製備β-內醯胺抗菌素的方法

2023-04-28 18:56:26

專利名稱:製備β-內醯胺抗菌素的方法
本發明涉及1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸及其衍生物的製備方法，並涉及該方法中某些有價值的新中間體。本發明特別涉及製備1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸的手性方法和在該方法中有用的1-取代的-3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基(或取代的苯乙烯基)氮雜環丁酮-2中間體，提供了涉及的4-取代的3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)氮雜環丁酮-2化合物在其它的β-內醯胺抗菌素的手性合成中的應用。
1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸(在下文中稱為1-碳頭孢菌素(1-carbacephalo-sporins))具有結構式表示如下的4，6-二環體系
其中，為了便於指明使用了按照頭黴(cepham)命名系統的武斷的編號系統。
在歐洲專利EP14476中講授了具有抗菌活性的1-碳-3-頭孢烯-4-羧酸的製備。至今還不能從天然來源，例如，微生物代謝物中獲得1-碳頭孢菌素。因此，這些有前途的化合物的全合成是最合乎需要的，特別是那些適合於大規模生產的方法。
用苄胺和3-芳基丙烯醛(例如，肉桂醛)形成的亞胺與4(S)-芳基-3-乙醯滷基噁唑烷酮-2經過環加成作用製備1-取代的-3β-〔4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-(2-芳基乙烯基)氮雜環丁酮-2。較佳的中間體，1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮雜環丁酮-2按下述不對稱地轉變成1-碳頭孢菌素。首先將4β-(3-甲氧基苯乙烯基)取代的氮雜環丁酮氫化成相應的4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環丁酮，並在有叔丁醇存在時用鋰-氨還原4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環丁酮得到3β-氨基-4β-〔2-(5-甲氧基環己-1，4-二烯基)-乙基〕氮雜環丁酮。隨著將還原產物的3-氨基保護後用臭氧氧化二烯烴形成β-酮酯，即5-〔3β-(保護的氨基)氮雜環丁-2-酮-4-基〕-3-氧代戊酸甲酯。該β-酮酯經過重氮基轉移轉化成2-重氮基-3-氧代-戊酸甲酯，並將後者用銠(Ⅱ)環化成7β-保護的氨基-3-羥基-1-碳頭孢菌素-4-羧酸甲酯。另一方面，將重氮基β-酮甲酯轉變成更易除去的酯，例如，經過用四異丙醇鈦和苄醇的酯基轉移作用，成為重氮β-酮苄基酯。7-保護的氨基-3-羥基-1-碳頭孢菌素去掉保護基，用所需的羧酸醯化，並與重氮甲烷反應，然後脫酯(deesterified)得到所需的7β-醯氨基-3-甲氧基-1-碳頭孢菌素-4-羧酸抗菌素。
其它的1-取代的3β-〔4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-取代的氮雜環丁酮-2對於單環的β-內醯胺抗菌素例如monobactam acids是有用的中間體。
本發明一方面提供了以式1表示的3β-(4(S)-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)氮雜環丁酮-2中間體，
其中，Ar是苯基，C1-C4烷基苯基，滷代苯基、C1-C4烷氧基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯並噻吩基、或苯並呋喃基;R是苯基、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、或滷代苯基;Y是-CH＝CH-，或-CH2-CH2-;和R′是苯基、C1-C4烷基苯基，C1-C4烷氧基苯基，滷代苯基，呋喃基或萘基。
較佳的氮雜環丁酮用式1表示，其中Ar和R是苯基或取代的苯基，和R′是苯基，取代的苯基，或呋喃基。這些較佳化合物的例子有1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基氮雜環丁酮-2，1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮雜環丁酮-2，和1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕-氮雜環丁酮-2。
用式Ⅰ表示的氮雜環丁酮是通過4(S)-芳基-3-乙醯滷基噁唑烷酮-2和由苄胺與3-芳基丙烯醛形成的亞胺環加成而獲得。醯滷在原位上用三烷基胺轉化或相應的同手型乙烯酮。乙烯酮和亞胺通過環加成作用得到氮雜環丁酮。另外，乙烯酮還能用芳基噁唑烷酮乙酸和三氟乙酸的酸酐，或和磷醯氯或磷醯溴的酸酐來生成。如下文所述，在本發明製備1-碳-(1-脫硫)頭孢菌素的不對稱方法中環加成反應是關鍵步驟。
環化反應中使用的4(S)-芳基-3-乙醯滷基噁唑烷酮-2可用式1a表示的L-芳基甘氨酸獲得
其中Ar的定義同式1，其製備用下列反應路線圖來說明。
在上述反應路線圖中「alk」指C1～C4的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和叔丁基;×指滷素，最好是氯或溴;×′是氯、溴、三氟乙酸基、或-OP(＝O)×2(其中×是滷素);和Ar的規定和前面的規定相同。
在進行製備4-芳基噁唑烷酮4a中，首先將L-芳基甘氨酸轉變成氨基甲酸酯2a，將芳基甘氨酸溶於鹼液中，使用的鹼量僅僅比形成可溶鹽所需量略微過量。溶液冷卻到約0℃至約10℃之間，並在攪拌下分次加入非化學計算量的滷代甲酸酯。為再溶解芳基甘氨酸加入追加的鹼，並在攪拌下分批加入另外的滷代甲酸酯，在低溫下重複這一過程，直到過量的化學計算量的滷代甲酸酯全部加入且氨基甲酸酯完全形成時為止。該反應最好儘可能地快速進行，所用鹼較好的是鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀，最好使用3N的氫氧化鈉。用酸化法從反應混合物中回收L-氨基甲酸酯衍生物2a，並用與水不混溶的溶劑(滷代烴溶劑例如二氯甲烷)萃取沉澱的氨基甲酸酯。
在四氫呋喃中溫度為約20℃至約40℃間，用過量的甲硼烷-二甲硫還原L-氨基甲酸酯2a，從而得到L-醇3a。在冷卻到約0℃的氨基甲酸四氫呋喃溶液中加入甲硼烷-二甲硫試劑，方便地在室溫攪拌該混合物約10小時到20小時。過量的甲硼烷用水加入混合物而被破壞，蒸發濃縮該混合物得3a，如果有必要可用較多量的水稀釋濃縮物，並用與水不混溶的溶劑例如二氯甲烷萃取3a，得到的3a具有足夠純度可直接用於環化製備4a。然而，其在使用之前可用重結晶法進一步提純。
