提到例如PEG 400。
3)膠囊劑和藥囊劑可以向膠囊(例如明膠、HPMC或澱粉衍生物的膠囊)或藥囊填充包衣微晶或包衣顆粒，如果必要的話還有適量的填充賦形劑，例如糖醇，例如甘露糖醇，和/或助流劑。
4)片劑片劑可以基於微晶或顆粒劑。在大規模生產片劑時，尤其在旋轉機上，可能需要另外的賦形劑，以增加流動能力或者改進壓片行為。作為填充與粘合賦形劑，如果需要的話，可以提到例如微晶纖維素，例如Avicel102，和纖維素，濃度大約1至大約60％，經過噴霧乾燥或造粒的結晶性乳糖一水合物，例如Tablettose，以及無水乳糖一水合物，濃度大約5至大約60％，糖醇，例如山梨糖醇和甘露糖醇，濃度大約0至大約40％，和改性澱粉，濃度大約0至大約40％。此外，可以加入崩解劑，例如澱粉和澱粉衍生物，例如澱粉乙醇酸鈉(濃度大約0.2至大約10％)，交聯聚維酮(濃度大約0.2至大約10％)，羧甲基纖維素鈉(濃度大約0.1至大約10％)，助流劑，例如膠體無水與含水二氧化矽(濃度大約0.2至大約4％)，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、山萮酸鈣和花生酸鈣(濃度大約0.2至大約3％)或硬脂醯富馬酸鈉(濃度大約1至大約8％)。
劑量除了提供具有不同富馬酸含量的組合物以外，本發明還提供例如含有兩個或多個容器的藥盒，例如容納有包括各種富馬酸含量的組合物。這類藥盒適合用在需要隨時間增加劑量的情形中。下面給出常規的劑量規格

A相當於低強度，例如大約30mg富馬酸二甲酯(或者相應有效劑量的另一種富馬酸酯)。
B相當於高強度，例如大約120mg富馬酸二甲酯(或者相應有效劑量的另一種富馬酸酯)。
本發明在一方面提供控釋藥物組合物，其中一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽在劑型中的量為90mg至360mg活性物質，例如90、120、180、240或360mg活性物質。在本發明的另一方面，活性物質的量為120、180或240mg活性物質。在本發明的另一方面，活性物質的量為180或360mg。
根據本發明的控釋藥物組合物給藥治療患者的每日劑量依賴於一些因素，其中非限制性地包括體重、年齡和所要治療的病症或疾病的病因，醫師有能力確定之。在本發明的一個方面，每日劑量可以是例如240至360mg活性物質，分一至三次給予，另一方面360至480mg活性物質，分一至三次給予，另一方面480至600mg活性物質，分一至三次給予，另一方面600至720mg活性物質，分一至三次給予，另一方面720至840mg活性物質，分一至三次給予，另一方面840至960mg活性物質，分一至三次給予，另一方面960至1080mg活性物質，分一至三次給予。
在本發明的一個方面，控釋藥物組合物是膠囊的形式。
本發明在另一方面提供片劑形式的控釋藥物組合物，例如形狀使其容易和適宜為患者所吞咽的片劑，例如圓形或棒樣形狀，沒有任何尖銳的邊緣。
本發明在另一方面提供片劑形式的藥物組合物，它被設計成分為兩個或多個部分。
根據本發明的組合物可以與膳食一起或者在膳食前後給藥，例如在膳食之前至少大約30分鐘直至膳食之後大約2小時，或者在全天內任意特定時間點給予組合物。
在一種實施方式中，在就寢時給予總每日劑量，例如在就寢之前至多或大約30分鐘、在就寢之前至多或大約60分鐘、在就寢之前至多或大約90分鐘、在就寢之前至多或大約120分鐘或者在就寢之前至多或大約180分鐘。
根據本發明的組合物和藥盒被設想成適合用於治療一種或多種下列病症a.牛皮癬b.牛皮癬性關節炎c.神經皮炎d.炎性腸疾病，例如i.克羅恩氏病
ii.潰瘍性結腸炎e.自身免疫疾病i.多關節炎ii.多發性硬化(MS)iii.青少年發作的糖尿病iv.橋本氏甲狀腺炎v.格雷夫氏病vi.SLE(系統性紅斑狼瘡)vii.斯耶格倫氏症候群viii.惡性貧血ix.慢性活動型(狼瘡樣)肝炎x.類風溼性關節炎(RA)xi.視神經炎而且，根據本發明的新穎組合物或藥盒可以用於治療1.疼痛，例如神經根疼痛、與神經根病有關的疼痛、神經病疼痛或坐骨神經/坐骨疼痛2.器官移植(排斥的預防)3.肉樣瘤病4.脂性漸進性壞死5.環形肉芽腫牛皮癬已被提出可能與如下疾病有關克羅恩氏病(Najarian DJ，Gottlieb AB，Connections between psoriasis and Crohn′s disease.J Am Acad Dermatol.2003 Jun；48(6)805-21)、腹腔疾病(OjettiV et al，High prevalence of celiac disease in psoriasis.Am JGastroenterol.2003 Nov；98(11)2574-5)、精神或心理疾病(例如抑鬱或生活危機)(Gupta MA，Gupta AK，Psychiatric andpsychological co-morbidity in patients with dermatologicdisordersepidemiology and management.Am J Clin Dermatol.2003；4(12)833-42.and Mallbris L et al，Psoriasis phenotypeat disease onsetclinical characterization of 400 adult cases.J Invest Dermatol.2005 Mar；124(3)499-504)、超重、糖尿病、酒精的過量消費/酒精中毒以及牛皮癬性關節炎。
本發明因而在一方面涉及治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經皮炎、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、自身免疫疾病(例如多關節炎、多發性硬化(MS)、青少年發作的糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、SLE(系統性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏症候群、惡性貧血、慢性活動型(狼瘡樣)肝炎、類風溼性關節炎(RA)和視神經炎)、疼痛(例如神經根疼痛、與神經根病有關的疼痛、神經病疼痛或坐骨神經/坐骨疼痛)、器官移植(排斥的預防)、肉樣瘤病、脂性漸進性壞死或環形肉芽腫的方法，該方法包含對有需要的患者口服給予有效劑量的根據本發明的控釋藥物組合物。