然後用正丁基鋰或鹼金屬醇鹽例如乙醇鋰或乙醇鈉在惰性溶劑中環化L-醇3a得到(S)-4-芳基噁唑烷酮-2(4a)。正丁基鋰是最佳鹼，並且通常按少於化學計算量使用。反應在約25℃至約65℃間進行2到8小時，最佳反應溫度約為55℃。適宜的惰性溶劑是四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、和類似醚。環化完成後，用和所用鹼量相等量的乙酸處理反應混合物，並且濃縮。用適宜的有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷萃取濃縮液得到噁唑烷酮-2(4a)。
用滷代乙酸酯N-烷基化該(S)-4-芳基噁唑烷酮-2(4a)，將酯脫酯化，並將酸轉化成醯滷5a。
用滷代乙酸酯烷基化4a，是在二甲基甲醯胺或四氫呋喃中與氫化鈉進行，得到(S)-4-芳基-3-乙酸酯基噁唑烷酮-2。滷代乙酸酯在前述反應路線圖中用式×-CH2COO alk表示，其中×是氯或溴和alk是C1～C4烷基、alk最好是叔丁基或乙基。滷代乙酸酯的例子有溴乙酸叔丁酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸異丙酯和類似酯。最好的滷代酯是溴乙酸叔丁酯和溴乙酸乙酯。
噁唑烷酮乙酸酯的脫酯化作用是用一般脫酯化方法進行。例如用三氟乙酸處理酯可除去叔丁酯基，而其它低級烷基酯例如乙酯能夠皂化。
噁唑烷酮乙酸轉變成醯滷(5a，×′＝滷素)。最好是醯氯，轉變成由三氟乙酸(×′＝OCOCF3)或由磷醯滷(×′＝-O-P(＝O)×2)形成的酐。醯滷，最好為醯氯，是在接著發生的環加成反應中使用的乙烯酮的最好來源。醯氯是例如用草醯氯在惰性溶劑如苯、甲苯、或二甲苯中獲得。其它常用的醯滷形成試劑也可使用。
(S)-4-芳基-3-乙醯滷基(或酐)噁唑烷酮-2是用於形成以式1表示的氮雜環丁酮中間體的β-內醯胺環的手性輔助劑部分起作用的形式。
使乙醯滷(5a)與用苄胺和3-芳基丙烯醛生成的亞胺反應以形成1-苄基-3β-((S)-4-芳基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(2-芳基乙烯基)氮雜環丁酮(式1，Y＝-CH＝CH)，同時還形成了少量的同分異構的環加成產物。環加成反應用下列反應路線圖說明
其中R、R′和Ar的定義同式1。
該反應能在約-78℃至約25℃溫度間，在惰性有機溶劑例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或二氯乙烷或三氯乙烷中，在有三(C1-C4烷基)胺存在時進行。在含有超過化學計算量的三-(C1～C4烷基)胺的惰性溶劑的5a的溶液中加入亞胺(6a)的溶液來完成該反應。三-(C1～C4烷基)胺應在加入亞胺(6a)之前加入到5a的溶液中。該酸衍生物5a和胺最好在約-80℃至約-50℃的溫度間混合在原位生成乙烯酮。然後加入亞胺6a以形成氮雜環丁酮1。為了方便用於亞胺的溶劑是製備它時所用的溶劑，如下面所述，這樣的溶劑如苯、甲苯、和二甲苯是適宜的。加入亞胺後，最好溫熱反應使在0℃下維持2至4小時。然後將主要的異構體(式1)和少量異構體的混合物從反應混合物中回收如下。反應混合物用與水不混溶的有機溶劑例如二氯甲烷或氯仿稀釋，先用弱酸例如酒石酸或檸檬酸洗滌，然後用鹼金屬碳酸氫鹽的飽和水溶液洗滌。乾燥後，將洗滌過的混合物蒸乾。通常該主要異構體1能夠用乙酸乙酯-己烷(按體積計約30%己烷)從殘餘物中結晶出來，另一方面主要異構體與少量異構體能夠用矽膠柱色譜法分段洗脫或梯度洗脫來分離。分段洗脫所用乙酸乙酯-二氯甲烷的百分濃度，按體積計算乙酸乙酯約20%時，通常將洗脫出1而增加極性(按體積計約40%～50%乙酸乙酯)將洗脫出少量的那一部分。色譜分離1後還能用重結晶法增加其純度。
環加成中使用的亞胺6a是在適宜的溶劑中將3-芳基丙烯醛和苄胺或取代的苄胺縮合而獲得。反應中所產生的水或用乾燥劑或用共沸蒸餾除去。最好使用稍微過量的化學計算量的丙烯醛。乾燥劑例如硫酸鎂或分子篩都是適宜的。能夠使用的有機溶劑有乙醚和芳烴，例如苯或甲苯。
在約25℃至65℃的溫度間，有乾燥劑或共沸除水條件下快速進行形成亞胺的縮合作用。
能夠使用的3-芳基丙烯醛的例子用下式表示
其中R′是苯基、C1～C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、滷代苯基、呋喃基或萘基。醛類例子有肉桂醛、4-甲基肉桂醛、3-乙基肉桂醛、4-乙氧基肉桂醛、3-甲氧基肉桂醛、3-叔丁氧基肉桂醛、3-乙氧基肉桂醛、3-溴肉桂醛、2-(2-呋喃基)、丙烯醛、2-(2-萘基)丙烯醛、和類似醛。
在亞胺形成中所用的苄胺類例子有苄胺、和C1～C4烷基、C1～C4烷氧基以及滷取代的苄胺，例如4-甲基苄胺、3-氯苄胺、3，4-二氯苄胺、4-甲氧基苄胺、2-溴苄胺、3-乙基苄胺、3，4-二甲基苄胺、2，4-二甲基苄胺、4-氯-3-甲基苄胺、4-異丙基苄胺、4-叔丁基苄胺等。
在環加成反應中所用的亞胺6a沒有事先分離出來。例如製備亞胺的反應混合物可以直接用於環加成從而生成1。
用式1表示的氮雜環丁酮，其中Y是-CH＝CH-和R′是間位烷氧基苯基，在本發明所提供的不對稱製備1-碳頭孢菌素的方法中是很有價值的中間體，特別是該方法包括1-碳-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的製備。
根據該方法(S)-4-芳基-3-乙醯滷基噁唑烷酮-2(5a)在上述環加成反應中與由苄胺和間位烷氧基肉桂醛形成的亞胺(6a)反應，從而得到用式1表示的氮雜環丁酮，其中Y是-CH＝CH-和R′是間-C1～C4烷氧基苯基。氫化氮雜環丁酮1得到相應的4β-〔2-(間位-烷氧基苯基)乙基〕-氮雜環丁酮，後者在有叔丁基醇的存在下，用鋰-氨還原以便有效地還原苯環，除掉手性輔助劑(chiralauxiliary)和1-苄基從而得到3β-氨基-4β-〔2-(5-烷氧基環己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環丁酮。氮雜環丁酮的3-氨基用常用的氨基保護基保護起來，並使3β-保護的氨基-氮雜環丁酮經過臭氧分解得到β-酮酯即5-〔3β-(保護的氨基)氮雜環丁-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸C1～C4烷基酯。
該臭氧分解產物β-酮酯被轉化成α-重氮衍生物，並將該重氮衍生物用銠(Ⅱ)環化，得到3-羥基-1-碳頭孢菌素酯。
該方法的一個具體實例用下列反應路線圖來說明，其中「alk」表示C1～C4烷基。
根據前面的反應路線圖可以看到亞胺6a在該方法中具有結構選擇性，亞胺的間位烷氧基苯基經過5-烷氧基環己-1，4-二烯8a的臭氧分解，最終得到了烷基β-酮酯9a，而5-烷氧基環己-1，4-二烯8a本身是用鋰銨還原1(其中Y＝-CH2-CH2-)而得到的。
根據本方法氮雜環丁酮1(Y＝-CH＝CH-)在鈀催化劑上氫化，如載有鈀的催化劑例如5%或10%的鈀在碳、碳酸鋇、或其它適宜的載體上。該還原能夠在常壓或在稍高壓力下，在室溫惰性溶劑中進行。惰性溶劑例如二氯甲烷、二或三氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、或乙酸乙酯都可使用。
用溶於含有叔丁基醇的液氨中的鋰把4β-〔2-(間-烷氧基苯基)乙基〕氮雜環丁酮還原成3β-氨基-4β-(2-(5-烷氧基環己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環丁酮-2(7a)，該還原反應在約-30°至約-90℃之間進行，最好在約-70℃至約-80℃之間進行。還原在用鋰溶於液氨中並冷卻溶液至約-50℃到約-90℃範圍內進行。加入過量的叔丁基醇，然後再加入溶於惰性溶劑中的氮雜環丁酮溶液。氮雜環丁酮的溶液可含有作為助溶劑的叔丁基醇。對氮雜環丁酮適宜的溶劑有四氫呋喃、二甲氧基乙烷、或類似溶劑。
氮雜環丁酮的溶液加入後，攪拌還原混合物約30分鐘至約2小時。在小實驗室型反應中，可使還原作用在冷卻下攪拌約30分鐘，而工業上大規模的還原也許需要稍長的還原時間，以便使還原成二烯7a的反應完全。
還原作用導致了經過環加成與6a結合的手性輔助劑部分的脫除、留下3-氨基。還原作用還導致了1-苄基或1-取代的苄基的脫除。
如反應路線圖所示，3-氨基氮雜環丁酮7a能夠從還原混合物中分離出來並在氨基被保護後用於下一步驟中。另一方面最好在整個方法中，在同一反應器中醯化7a，得到醯化了的氨基氮雜環丁酮8a。儘管前述反應路線圖僅僅表明了產生式為R1-CONH-的醯氨基的醯化作用，但本專業人員將馬上意識到式7a中間體上的3β-氨基官能團還能夠用常用的氨基保護基例如叔丁氧基羧基保護。化學式7a和8a型的中間體都是新的，因此本發明的另一個方面提供了式(Ⅳ)的化合物
其中R5是氨基，用常用的氨基保護基任意保護的，或式為的醯氨基，其中R1的規定同前。
還原反應後用足夠量的苯處理反應混合物，使混合物的藍色消褪。向混合物中加入乙酸銨並蒸餾掉大部分氨、蒸發溶劑和任何遺留下的氨。用與水可混溶的有機溶劑例如四氫呋喃處理殘餘物7a，並將混合物或溶液酸化至PH在約7至約9之間。然後用醯化劑處理7a的溶液得到3β-醯氨基-4β-〔2-(5-烷氧基環己-1，4-二烯基)乙基〕氮雜環丁酮8a。保護3β-氨基是為了在該方法內後續的臭氧分解步驟中保護其完整性。
醯化劑可由任何羧酸形成，其醯基在該方法後續的臭氧分解步驟中是穩定的。羧酸可以是烷基羧酸，例如乙酸、丙酸、丁酸等;芳基羧酸例如苯甲酸、萘甲酸，這些酸可用低級烷基、低級烷氧基或滷任意取代;或芳基乙酸例如苯基乙酸、苯氧基乙酸、苯硫代乙酸和任意取代了的這些酸。用於醯化的所需羧酸轉變成活性衍生物例如醯氯、酸酐或由滷代甲酸酯(例如氯代甲酸C1-C4烷基酯如氯代甲酸乙酯和氯代甲酸異丁酯)形成的酸酐。醯化劑可以是芳氧基碳醯滷，例如苄氧基碳醯氯或對位硝基苄氧基碳醯氯。
較佳的醯化劑其式為
其中R1是C1～C6烷基;苯基
其中a和a′分別為氫、C1-C4烷基、C1～C4烷氧基或滷素;用下式表示的基團
其中Z是氧或硫，m是0或1;並且a和a′定義同前;或R1是RpO，其中Rp表示C1～C4烷基、C5～C7環烷基、苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、或滷代苄基;和w是氯、溴、或為由下式表示的基團形成的酐
其中R1的規定同前。
用上式表示的醯滷的例子有乙醯氯，乙醯溴，丁醯氯，丙醯氯，苯甲醯氯，4-氯苯甲醯氯，4-甲基苯甲醯氯，苯氧基乙醯氯，4-氯苯氧基乙醯氯，苯基乙醯氯，3-乙基苯基乙醯溴，苯巰基乙醯氯，4-氯苯基巰基乙醯氯，苄氧基碳醯氯，環己氧基碳醯氯，環戊氧基碳醯氯，乙氧基碳醯氯等。
用上式表示的酸酐的例子有苯甲酸酐，苯氧基乙酸酐、苯基乙酸酐、對-氯苯氧基乙酸酐、苯基巰基乙酸酐、二叔丁基二碳酸酐、二苯基二碳酸酐、二(對-硝基苯基)二碳酸酐、二乙基二碳酸酐、二環己基二碳酸酐和類似酐。
用萃取法從混合物中回收N-醯化的還原產物8a，並用矽膠柱色譜法純化。
與上述較好的在同一釜中將1(Y＝-CH2CH2-)轉化成8a，不同的另一方法是化合物1用溶於液氨而不加叔丁基醇的鋰還原，得到3-氨基氮雜環丁酮，其式如下
用所需的羧酸或氨基保護基醯化3β-氨基，然後在有過量叔丁基醇存在下用溶於液氨的鋰還原，得到5-烷氧基環己-1，4-＝烯8a。
較好地上述另一用液氨中的鋰進行還原只用約3當量的叔丁醇比過量的好。當還原用3當量的叔丁基醇反應時間很短，芳苯環仍然完整無損而手性輔助劑和N-苄基被除去。當還原進行如上所述而不加叔丁基醇時，其結果是不能完全除去1-苄基和手性輔助劑。
用臭氧分解法將任一方法獲得的3-醯氨基氮雜環丁酮8a轉變成β-酮酯9a。臭氧分解最好在有50%甲醇的二氯甲烷中或其它適宜的混合溶劑中，並在約-5℃至約-80℃溫度間進行。臭氧通入二烯8a的溶液中直到反應完全。臭氧最方便地是用常用的臭氧發生器在空氣流中獲得。臭氧分解的完成可用二烯指示劑如溶劑紅(蘇丹Ⅲ，Aldrich化學公司)來測定。完成後將任何臭氧化物和過量的臭氧在冷卻下用二甲硫或其它適宜的還原劑如亞硫酸鹽或亞磷酸鹽破壞，並從混合物中回收產物9a。例如將反應混合物溫熱到室溫，然後注入鹽水中，再用與水不混溶的溶劑例如二氯甲烷萃取產物。β-酮酯9a可以進一步用矽膠色譜法提純。
β-酮酯9a經過重氮化合物10a，並用銠(Ⅱ)環化該重氮酯成1-碳頭孢菌素，7-醯氨基-1-碳(1-脫硫)-3-羥基-3-頭孢烯酯11a。
β-酮酯9a最好在乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷等惰性溶劑中，並在有受阻叔胺(例如二異丙基乙胺)的情況下，用對-甲苯磺醯疊氮化物(tosyl azide)將其轉化成重氮酯10a。該反應通常在室溫下進行。甲苯磺醯疊氮化物使用量往往超過化學計算量，而胺的使用量則約為化學計算量的四分之一。重氮酯在與水不混溶的溶劑(例如二氯甲烷)和含有一些酒石酸或檸檬酸的鹽水中通過分配混合物從反應混合物中回收，獲得的重氮酯經過矽膠柱色譜法層析和再結晶法從萃取液得到純形式的重氮酯。
正如反應路線圖所示，由於環化作用10a酯部分的「alk」變成了1-碳頭孢菌素11a的酯基，酯基如低級正烷基，例如甲基、乙基比其他基難以從羧基官能團中除去。從合成的觀點看，最理想的是形成1-碳頭孢菌素11a，其中的酯基是常用的羧基的保護基，和甲基或乙基比該酯基極易除去。如下圖所示本發明的另一方面還提供了10a的酯基(alk)，通過酯轉移重氮酯10b的方法。
其中R1和alk的規定同前，且R2是烯丙基;2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、β-三(C1～C4烷基)甲矽烷基乙基、苄基、C1～C4烷基苄基、C1～C4烷氧苄基、硝基苄基或氯苄基。通常用於保護頭孢菌素4-羧酸官能團的其它酯基能同樣地加入到化學式為10b的化合物中。
該過程通過用四異丙醇鈦和過量的醇、R2OH混合併用蒸發除掉異丙醇。重氮酯10a加入到溶於過量醇的四異丙醇鈦(Ti(OR2)4)中。如果有必要可用惰性溶劑，溶液的溫度維持在約25℃～45℃之間，直到酯轉移作用完成。
可以使用的惰性溶劑的例子有二氯甲烷、二或三氯乙烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或二噁烷。苄醇在該過程中不但用於形成R2酯基，而且在本方法中還起到溶劑的作用。