本發明在另一方面涉及根據本發明的控釋藥物組合物製備藥品的用途，該藥品用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經皮炎、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、自身免疫疾病(例如多關節炎、多發性硬化(MS)、青少年發作的糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、SLE(系統性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏症候群、惡性貧血、慢性活動型(狼瘡樣)肝炎、類風溼性關節炎(RA)和視神經炎)、疼痛(例如神經根疼痛、與神經根病有關的疼痛、神經病疼痛或坐骨神經/坐骨疼痛)、器官移植(排斥的預防)、肉樣瘤病、脂性漸進性壞死或環形肉芽腫。
此外，本發明也涉及用根據本發明的組合物或藥盒治療患有上述病症之一的個體，更具體為牛皮癬或牛皮癬性關節炎，所述個體進一步接受如下治療a)局部抗牛皮癬藥，例如1)維生素D或其衍生物(骨鈣三醇、骨鈣三烯)，2)皮質甾類，例如倍他米松、去羥米松、氟輕鬆、莫美他松、氫醋丙氫可的松、氟替卡松、氯倍他索、氯倍他松、丁酸氫化可的松、地奈德、曲安西龍或氫化可的松，3)tazaroten，4)ditranol，5)他克莫司(FK-506)，和其他鈣神經素抑制劑，例如pimecrolimus，或者6)任意1-5的組合，和/或b)口服抗牛皮癬藥，例如1)口服類視黃酸，例如阿維A或阿維A酯，組合或不組合有PUVA，2)環孢菌素和其他鈣神經素抑制劑，例如ISA247、他克莫司和pimecrolimus，3)甲氨蝶呤，4)羥基脲，5)硫唑嘌呤，6)柳氮磺胺吡啶，7)富馬酸酯衍生物，例如Fumaderm或BG-12，8)羅格列酮(Avandia)和其他過氧化物酶體增殖物-活化-γ(PPARγ)激動劑或調控劑，例如吡格列酮、farglitazar、GW1929、GW7845、MC-555、MBX-102/MBX-10、MBX-1828、MBX-2044、CLX-0921、R-483、reglitazar、naveglitazar(LY-519818/LY-818)、netoglitazone(MCC-555)、CS-7017、曲格列酮、西格列酮、tesaglitazar、isaglitazone、balaglitazone、muraglitazar、TAK-654、LBM642、DRF4158、EML4156、T-174、TY-51501、TY-12780、VDO-52或AMG-131(T131)，或者任意1-8的組合，和/或c)腸胃外給藥的抗牛皮癬藥，例如1)alefacept(Amevive)，2)etanercept(Enbrel)，3)efalizumab(Raptiva)，4)onercept，5)adalimumab(Humira)，或者任意1-5的組合，和/或d)在上節c)下沒有提到的TNF-α抑制劑(例如CDP 870或infliximab(Remicade))，經由腸內或腸胃外途徑給藥，和/或e)tisocalicitrate和/或NCX 1022和/或IDEC-131和/或MEDI-507，和/或f)NSAID或者COX或LOX抑制劑，例如COX-2抑制劑或COX/5-LOX抑制劑，和/或g)抗糖尿病或抗肥胖藥，例如雙胍，例如甲福明、甲福明XR；磺醯脲，例如氯磺丙脲、格列吡嗪、格列齊特、格列本脲/優降糖或glimepiride；Glucovance(甲福明+格列本脲)；Metaglip(格列吡嗪+甲福明)；過氧化物酶體增殖物-活化-γ(PPARγ)激動劑或調控劑，例如羅格列酮(Avandia)、吡格列酮、farglitazar、GW1929、GW7845、MC-555、MBX-102/MBX-10、MBX-1828、MBX-2044、CLX-0921、R-483、reglitazar、naveglitazar(LY-519818/LY-818)、netoglitazone(MCC-555)、CS-7017、曲格列酮、西格列酮、tesaglitazar、isaglitazone、balaglitazone、muraglitazar、TAK-654、LBM642、DRF4158、EML4156、T-174、TY-51501、TY-12780、VDO-52或AMG-131(T131)；Avandamet(羅格列酮+甲福明)；Actos(吡格列酮+甲福明)；Avandaryl(馬來酸羅格列酮+glimepiride)；苯並咪唑，例如FK-614；CS-917；TA-1095；ONO-5129；TAK-559；TAK-677/AJ-9667；d-苯丙氨酸誘導劑，例如senaglinide；c-3347；NBI-6024；ingliforib；BVT3498；LY929；SGLT2抑制劑；CS011；BIM51077；R1438；R1439；R1440；R1498；R1499；AVE0847；AVE2268；AVE5688；AVE8134；TA-6666；AZD6370；SSR162369；TLK-17411；NN2501；MK431；KGA-2727；MK-767；CS-872；β-3受體拮抗劑，例如N-5984；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；glinitide/meglitinide類似物或氨甲醯基甲基bensoeicacid衍生物，例如米格列奈、瑞格列奈或納格列奈；DPP-IV抑制劑，例如LAF237(vildagliptin)、DPP728、P93/01、P32/98、PT-630或saxagliptin；GLP-1或GLP-1類似物，例如exenatide、Exenatide-LAR、liraglutide(NN2211)、ZP10/AVE0010、LY307161、betatropin、CJC-1131、GTP-010、SUN