一方面，儘管式9a、10a和10b的中間體上的3β-氨基官能團已表明被化學式為R1-CO的基團保護起來，但這些對本專業技術人員講是顯而易見的，其它常用的氨基保護基例如叔丁氧基羰基同樣地能夠使用。因此根據本發明的另一個方面提供了式(Ⅴ)的化合物
其中R6規定為常用的氨基保護基或化學式為R1-CO的基團，這裡R1的規定同前。
重氮酯10a或重氮酯10b經過酯基轉移方法便可獲得，然後最好用乙酸酯，通常用氯仿在回流溫度下用銠(Ⅱ)鹽環化可得到11a型的1-碳頭孢菌素(或R2衍生物)。該反應加熱約15分鐘至約1小時便能完成。典型的反應溫度可在0°～100℃內變化。7-醯氨基-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-羧酸酯能夠從反應混合物中回收或轉變成可以分離的衍生物。
另一方面，反應過程圖描繪出僅是3-羥基碳頭孢烯衍生物的製備，其中的7-氨基被R2CO取代，顯然7-氨基能夠被其它常用的氨基保護基保護。
從反應混合物中回收3-羥基1-碳頭孢菌素酯，首先用水或鹽水的混合物稀釋反應混合物，並酸化反應混合物。然後用乙酸乙酯或二氯甲烷溶劑萃取混合物，洗滌萃取物，乾燥並蒸發得到產物。該產物可用色譜法層析和再結晶進一步提純。
如上述11a式所示的順一對映體是一種新的化合物，因此，本發明提供了另一個如下化學式(×)的化合物
其中R6是氫，一種常用的氨基保護基，或化學式為R1CO的基團，其中R1是C1-C6烷基，一個苯基
其中a和a′分別表示氫，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或滷素，一個表示如下化學式的基團
其中Z是氧或硫，m是0或1，並且a和a′規定同前;或R1是RpO，其中Rp是C1～C4烷基、C5～C7環烷基、苄基、硝苄基、甲氧苄基、或滷苄基;其中R2是常用的羧基保護基，或其酸加成鹽。
上述11a圖的手性型由於是這樣的對映體，所以具有特殊價值，只有這樣的對映體能夠轉變成歐洲專利EP14476中所描述的藥理學上有用的抗菌素類型。也可參見美國專利申請號761647。
本發明方法中一個較佳實施方案是L-苯基甘氨酸(1a，Ar為苯基)用氯甲酸乙酯轉變得到氨基甲酸乙酯。然後用甲硼烷-二甲硫還原氨基甲酸得到L-1-乙氧基羰基氨基-1-苯乙醇(3a，alk為乙基)，再用正丁基鋰環化苯基乙醇得到(S)-4-苯基噁唑烷酮-2(4a)。後者經用溴代乙酸乙酯烷基化轉變成5a，皂化、並用草醯氯處理酸。
用苄胺和間甲氧基肉桂醛(6a形成，alk為甲基，R為苯基)形成亞胺，用亞胺和(S)-4-苯基3-乙醯氯噁唑烷酮-2縮合得到氮雜環丁酮1(Ar為苯基，alk為甲基)，用5%的鈀-碳(Pd-C)催化劑催化還原1得到1(Y為CH2-CH2-)，並用液氨中的鋰和叔丁醇繼續還原，得到3-氨基氮雜環丁酮(7a，alk為甲基)。不分離，用二-(叔丁基)二碳酸酐醯化3-氨基氮雜環丁酮，得到3-叔丁氧基羰基(BOC)氨基氮雜環丁酮(8a，R1為叔丁氧基，alk為甲基)。在溶有50%甲醇的二氯甲烷中臭氧分解3-t-BOC氨基保護了的二烯產物得到β-酮甲酯9a。β-酮甲酯在有二異丙基乙胺存在下，在乙腈中同甲苯磺醯基疊氮化物反應，得到疊氮甲酯(10a，R1為叔丁氧基，alk為甲基)，重氮甲酯經酯基轉換得到相應的苄酯，該過程是用四異丙醇鈦在過量苄醇中加熱到36℃，進行42小時。在氯仿回流下用乙酸銠(Ⅱ)處理重氮苄酯得到7β-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸苄酯。
在本發明方法的另一個具體實施方案中將L-苯基甘氨酸轉變成3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(間-甲氧基苯基)乙基〕-1-苄基氮雜環丁酮-2，後者用在液氨和叔丁醇中的鋰還原，將沒有分離的還原產物，即3β-氨基-4β-〔2-(5-甲氧基環己-1，4-二烯)乙基〕氮雜環丁酮-2(7a，alk為甲基)用苯氧基乙酸酐醯化。如上面對t-BOC氨基被護的氮雜環丁酮描述的那樣，可將3β-苯氧基乙醯氨基-氮雜環丁酮轉變成7β-苯氧基乙醯氨基-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸苄酯。
在式1(其中Y是-CH＝CH-，R′是呋喃基)中表示的氮雜環丁酮也可用於製備1-碳頭孢菌素的中間體。從而這個中間體在適當的溶劑下在含5%碳上鈀氫化成相應的3β-(2-呋喃基乙基)氮雜環丁酮(式1，Y＝-CH2-CH2-，R′＝呋喃基)。氫化產物按下面指出的反應路線圖轉變成1-碳頭孢菌素
其中R2規定同上，最好是「alk」，R7表示的是C1～C6烷基，苄基或以C1～C4烷基C1～C4烷氧基或滷任意取代的苯基。
氫化產物首先在有大約3摩爾當量的叔丁醇存在下用溶於液氨的鋰還原，從而得到3β-氨基-氮雜環丁酮12，該氨基用常用的保護基如叔丁氧羰基保護得到13。用式為×-CH2COOR2的試劑最好為烷基滷代乙酸酯如溴乙酸叔丁酯進行13的N-烷基化得到14。14的臭氧分解產生了2-羧乙基N-烷基化的保護了的氨基氮雜環丁酮15。用適當的硫酚或硫醇與二環己基碳二亞胺形成硫酯15，接著用六甲基乙矽烷基鋰，或相似的受阻鹼(hinderedbase)環化，得到3-羥基-1-碳頭孢菌素酯17。該受阻鹼是強鹼，該鹼對β-內醯胺部分是非親核的。
式16的化合物是新的，並提供了本發明的另一個方面。
將3-羥基-1-碳頭孢菌素酯17處理除去氨基保護基從而產生核酯7β-氨基-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸酯，後者能用所述的羧酸衍生物如苯乙醯氯或苯氧基乙醯氯醯化，然後用重氮甲烷處理得到7β-醯氨-3-甲氧基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸酯。將此酯脫酯產生游離酸抗菌素化合物。
用美國專利申請號761，647說明的方法也能將化學式11a和17表示的3-羥基-1-碳頭孢烯菌素轉化成相應的3-滷代衍生物。
式1表示的氮雜環丁酮(其中Y是-CH＝CH-)根據美國專利4，502，994描述的方法可作為製備單環的β-內醯胺抗菌素有用中間體，3β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙醯氨基〕-3β-氨基甲醯基氧代甲基氮雜-2-環丁酮-1-硫酸酯。該氮雜環丁酮經過臭氧分解形成如下所示的4β-甲醯氮雜環丁酮
該3β-甲醯氮雜環丁酮用氫硼化鈉還原得到了相應的3β-羥甲基取代的氮雜環丁酮，如下面所示化學式
在上面的式中Ar，R′和R與化學式1的規定相同。
將3β-羥甲基化合物用含有大約3當量叔丁醇溶於液氨的鋰還原從而產生3β-氨基-4β-羥基-甲基氮雜環丁酮-2，其化學式為
氨基用常用的氨保護基如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基保護起來，並且4β-羥甲基取代基的羥基也被保護，例如用低級的鏈烷醯氯如乙醯氯、氯乙醯氯、或三氯乙醯氯進行酯化。然後將有兩個保護基的化合物在吡啶中與SO3反應從而產生用下面化學式表示的氮雜環丁酮
其中P表示常用的氨基保護基，acyl表示低級的鏈烷酸的醯基部分，M+表示鹼金屬陽離子或四烷基銨離子例如四丁基銨離子。
將羥基保護的醯基用鹼水解除去，且將產物與異氰酸酯反應得到一個用下面化學式表示的化合物
其中P′是醯基如三氯乙醯基或三氟乙醯基。除去氨基保護基P，氨基甲醯基N-保護基P′，以及用2-(2-保護了的氨基噻唑-4-基)-2-(保護了的羧甲氧基亞氨基)乙酸的活性羧基衍生物將3β-氨基再醯化產生了二個保護基的抗菌素。除去這些保護基得到了有關抗菌素的sulfazecin，其化學式如下
上面化學式的4β-甲醯氮雜環丁酮通過氧化也可以轉化成相應的4β-羧基氮雜環丁酮，如此轉化是用丙酮中的三氧化鉻一硫酸或用酸性高錳酸鉀鹽或其它合適的試劑完成的。羧基可以酯化成C1～C4的烷基酯，後者用氫硼化鈉或氫化鋰鋁還原成4β-羥甲基氮雜環丁酮。以低級的烷基酯形式的4β-羧基氮雜環丁酮可以用叔烷基胺差向異構成4α-羧基氮雜環丁酮酯，後者還原成4α-羥甲基氮雜環丁酮。
差向異構的4-羥甲基氮雜環丁酮可以單獨地轉化成4-滷代甲基氮雜環丁酮，例如溴甲基或碘甲基衍生物，後者用氫化鋰鋁還原成相應的差向異構的4-甲基氮雜環丁酮。
這樣得到的4-甲基氮雜環丁酮可以經過液氨中的鋰用叔丁醇還原除去手性輔助劑和1-苄基從而產生3β-氨基-4-甲基氮雜環丁酮。後者用已知方法轉化成單環抗菌素，monobactam，化學式如下
本發明的另一個方面提供了表示為下式的取代的氮雜環丁酮
其中R4是甲醯基，羧基，C1～C4烷氧基羰基，甲基，滷代甲基，或羥甲基，Ar和R與上面化學式1規定的含意相同，但此時R4不是甲醯基，由此4-位為差向異構體。
當Ar是苯基或取代苯基，R是苯基，R4是甲醯或羥甲基時可以有取代氮雜環丁酮的優選基團。一個優選化合物是1-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羥甲基氮雜環丁酮-2，另一個優選化合物是1-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-甲醯氮雜環丁酮-2。
在上面描述的化學式1的氮雜環丁酮的不對稱合成方法中的有用的中間體也是本發明的一部分。用式5a表示的4(S)-芳基-噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，酯和滷化物作為手性輔助劑形成部分在亞胺6a環化形成氮雜環丁酮1方法中是有用的。該方法中手性輔助劑的作用是直接合成1得到氨基的立體構型。這些醯基滷、酐、和酯以及酸的前體用下式表示
其中Ar與化學式1規定的意義相同，R3是羥基，C1～C4烷氧基，氯、溴，三氟乙醯氧基或-O-P(＝O)X2。
上面中間體的例子是4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸、4(S)-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(4-甲苯基)噁唑烷-2-酮-3基乙酸，4(S)-(3-甲氧苯基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(2-萘基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(2-噻吩基)噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，4(S)-(苯並噻嗯-2-基)噁唑烷-2-酮-3-基-乙酸，和C1～C4烷基酯，醯基氯和溴，三氟乙酸以及磷醯基滷化物衍生物。當Ar是苯基或取代苯基，R3是叔丁基或氯時，為較好的化合物。最好的化合物是4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸，乙基和叔丁基酯及其醯氯。
5-烷氧基環己-1，4-二烯基取代的氮雜環丁酮(式7a和8a)也是新的中間體，並用下列化學式表示
其中R5是氨基或醯氨基R1-CO-，其中R1與上文參考化學式8a規定的意義相同，alk是C1-C4烷基。在上面的化學式中alk最好是甲基。
當R1是烷氧基，環烷氧基，或苄氧基時，R1CO醯基的例子有乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，環戊氧基羰基，環己氧基羰基，苄氧基羰基，和對一硝基苄氧基羰基等等。
當R1(化學式8a)不是Rp時，R1CO醯基的例子有苯乙醯基，苯氧乙醯基，苯巰基乙醯基，苯甲醯基，對一氯苯甲醯基，2，6-二甲氧基苯甲醯基，4-氯苯巰基乙醯基，3，4-二甲基苯乙醯基，4-甲氧基苯基乙醯基和3-氯苯氧基乙醯基。
上面化學式的3β-氨基氮雜環丁酮(其中R5是氨基)可以與適宜的無機和有機酸形成鹽。這些酸的例子有鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，烷基或芳基磺酸例如C1～C4烷基磺酸如甲磺酸和正丁基磺酸;芳基磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸、對氯苯磺酸、對溴苯磺酸和萘磺酸。
下面的實施例提供了對本發明的進一步說明。在這些實施例中，化合物的編號參照在反應路線圖中的編號化合物。
製備1(S)-4-苯基噁唑烷酮-2向攪拌著的，0℃的溶於60毫升3N氫氧化鈉水溶液的L-苯基甘氨酸(25.3克，167.4毫摩爾)溶液中分幾次加入氯甲酸乙酯(8毫升)。將另外的3N氫氧化鈉水溶液(35毫升)加入重新溶解沉澱了的苯基甘氨酸中，接著加入氯甲酸乙酯(4毫升)。此過程用3N氫氧化鈉(65毫升)水溶液和氯甲酸乙酯(8毫升，總計20毫升，209毫摩爾)以約10分鐘一周期繼續進行。在0℃下攪拌1小時後，該溶液用6M硫酸酸化，沉澱出的氨基甲酸酯用含8%異丙醇的二氯甲烷(2×300毫升)萃取。乾燥(Na2SO4)合併的有機層並濃縮得到37.3克的N-乙氧羰基L-苯基甘氨酸為白色固體。將氨基甲酸酯溶解在170毫升的四氫呋喃中，冷卻到0℃，用甲硼烷-二甲硫(33.5毫升10M的溶液)處理，並在室溫下攪拌17小時。過量的甲硼烷用水(100毫升)細心地消滅，大部分四氫呋喃在減壓下除去。此白色淤漿用另外的水(350毫升)稀釋，然後用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。用100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌合併的有機層，乾燥(Na2SO4)，並濃縮得到27.4克的(S)-2-乙氧羰基氨基-2-苯乙醇，為白色固體。將此粗醇溶解於200毫升的四氫呋喃中，冷卻到0℃，用溶於己烷中的正丁基鋰(6毫升2M溶液)處理。在55℃加熱6小時後，該溶液用乙酸(1毫升)處理並濃縮。將此剩餘物溶解在二氯甲烷(300毫升)中，用100毫升的鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮成白色固體。從甲苯中重結晶得到17.14克(63%)的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮;熔點132-133℃;〔α〕20D+49.5°(C＝2.1，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3460，3020，1760，1500，1480，1460，1400，1230釐米-1;1H核磁共振δ7.45-7.30(m，5，ArH)，6.42(br s，1，NH)，4.96(br t，1，J＝7.8Hz，OCH2CH)，4.72(t，1，J＝8.6Hz，一個OCH2CH)，4.17(dd，1，J＝6.7，8.7Hz;1個OCH2CH)。