E7001或AZM134；pramlinitideacetate；胰島素或胰島素類似物，例如Humalog(insulin lispro)、Humulin、Novolin、Novolog/NovoRapid(insulin aspart)、Apidra(insulin glulisine)、Lantus(insulin glargine)、Exubera、Levemir/NN 304(insulin detemir)、AERx/NN 1998、Insuman、Pulmonary insulin或NN344；西布曲明或其他血清素和去甲腎上腺素突觸前再攝取阻滯劑；奧利司他和其他GI脂酶抑制劑；β3-腎上腺素能受體激動劑；解偶聯蛋白；PPARγ(過氧化酶體增殖物-活化受體γ)的(特異性)拮抗劑；胰島素促分泌劑；rimonabant和其他CB1內類大麻鹼受體拮抗劑；安非他酮；topiramate；苗條蛋白激動劑；睫狀神經營養因子；人生長激素片段177-191的肽類似物；縮膽囊素-A受體激動劑；黑皮質素-3激動劑；去甲腎上腺素能藥，例如芬特明、安非拉酮、苯甲曲嗪或苄非他明；，或者任意上述抗糖尿病或抗肥胖藥的組合，和/或h)潛在可用於治療精神作用物質濫用、例如酒精濫用的藥物，例如納曲酮、acamprosate、disulphiram或Vivitrex(納曲酮長效注射劑)，和/或i)潛在可用於治療克羅恩氏病的藥物，例如1.5-ASA化合物，例如柳氮磺胺吡啶、口服5-ASA製劑或直腸5-ASA製劑，2.糖皮質甾類，例如全身作用性甾類(例如布地奈德或潑尼松龍)或局部作用性甾類(例如布地奈德)，3.抗生素，例如甲硝唑或喹諾酮(例如環丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、左氟沙星或moxifloxacine)，4.免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤或甲氨蝶呤，5.營養療法，例如元素或聚合物配方或者前-與促-抗生素，6.生物療法，例如TNF-α抑制劑，例如infliximab、adalimumab、CDP870、CDP571、etanercept或onercept，7.對症藥物，例如抗腹瀉藥或抗痙攣藥。
適合的NSAID實例是吡羅昔康、雙氯芬酸、nabumetone、丙酸類(包括萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬)、fenamates(包括黴酚酸)、對乙醯氨基酚、消炎痛、舒林酸、美羅昔康、阿扎丙宗、吡唑酮類(包括保泰松)、水楊酸鹽(包括阿司匹林)。
適合的COX-2抑制劑實例是rofecoxib(Vioxx)、valdecoxib(Bextra)、celecoxib(Celebrex)、etoricoxib(Arcoxia)、lumiracoxib(Prexige)、parecoxib(Dynastat)、deracoxib(Deram)、tiracoxib、美羅昔康、尼美舒利、(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯並[b，d]吡喃羧酸(CT-3)、2(5H)-呋喃酮、5，5-二甲基(1-甲基乙氧基)[4-(甲基磺醯基)苯基]-(DFP)；Carprofen(RIMADYL)、(乙醯氧基)-苯甲酸3-[(硝醯基)甲基]苯基酯(NCX4016)、P54(CAS Reg.No.130996 0)、2，6-雙(1，1-二甲基乙基)[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代亞異噻唑烷基)甲基]苯酚(S-2474)、5(R)-硫代磺醯胺-3(2H)-苯並呋喃酮(SVT-2016)和N-[3-(甲醯氨基)氧代苯氧基-4H-苯並吡喃基]甲磺醯胺(″T-614″)；或者其藥學上可接受的鹽。
適合的COX/5-LOX抑制劑實例是licofelone(ML-3000或[2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡嗪-5-基]乙酸)，二叔丁基苯酚類，例如(E)-(5)-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞苄基)-2-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(S-2474)，darbufelone或tebufelone和藥學活性代謝產物，以及衍生物，例如二氫-二甲基-苯並呋喃和PGV-20229，二氫-二甲基-苯並呋喃，噻吩類化合物，例如RWJ-63556，N-羥基-N-甲基-4-(2，3-雙-(4-甲氧基苯基)-噻吩-5-基)-丁醯胺(S19812)，甲氧基四氫吡喃衍生物，氧合呫噸酮類，例如1，3，6，7-四羥基呫噸酮(norathyriol)-吡唑硫代氨基甲酸酯，吡唑類，例如含有phenidone的化合物的改性形式或三氟苯取代的吡唑啉衍生物BW-755C，tepoxaline和衍生物，和二叔丁基嘧啶類。
設想這類組合療法與未用根據本發明的組合物或藥盒治療的個體相比，提高所述個體的治療應答和/或增加適宜性。
本發明在另一方面涉及減少與口服治療任意上述病症a-e和1-5有關的副作用的方法，在該方法中使用治療所述病症的活性藥物成分，組合有一種或多種下列成分a)抗酸劑，例如1)氫氧化鎂，2)三矽酸鎂，3)氫氧化鋁凝膠，4)碳酸氫鈉，5)magaldrat，或者任意1-5的組合，和/或b)組胺H-2拮抗劑，例如1)西米替丁，2)雷尼替丁，3)尼扎替丁，4)法莫替丁，5)羅沙替丁，6)拉伏替丁，或者任意1-6的組合，和/或c)細胞保護劑，例如1)硫糖鋁，2)tripotassiumdictitratobismuthate，3)卡貝索酮，4)前列腺素E-2類似物，例如misoprostol，5)ecabet，6)西曲酸酯HCl，7)teprenone，8)troxipide，9)鹽酸雙環胺，10)sofalcon，或者任意1-10的組合，和/或d)質子泵抑制劑(PPI)，例如1)奧美拉唑，2)esomeprazole，3)蘭索拉唑，4)pantoprazole，5)拉貝拉唑，6)CS-526/R-105266，7)AZD 0865，8)soraprazan，或者任意1-8的組合，和/或e)NSAID或者COX或LOX抑制劑，例如COX-2抑制劑或COX/5-LOX抑制劑，和/或f)己酮可可鹼，例如劑量範圍為400至800mg/天。
在特定的實施方式中，活性物質是含有富馬酸酯的化合物。確切而言，含有富馬酸酯的化合物是任何和全部在Fumaderm或Fumaraat或Panaclar(BG-12)或者在如US 6,277,882、US 6,355,676或US6,509,376所述或根據本發明的製劑中所含有的鹽。可以在根據本發明的製劑或者任意Fumaderm或Fumaraat或Panaclar製劑或者如US 6,277,882、US 6,355,676或US 6,509,376所述製劑中提供活性藥物成分。
不言而喻，本發明不限於所描述的確切實施方式，它們當然可以各不相同。也不言而喻，本文所用術語僅僅出於描述確切實施方式的目的，不打算限制，本發明的範圍僅受權利要求書的限制。若提供數值的範圍，不言而喻在該範圍上下限之間的每個中間值和其他所規定的或者在所規定的範圍內的中間值都涵蓋在本發明內，距離下限的十分之一單位，上下文另有明確指令除外。這些更小範圍的上下限可以獨立地被包括在更小的範圍內，也涵蓋在本發明內，受限於所規定的範圍內任意具體排除的限制。若所規定的範圍包括一個或兩個限度，排除這些限度之一或之二的範圍也包括在本發明內。除非另有限定，本文所用所有科技術語都具有本發明所屬領域普通技術人員所普遍理解的含義。儘管在本發明的實踐或試驗時也可以使用任意與本文所述那些相似或等價的方法和材料，不過描述優選的方法和材料。本文提到的所有出版物都引用在此作為參考，以公開和描述關於這些出版物所引用的方法和/或材料。必須注意，本文和權利要求書所用的單數形式「一種」、「一個」和「該」包括複數指示物，上下文另有明確指令除外。本文所討論的專利和出版物僅供在本申請提交日之前的公開。本文不被解釋為由於在先發明而允許本發明沒有資格先行於這類專利或出版物。進而，所提供的公布日期可能不同於實際的公布日期，它們可能需要獨立地確認。正如將為本領域技術人員在閱讀本文之後所顯而易見的，本文所描述和闡述的每種個別實施方式具有離散的組分和特性，它們可以容易地與任意其他若干實施方式的特性分開或者組合，而不背離本發明的範圍或精神。本文所示附圖不必按比例繪製，為清楚起見放大了一些組分和特性。
儘管出於清楚理解的目的已經藉助舉例說明詳細描述了上述發明，不過鑑於本發明的教導將為本領域普通技術人員所顯而易見的是，可以進行某些變化和修改，而不背離權利要求書的精神或範圍。
實施例實施例1片劑的製備將200g顆粒與150g微晶纖維素(例如Avicel102)、97.5g乳糖(例如Tablettose)、10g羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)和25g澱粉混合30min。然後加入10g硬脂酸鎂和7.5g無定形二氧化矽(例如Aerosil200)，將粉末混合物混合5min。
在壓片設備中將這種粉末混合物壓製成片(片徑10mm，表面積大約280-300mm2)。在盤式包衣或流化床包衣過程中包以腸溶衣，如實施例4所述。
實施例2片劑的製備將200g微晶與150g微晶纖維素(例如Avicel102)、130g乳糖(例如Tablettose)、10g羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)和25mg澱粉混合30min。然後加入10g硬脂酸鎂和7.5g無定形二氧化矽，將粉末混合物混合5min。在壓片設備中將這種粉末混合物壓製成片(片徑10mm，表面積大約280-300mm2)。在盤式包衣或流化床包衣過程中包以腸溶衣，如實施例4所述。
實施例3膠囊劑的製備將顆粒或微晶填充在HPMC膠囊中，如下所述包以腸溶衣。在盤式包衣機中，向膠囊上噴以EudragitL30D-55，乾燥溫度60℃至80℃，用量20mg聚合材料每mm2。加入適量色素和滑石。
實施例4片劑包腸溶衣在盤式包衣機中，向藥片上噴以EudragitL30D-55，乾燥溫度60℃至80℃，用量6mg聚合材料每mm2。加入適量色素和滑石。
實施例5膠囊劑的製備將如實施例15所述製備的156mg微晶填充在0號硬明膠膠囊中。將膠囊浸入5％HPMCP(Pharmacoat HP50)的丙酮溶液中，每側膠囊四次，包以腸溶衣。
實施例6顆粒的製備在造粒過程中，將50g富馬酸二甲酯(下稱DMF)與溶於10ml乙醇96％的1g乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑和膠囊劑。
實施例7顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與溶於10ml乙醇96％的1g聚乙酸乙烯酯(PVA)(例如KollicoatSR30)混合，通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。