對C9H9NO2的分析計算值C，66.24;H，5.56。實測值C，66.16;H，5.62。
製備2(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸向攪拌著的，0℃的溶於15毫升四氫呋喃的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.07克，6.54毫摩爾)溶液中加入氫化鈉(0.32克的60%油分散體，8.0毫摩爾)。當逸出氣體中止的時候(大約10分鐘)，加入溴乙酸乙酯(0.87毫升，7.8毫摩爾)。在0℃溫度下2小時後，此混合物用50毫升，2N氫氧化鈉水溶液處理，並在室溫下快速攪拌1小時，然後分配在己烷(50毫升)和水(50毫升)中。分出水層，用6M硫酸水溶液酸化，然後用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。將合併的有機相干燥(Na2SO4)並濃縮成稠狀油，將此稠狀油溶解於4毫升溫熱的甲苯中，加入晶種，並使其結晶過夜;過濾得到1.33克(92%)的(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸熔點106-108℃;〔α〕20D+173°(C＝2.0，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3500-2500(Vbr)，1760(br)，1480，1460，1430，1230釐米-1;1H核磁共振δ11.2(br s，1，COOH)，7.47-7.25(m，5，ArH)，5.05(t，1，J＝8.4Hz，OCH2CH)，4.72(t，1，J＝8.8Hz，一個OCH2CH)，4.32(d，1，J＝18.4Hz，一個NCH2CH)，4.17(t，1，J＝8.4Hz，一個OCH2CH)，3.41(d，1，J＝18.4Hz，一個NCH2)。
對C11H11NO4的分析計算值C，59.72;H，5.01。實測值C，59.83;H，5.00。
製備3(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙醯氯在一個250毫升裝備有回流冷凝器和硫酸鈣乾燥管的圓底燒瓶中加入(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙酸(5.3克，23.96毫摩爾)和60毫升甲苯。此懸浮液用草醯氯(3.2毫升，36.7毫摩爾)處理並在60℃攪拌3小時。此時氣體逸出中止，反應是均相的。在減壓下除去溶劑從而得到標題的醯基氯稠狀油。
製備4由苄胺和3-甲氧基肉桂醛形成亞胺的製備向溶於40毫升甲苯中的3-甲氧基肉桂醛(4.27克，26.33毫摩爾)溶液加入苄胺(2.73毫升，25.01毫摩爾)。將此溶液短暫升溫到大約40℃，一旦冷卻該溶液由於脫水而變得混濁。加入氬衝洗過的4A分子篩(18克，新鮮活性的)且使該混合物在室溫下靜置16小時。這個亞胺溶液直接用於以後的環化步驟中。
實施例11-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-(3-甲氧基苯乙烯基)氮雜環丁酮-2的形成將噁唑烷酮醯基氯溶於二氯甲烷(70毫升)中，冷卻到-78℃，用三乙胺(5.0毫升，35.9毫摩爾)處理。一種細的重的沉澱在15分鐘內形成。該混合物通過套管加入上面描述製備的亞胺的甲苯溶液。亞胺溶液中的分子篩用二氯甲烷(2×10毫升)洗滌。每一次洗液都加入到反應液中去。除掉冷卻浴，反應升溫並保持在0℃2小時。將該混合物倒入200毫升的二氯甲烷中，用0.5M的酒石酸和飽和碳酸氫鈉水溶液(各為50毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮成微紅色油。從大約150毫升的含30%己烷的乙酸乙酯中結晶，得到6.87克的白色針狀結晶的標題化合物。用含20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，在170克矽膠上將母液進行色譜分析，得到外加的1.9克氮雜環丁酮(總計8.77克，80%)。用含40%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液進一步洗脫得到少數量的異構體，然後用含30%己烷的乙酸乙酯溶液，在矽膠上通過色譜分離將其提純。
較多的異構體，標題化合物熔點142-143℃;〔α〕22D+46.4°(C＝1.0，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3020，1760，1600，1410釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-6.75(m，14，ArH)，6.45(d，1，J＝16Hz，ArCH＝CH)，5.81(dd，1，J＝16，8.9Hz，ArCH＝CH)，4.88(dd，1，J＝8.9，7.4Hz，OCH2CH)，4.61(t，1，J＝8.9H，一個OCH2CH)，4.55(d，1，J＝5Hz，C3H)，4.53(d，1，J＝14.7Hz，一個ArCH2)，4.23-4.12(m，3，一個ArCH2，一個OCH2CH，C4H)，3.82(S，3，OCH3)。
對C28H26N2O4的分析計算值C，73.99;H，5.77。實測值C，74.06，H，5.74。
實施例2用在實施例1中描述的方法，由苄胺和肉桂醛製備出的亞胺和4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙醯氯反應，製備出1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基氮雜環烷酮-2;熔點186.5-187.5℃;〔α〕22D＝+56.9°(C＝1.7，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3010，1760，1500，1460，1410釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-7.10(m，15，ArH)，6.48(d，1，J＝16Hz，CH＝CH-Ar)，5.87(dd，1，J＝9.16Hz，CH＝CH-Ar)，4.88(dd，1，J＝7.4，8.9Hz，OCH2CH)，4.61(t，1，J＝8.9，一個OCH2CH)，4.55(d，1，J＝16Hz，一個ArCH2)，4.54(d，1，J＝4.7Hz，C-3H)，在4.55處有與雙峰重疊)，4.21(d，1，J＝4.7，9.0Hz，C-4H)，4.17(dd，J＝7.4，8.9Hz，一個OCH2CH)，4.14(d，1，J＝16Hz，一個ArCH2)。