實施例8顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與15g粉碎的EudragitRL100混合。加入適量2-丙醇和通過1.00mm篩後，在60℃下乾燥顆粒。利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例9包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF直接與5g EudragitRL30D混合，過篩(1.00mm)，在80℃下乾燥。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用15g EudragitRL30D/RS30D的1∶1混合物包衣。可以利用實施例1和3所述過程將這些包衣顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例10包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與溶於適量乙醇96％的20％乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合。向造粒液體加入15％聚乙二醇6000。使混合物通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用乙基纖維素與聚乙二醇6000的2∶1混合物包衣，用量為20mg每mm2顆粒表面積。可以利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例11包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與溶於適量乙醇96％的10％乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合。向造粒液體加入6％聚維酮(例如Kollidon25)。使混合物通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用乙基纖維素與聚維酮的3∶2混合物包衣，用量為20mg每mm2顆粒表面積。
可以利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例12包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與溶於適量乙醇96％的10％乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合。向造粒液體加入5％羥丙基纖維素(HPC)(例如Klucel)。使混合物通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用乙基纖維素與HPC的2∶1混合物包衣，用量為20mg每mm2顆粒表面積。
可以利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例13包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF直接與適量EudragitNE30D的水分散體混合，過篩(1.00mm)，在80℃下乾燥。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用15g EudragitRL30D/RS30D的1∶1混合物包衣。可以利用實施例1和3所述過程將包衣顆粒製成片劑和膠囊劑。
實施例14包衣顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF直接與適量EudragitRL30D的水分散體混合，過篩(1.00mm)，在80℃下乾燥。過篩後，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用EudragitNE30D包衣。可以利用實施例1和3所述過程將包衣顆粒製成片劑和膠囊劑。
實施例15包衣微晶的製備在60℃下製備50g DMF在300ml 2-丙醇中的飽和溶液，在磁攪拌下緩慢冷卻。濾出所沉澱的晶體，在50℃下乾燥。使晶體過篩，使用315-710μm級分在盤式包衣機或流化床包衣機(Mini-Glatt)中進行包衣過程。在60℃下向粉末表面噴以12g乙基纖維素(例如EthocelNF premium)與3g聚乙二醇400在500g乙醇中的包衣溶液。乾燥後，使包衣晶體通過1.00mm篩。可以利用實施例2和3所述過程將包衣DMF晶體製成片劑和膠囊劑。
實施例16片劑的製備在造粒過程中，將50g DMF與12g乙基纖維素(例如EthocelNFpremium)和3g聚乙二醇400的150ml乙醇96％溶液混合，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min，再次通過1.0mm篩。如下製備安慰顆粒將Tablettose和Avicel102等份混合，用2％聚維酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min，再次通過1.0mm篩。將60份DMF-顆粒與38份安慰-顆粒在Turbula Shaker混合機中混合30分鐘。加入一份Aerosil200和一份硬脂酸鎂，再次混合5分鐘。將摻合物壓製成片，直徑10mm，片重大約260mg，硬度大約50N。利用實施例4所述過程包以腸溶衣。
實施例17片劑的製備在造粒過程中，將50g DMF與12g乙基纖維素(例如EthocelNFpremium)和3g聚乙二醇400的150ml乙醇96％溶液混合，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min，再次通過1.0mm篩。如下製備安慰顆粒將Tablettose和Avicel102等份混合，用2％聚維酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min，再次通過1.0mm篩。將60份DMF-顆粒與37份安慰-顆粒在Turbula Shaker混合機中混合30分鐘。加入一份羧甲基纖維素(例如Ac-Di-Sol)、一份Aerosil200和一份硬脂酸鎂，再次混合該摻合物5分鐘。將摻合物壓製成片，直徑10mm，片重大約260mg，硬度大約50N。利用實施例4所述過程包以腸溶衣。