對C27H24N2O3的分析計算值C，76.39;H，5.70。實測值C，76.53;H，5.69。
實施例3使用實施例1中描述的方法，用苄胺和3-(2-呋喃基)-丙烯醛製備的亞胺與4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基乙醯氯縮合得到1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙烯基〕氮雜環丁酮-2熔點181-182℃;〔α〕20D＝+13.6°(C＝1.6，CHCL3)，紅外光譜(CHCL3)3020，1760，1660，1500，1460，1410釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.45-7.07(m，11，ArH)，6.39(dd，1，J＝1.8，3.3Hz，OCH＝CH)，6.27(d，1，J＝16Hz，N-CH-CH＝CH)，6.25(d，1，J＝3.3Hz，O-C＝CH)，5.75(dd，1，J＝16，8.9Hz，N-CH-CH＝CH)，4.91(dd，1，J＝8.8，7.4Hz，OCH2CH)，4.65(t，1，J＝8.9Hz，一個OCH2CH)，4.61(d，1，J＝15Hz，一個ArCH2)，4.55(d，1，J＝4.8Hz，C-3H)，4.20(dd，1，J＝7.4，8.8Hz，一個OCH2-CH)，4.11(dd，1，J＝4.8，8.9Hz，C-4H)，4.02(d，1，J＝15Hz，一個ArCH2)。
對C25H22N2O4的分析計算值C，72.44，H，5.35。實測值C，72.44;H，5.41。
實施例41-苄基-3β-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)-乙基〕氮雜環丁酮-2。
實施例1中製備的3-甲氧基苯乙烯基取代的氮雜環丁酮(0.552克，1.22毫摩爾)，在室溫下在含有0.052克5%鈀碳的二氯甲烷(20毫升)中氫化(氣球壓力)3小時。通過硅藻土過濾，在減壓下除去溶劑得到0.555克(10%)相應的白色固體4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環丁酮(化合物8在己烷-乙酸乙酯中重結晶，得到長針狀結晶熔點134-135℃;〔α〕23D+38.6°(C＝2.2，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3010，1755，1605，1590，1410釐米-1;1H核磁共振δ7.44-6.42(m，14，ArH)，4.97-4.84(br t，1，OCH2CH)，4.68(t，1，J＝9Hz，一個OCH2)，4.64-4.59(br d，1，C3H)，4.32(S，2，ArCH2)，4.27(dd，1，J＝6.4，9.0Hz，一個OCH2)，3.77(S，3，OCH3)，3.57(dt，1，J＝6.6，4.9Hz，C4H)，2.36(bt t，1，J＝8Hz，ArCH2CH2)，1.56-1.44(br q，1，ArCH2CH2)。
對C20H24N4O6的分析計算值C，73.66，H，6.18。實測值C，73.48;H，6.11。
實施例55-〔3β-(叔丁氧基羰基氨基)氮雜環丁-2-酮-4β-基〕-3-氧戊酸甲酯。
在-78℃將鋰絲(0.548克，79毫摩爾)加入到55毫升的氨中，將此混合物快速地升溫使該金屬溶液起反應，然後在氬正壓下再冷卻到-78℃。此暗藍色溶液先用叔丁醇(12毫升)處理。然後在5分鐘內通過套管加入溶於四氫呋喃叔丁醇(24毫升的3∶1混合物)的1-苄基-3β-(4-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕氮雜環丁酮-2(2.36克，5.17毫摩爾)的溶液。另外攪拌恰好30分鐘後，加入乾燥苯(2毫升)。在大約1分鐘後藍色消除，加入乙酸銨(6.08克，79毫摩爾)，撤去低溫浴，大部分的氨通過汞擴散器被蒸餾掉。溶劑及任何剩餘的氨都在40℃減壓下被除去。將留下的白色固體懸浮於50毫升的四氫呋喃∶水(1∶1)的溶液中，用3N鹽酸酸化到PH值為8，用二叔丁基二碳酸酐(1.8毫升，7.8毫摩爾)處理。將此兩相混合物快速攪拌12小時，然後在二氯甲烷(200毫升)和水(50毫升)之間分配。水相用二氯甲烷(50毫升)再萃取，而合併的有機相用50毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。將殘餘物在110克矽膠上用含40%己烷的乙酸乙酯溶液進行色譜分離，得到1.23克不完全純的蠟狀固體二氫芳族3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(5-甲氧基環己-1，4-二烯)乙基〕氮雜環丁酮-2。
將此二烯產物溶解於含有25毫升50%甲醇的二氯甲烷溶液中，用一滴吡啶和大約1毫克的蘇丹(sudan)Ⅲ染料(Aldrich化學公司)處理，在-78℃下臭氧分解直到紅色消失。加入二甲硫(3毫升)，撤去冷卻浴，然後將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將此淺橙色溶液倒入100毫升的鹽水中並用二氯甲烷(1×200毫升，1×50毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將剩餘物在65克矽膠上用含7%異丙醇的二氯甲烷溶液進行色譜分離得到近白色固體的5-〔3β-(叔丁氧基羰基氨基)氮雜環丁-2-酮-4β-基〕-3-氧代戊酸甲酯(0.97克，60%從8)。在甲苯中重結晶得到無色針狀結晶熔點122-123℃;〔α〕20D+48.6°(C＝1.4，CHCL3);紅外光譜(CDCL3)3430，3420，3340(br)，3020，2990，1770，1720，1510，1370，1250，1160釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ6.51(br s，1，β-內醯胺的NH)，5.50(br d，1，Boc NH)，5.05-4.98(m，1，C-3H)，3.83-3.71(m，1，C-4H)，3.75(s，3，OCH3)，3.48(s，2，COCH2CO)，2.74-2.56(m，2，CH2CH2CO)，1.93-1.74(m，2，CH2CH2CO)，1.45(s，9，叔丁基)。
對C14H22N2O6的分析計算值C，53.49，H，7.06。實測值C，53.56;H，7.11。