實施例18包衣微晶的製備在60℃下製備50g DMF在300ml 2-丙醇中的飽和溶液，在磁攪拌下緩慢冷卻。濾出所沉澱的晶體，在50℃下乾燥。使晶體過篩，使用315-710μm級分在盤式包衣機或流化床包衣機(Mini-Glatt)中進行包衣過程。在60℃下向晶體表面噴以12g乙基纖維素(例如EthocelNF premium)與3g聚維酮(PVP)在500g乙醇中的包衣溶液。乾燥後，使包衣晶體通過1.00mm篩。可以利用實施例2和3所述過程將包衣DMF晶體製成片劑和膠囊劑。
實施例19包衣微晶的製備在60℃下製備50g DMF在300ml 2-丙醇中的飽和溶液，在磁攪拌下緩慢冷卻。濾出所沉澱的晶體，在50℃下乾燥。使晶體過篩，使用315-710μm級分在盤式包衣機或流化床包衣機(Mini-Glatt)中進行包衣過程。在60℃下向粉末表面噴以12g乙基纖維素(例如EthocelNF premium)與3g羥丙基纖維素(HPC)在500g乙醇中的包衣溶液。乾燥後，使包衣晶體通過1.00mm篩。可以利用實施例2和3所述過程將包衣DMF晶體製成片劑和膠囊劑。
實施例20微晶的製備如實施例15所述製備DMF-晶體，但是在晶體的沉澱之前直接向2-丙醇加入2％乙基纖維素，相對於晶體的質量而言。
實施例21包衣微晶的製備如實施例15所述製備50g DMF晶體，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用EudragitRL30D/RS30D的1∶1混合物的20g水分散體包衣，溫度80℃。利用實施例2和3所述過程將這些包衣DMF晶體製成片劑和膠囊劑。
實施例22片劑的製備如實施例15所述製備DMF晶體，直接與25％固體EudragitRSPO/RL PO 1∶2混合，如實施例2所述製成片劑。
實施例23包衣微晶的製備如實施例15所述製備DMF晶體，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用5％(相對於晶體質量而言)聚乙酸乙烯酯(例如KollicoatSR30D)的水分散體包衣。利用實施例2和3所述過程將這些包衣DMF晶體製成片劑和膠囊劑。
實施例24顆粒的製備在造粒過程中，將50g DMF與溶於適量乙醇96％的15％乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合。向造粒液體加入10％聚乙二醇6000。使混合物通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。可以利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例25顆粒的製備在造粒過程中，將50g富馬酸二乙酯(DEF)與溶於適量乙醇96％的15％乙基纖維素(例如EthocelNF premium)混合。向造粒液體加入10％聚乙二醇6000。使混合物通過1.00mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min。可以利用實施例1和3所述過程將這些顆粒製成片劑或膠囊劑。
實施例26片劑的製備如實施例24所述製備顆粒，但是加入10％聚維酮(例如Kollidon25)代替PEG 6000。可以利用實施例1和3所述過程將這種混合物製成片劑或膠囊劑。
實施例27片劑的製備如實施例24所述製備顆粒，但是加入10％羥丙基甲基纖維素代替PEG6000。可以利用實施例1和3所述過程將這種混合物製成片劑或膠囊劑。
實施例28如實施例15所述製備50g DMF晶體，在流化床包衣機(Mini-Glatt)中用EudragitRL30D/RS30D的1∶1混合物的20g水分散體包衣，溫度80℃。如下所述在盤式包衣機中向包衣晶體包以腸溶衣。向包衣晶體噴以EudragitL30D-55，乾燥溫度60℃至80℃，用量為6mg聚合材料每mm2。
將這些雙重包衣DMF晶體填充在硬明膠或軟明膠膠囊中，或者利用實施例2所述過程製成片劑。
實施例29
片劑的製備在造粒過程中，將50g DMF與12g乙基纖維素(例如EthocelNFpremium)和3g羥丙基纖維素(例如Klucel)的150ml乙醇96％溶液混合，通過1.0mm篩，在50℃至60℃下乾燥30min，再次通過1.0mm篩。將Tablettose和Avicel102等份混合，用2％聚維酮(例如Kollidon25)的水(q.s.)溶液造粒。將60份DMF-顆粒與38份安慰-顆粒在Turbula Shaker混合機中混合30分鐘。加入一份Aerosil200和一份硬脂酸鎂，再次混合5分鐘。將摻合物壓製成片，直徑10mm，片重大約260mg，硬度大約50N。利用實施例4所述過程包以腸溶衣。
實施例30膠囊劑的pH控制性釋放溶解曲線的測定如美國藥典所述測定溶解曲線，使用旋轉籃，6支所謂的Levy-glasses容器，容量1升，和6隻籃子攪拌元件，由電動機驅動(100rpm)。向Levy-glasses容器灌注0.1N HCl(水浴溫度為37℃+/-0.5℃)，向籃子放入膠囊。2小時後，從容器中除去酸，用溶解介質(USP磷酸鹽緩衝液pH6.5)代替，測試另外6小時。在用USP緩衝液代替溶解介質後，在0、60和120分鐘後從酸介質中取樣(5ml)，在30、60、90、120、180、240、300和360分鐘後從緩衝液介質中取樣。在每次取樣後不用緩衝溶液代替所抽取的量，而是在計算所釋放的DMF量時考慮緩衝液的損失。藉助HPLC(Kontron XXX)測定DMF的量，使用Merck LiChroCART RP8 5μM，20cm柱，溫度25℃。移動相由乙腈與0.0725mol/l NaH2PO4*H2O-緩衝液的混合物(35∶65)組成，用磷酸調節至pH3.2。UV檢測器的設置為波長230nm，流速1.0ml每分鐘。大約5min的保留時間後，DMF峰是可檢測的。
實施例31非腸溶衣片的pH控制性釋放溶解曲線的測定如下測定溶解曲線，使用6支所謂的Levy-glasses容器，容量1升，和6隻槳作為攪拌元件，由電動機驅動。槳的轉速為100rpm。向Levy-glasses容器灌注USP磷酸鹽緩衝液pH6.5(水浴溫度為37℃+/-0.5℃)，向Levy-glasses容器放入藥片。在用USP緩衝液代替溶解介質後，在0、30、60、90、120、180、240、300和360分鐘後從緩衝液介質中取樣(5ml)。在每次取樣後不用緩衝溶液代替所抽取的量，而是在計算所釋放的DMF量時考慮緩衝液的損失。藉助HPLC(Kontron XXX)測定DMF的量，使用Merck LiChroCART RP8 5μM，20cm柱，溫度25℃。移動相由乙腈與0.0725mol/l NaH2PO4*H2O-緩衝液的混合物(35∶65)組成，用磷酸調節至pH3.2。UV檢測器的設置為波長230nm，流速1.0ml每分鐘。大約5min的保留時間後，DMF峰是可檢測的。
實施例32如實施例5所述製備膠囊劑，如實施例30所述測定溶解曲線。溶解曲線如圖1所示。
實施例33如實施例16所述製備片劑(在包以腸溶衣之前)，如實施例31所述測定溶解曲線。溶解曲線如圖2所示。
實施例34如實施例17所述製備片劑(在包以腸溶衣之前)，如實施例31所述測定溶解曲線。溶解曲線如圖3所示。
權利要求
1.藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，它在口服給藥後，與同等劑量Fumaderm片口服給藥後相比，減少GI副作用。
2.根據權利要求1的藥物組合物，為控釋組合物的形式。
3.口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行體外溶解試驗時的釋放如下，該試驗在前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後以0.05M磷酸鹽緩衝液pH 6.5作為溶解介質在試驗開始後前3個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約70％w/w被釋放。
4.口用控釋藥物組合物，包含作為活性物質的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，其中富馬酸酯在進行體外溶解試驗時的釋放如下，該試驗在前2個小時期間採用0.1N鹽酸作為溶解介質，然後以0.05M磷酸鹽緩衝液pH 6.5作為溶解介質在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約92％w/w被釋放。
5.根據權利要求3的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前4個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約92％w/w被釋放。
6.根據權利要求3-5任意一項的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前5個小時內，富馬酸酯的總量至多有大約94％w/w被釋放。
7.根據權利要求3-6任意一項的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前6個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約95％w/w被釋放。
8.根據權利要求3-7任意一項的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前7個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約98％w/w被釋放。
9.根據權利要求3-8任意一項的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前9個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放。
10.根據權利要求3-9任意一項的控釋組合物，其中富馬酸酯的釋放如下在試驗開始後前12個小時內，該組合物所含有的富馬酸酯總量至多有大約99％w/w被釋放。
11.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，其中該釋放具有零級、一級或平方根(Higuchi方程)動力學釋放曲線。
12.根據權利要求11的控釋藥物組合物，其中該釋放具有平方根(Higuchi方程)動力學釋放曲線。
13.根據權利要求3-12任意一項的控釋組合物，它在口服給藥後，與同等劑量Fumaderm片口服給藥後相比，減少GI副作用。
14.控釋藥物組合物，包含作為活性物質的10至90重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，2至40重量％的藥學上可接受的聚合物，和1至40重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
15.根據權利要求14的控釋藥物組合物，包含作為活性物質的40至60重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，15至25重量％的藥學上可接受的聚合物，和2至15重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
16.根據權利要求14的控釋藥物組合物，包含作為活性物質的65至80重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，10至25重量％的藥學上可接受的聚合物，和2至15重量％的親水性賦形劑，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
17.根據權利要求14-16任意一項的控釋藥物組合物，其中該藥學上可接受的聚合物是乙基纖維素。
18.根據權利要求14-17任意一項的控釋藥物組合物，其中該親水性賦形劑是聚乙二醇。
19.根據權利要求14-17任意一項的控釋藥物組合物，其中該親水性賦形劑是羥丙基纖維素。
20.控釋藥物組合物，包含作為活性物質的10至90重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽，和2至40重量％的異丁烯酸共聚物A和B，重量比在1∶9與9∶1之間，可選地和藥學上可接受的賦形劑或添加劑。
21.根據權利要求14和16-20任意一項的控釋藥物組合物，包含50至90重量％的一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽。
22.根據權利要求14-21任意一項的控釋藥物組合物，具有根據權利要求3-13任意一項的溶解曲線。
23.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，其中該富馬酸酯選自由富馬酸二甲酯、富馬酸二乙酯、富馬酸二丙酯、富馬酸二丁酯、富馬酸二戊酯、富馬酸甲基乙基酯、富馬酸甲基丙基酯、富馬酸甲基丁基酯、富馬酸甲基戊基酯、富馬酸單甲基酯、富馬酸單乙基酯、富馬酸單丙基酯、富馬酸單丁基酯和富馬酸單戊基酯組成的組，包括其藥學上可接受的鹽。
24.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，其中該富馬酸酯是富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯，以藥學上可接受的鹽形式存在。
25.根據權利要求24的控釋組合物，其中該鹽是金屬鹽，例如選自鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽的鹽
26.根據權利要求24或25任意一項的控釋組合物，其中該鹽是鈉、鉀、鈣、鎂或鋅鹽。
27.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，包含富馬酸二甲酯作為活性物質。
28.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，包含富馬酸單甲酯作為活性物質。
29.根據權利要求28的控釋藥物組合物，其中富馬酸單甲酯以其鈉、鉀、鈣、鎂和/或鋅鹽的形式存在。
30.根據在先權利要求任意一項的控釋組合物，用於每日給藥一次、兩次或三次。
31.根據權利要求30的控釋組合物，用於每日給藥一次。
32.根據權利要求30的控釋組合物，用於每日給藥兩次。
33.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，其中一種或多種富馬酸酯、選自富馬酸的二-(C1-C5)烷基酯和富馬酸的單-(C1-C5)烷基酯或者其藥學上可接受的鹽在劑型中的量為90mg至360mg活性物質。
34.根據權利要求33的控釋藥物組合物，其中在劑型中的量為90、120、180、240或360mg活性物質。
35.根據權利要求33的控釋藥物組合物，其中在劑型中的量為120mg活性物質。
36.根據權利要求33的控釋藥物組合物，其中在劑型中的量為180mg活性物質。
37.根據權利要求33的控釋藥物組合物，其中在劑型中的量為240mg活性物質。
38.根據權利要求33的控釋藥物組合物，其中在劑型中的量為360mg活性物質。
39.根據在先權利要求任意一項的控釋藥物組合物，為片劑的形式。
40.根據權利要求39的控釋藥物組合物，其中該片劑的形狀使其容易和適宜為患者所吞咽。
41.根據權利要求39-40任意一項的控釋藥物組合物，其中該片劑為圓形或棒樣形狀，沒有任何尖銳的邊緣。
42.根據權利要求39-41任意一項的控釋藥物組合物，其中該片劑被設計成分為兩個或多個部分。
43.根據權利要求1-38任意一項的控釋藥物組合物，為膠囊劑的形式。
44.治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經皮炎、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、自身免疫疾病(例如多關節炎、多發性硬化(MS)、青少年發作的糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、SLE(系統性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏症候群、惡性貧血、慢性活動型(狼瘡樣)肝炎、類風溼性關節炎(RA)和視神經炎)、疼痛(例如神經根疼痛、與神經根病有關的疼痛、神經病疼痛或坐骨神經/坐骨疼痛)、器官移植(排斥的預防)、肉樣瘤病、脂性漸進性壞死或環形肉芽腫的方法，該方法包含對有需要的患者口服給予有效劑量的根據權利要求1-43任意一項的藥物組合物。
45.根據權利要求1-43任意一項的藥物組合物製備藥品的用途，該藥品用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經皮炎、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、自身免疫疾病(例如多關節炎、多發性硬化(MS)、青少年發作的糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、SLE(系統性紅斑狼瘡)、斯耶格倫氏症候群、惡性貧血、慢性活動型(狼瘡樣)肝炎、類風溼性關節炎(RA)和視神經炎)、疼痛(例如神經根疼痛、與神經根病有關的疼痛、神經病疼痛或坐骨神經/坐骨疼痛)、器官移植(排斥的預防)、肉樣瘤病、脂性漸進性壞死或環形肉芽腫。
全文摘要
本發明涉及包含富馬酸酯作為活性物質的控釋藥物組合物。這些組合物適合用於治療例如牛皮癬或者其他過度增殖性、炎性或自身免疫性疾患，被設計成以受控方式釋放富馬酸，以便能夠避免活性物質口服給藥後在胃腸道內的局部高濃度，由此能夠減少胃腸副作用。
文檔編號A61K9/20GK101056624SQ200580038572
公開日2007年10月17日 申請日期2005年10月7日 優先權日2004年10月8日
發明者H·尼爾森, F·肖恩哈汀, B·W·米勒, J·R·羅賓遜 申請人:Adi技術製藥股份公司