然後用下面實施例6的方法將上面描述製備的3-t-BOC-氨基氮雜環丁烷基β-酮酯轉化成3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯酯。
實施例67β-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸苄酯A 重氮轉移向0℃的含有β-酮酯(1.13克，3.6毫摩爾)的10毫升乙腈溶液中加入對一甲苯磺醯疊氮化物(3.6毫升的溶有1.5M二氯甲烷的溶液)和二異丙基乙胺(0.13毫升，0.75毫摩爾)。此反應物用薄片蓋上，在室溫下攪拌2小時，然後在二氯甲烷(100毫升)和含有10毫升0.5M酒石酸的鹽水(50毫升)之間分配。水層用二氯甲烷(50毫升)再次萃取，將合併有機層乾燥(Na2SO4)和濃縮。殘餘物在100克矽膠上，用含5%異丙醇的二氯甲烷色譜法分離，獲得白色固體1.15克(94%)的重氮基酮酯。從乙酸乙酯-己烷中重結晶得到小針狀結晶熔點136-137℃(分解);〔α〕20D+65.8°(C＝0.6，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3440，3420，3360(br)，3020，2990，2150，1770，1720，1650，1510，1440，1370，1320，1160釐米-1;1H核磁共振δ6.49(br s，1，β-內醯胺的NH);5.46(d，1，J＝8.6，Boc NH);5.06(dd，1，J＝4.8Hz，8.1Hz;C3H);3.85(s，3，OCH3);3.85-3.78(m，1，C4H);3.06-2.82(m，2，CH2CH2CO);2.0-1.75(m，2，CH2CH2CO);1.45(s，9，叔丁基)。
對C14H20N4O6的分析計算值C，49.40;H，5.92。實測值C，49.47;H，5.93。
B 酯基轉移將苄醇(20毫升，193毫摩爾)和異丙醇鈦(0.78毫升，2.62毫摩爾)的溶液在真空中(1毫升汞柱)攪拌45分鐘從而除去異丙醇。用薄片蓋上這個燒瓶。通入氬氣，加入重氮基β-酮甲酯(0.953克，2.80毫摩爾)。此溶液在36℃下加熱42小時，用60毫升乙醚稀釋，用飽和硫酸鈉水溶液(3毫升)處理。將此混合物快速攪拌過夜，然後通過硅藻土墊過濾。在旋轉式蒸發器上除去醚以後，用庫格爾管式(Kugelrohr)爐(15毫米汞柱，50℃)蒸餾掉苄醇。殘餘物在100克矽膠上通過色譜分離得到白色固體的相應的重氮基β-酮苄酯(0.837克，72%)熔點152-153℃(分解);〔α〕20D+55.6°(C＝0.7，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3450，3420，3350(br)，3020，2990，2150，1770，1715，1655，1510，1370，1305，1165，釐米-1;1H核磁共振δ7.45-7.3(m，5，ArH)，6.4(br s，1，β-內醯胺的NH)，5.40(d，1，J＝8.6，BocNH)，5.26(s，2，ArCH2)，5.06(br dd，1，J＝4.5Hz，8.5Hz;C3H)，3.79(dt，J＝4.5，8.5Hz，C4H)，3.05-2.82(m，2，CH2CH2CO);2.0-1.73(m，2，CH2CH2CO)，1.45(s，9，叔丁基)。
對C20H24N4O6的分析計算值C，57.68;H，5.81。實測值C，57.57;H，5.74。
C 銠(Ⅱ)環化作用將溶於6毫升氧化鋁過濾的氯仿的重氮基β-酮苄酯(0.12克，0.29毫摩爾)的溶液加熱到回流，並用乙酸銠(Ⅱ)二聚物(1.5毫克，0.0034毫摩爾)處理。在加熱20分鐘後，產生出標題化合物。1H核磁共振(CDCl3，300MHz)δ11.3(br s，1H，OH)，7.50～7.30(m，5H，ArH)，5.37-5.27(AB，2H，ArCH2)，5.20～5.08(m，2H，C7H和BocNH)，3.83-3.72(m，1H，C6H)，2.58-2.45(m，2H，C2亞甲基質子)，2.12～2.00(m，1H，一個C1亞甲基質子)，1.74-1.58(m，1H，一個C1亞甲基質子)，1.47(s，9H，叔丁基)。
實施例71-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羥甲基氮雜環丁酮-2。
在80毫升含50%甲醇的二氯甲烷中含有2滴吡啶和幾毫克蘇丹Ⅲ染料(Aldrich化學公司)，和1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-苯乙烯基-氮雜環丁酮-2(3.0克，7.06毫摩爾)溶液，在-78℃用由氧氣稀釋的臭氧處理。當紅顏色的顏料耗盡的時候，除去臭氧的進入並加入8毫升二甲硫。將該溶液在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。將此油再溶於35毫升的乙醇中，冷卻到0℃，用硼氫化鈉(0.40克，10.6毫摩爾)處理，在大約15分鐘後重質沉澱(heavy PreciPitate)形成。加入水(35毫升)且在室溫下繼續再攪拌30分鐘，在減壓下除去大部分乙醇，將剩下的漿在二氯甲烷和水(各為200毫升)之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)並且濃縮成白色固體。在乙酸乙酯-二氯甲烷中重結晶(第一次獲得1.887克)和乙酸乙酯-己烷中重結晶(第二次獲得0.501克)得到白色針狀結晶的2.388克(96%)的1-苄基-3β-(4(S-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4β-羥甲基-氮雜環丁酮-2熔點159.5-160.0℃;〔α〕23D+109.1°(C＝2.2CHCL3);紅外光譜3450(br)，3010，1760，1500，1480，1460，1410釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.50-7.00(m，10，ArH)，5.09(dd，1，J＝6.5，9.1Hz，ArCHCH2)，4.74(t，1，J＝9.0Hz，一個ArCHCH2)，4.49(d，1，J＝4.7Hz，C-3H)，4.32-4.26(m，3，ArCH2N的AB型和一個ArCHCH2)，3.71(dt，1，J＝5.0，7.2Hz，C-4H);3.56-3.34(m，2，CH2OH)，2.32(dd，1，J＝5.1，6.5Hz，OH)。
實施例8
3β-苄氧基羰基氨基-4β-羥甲基-氮雜環丁酮-2。
將4β-羥甲基氮雜環丁酮(0.497克，1.41毫摩爾)用熱溶於8毫升7∶1的四氫呋喃∶叔丁醇中，然後將此溶液在2分鐘內加入到-78℃的溶於23毫升無水氨的鋰(0.087克;12.6毫摩爾)溶液中。另外再攪拌2分鐘後過量的鋰用2毫升含50%叔丁醇的苯驟冷。加入粉末狀的氯化銨(0.68克，12.7毫摩爾)並使氨蒸發掉。然後在減壓下將溶劑和任何剩餘的氨除去。殘留物溶於水(15毫升)中，並用1N硫酸氫鈉水溶液快速酸化到PH值為3，然後用3N氫氧化鈉水溶液鹼化到PH值為8。加入氯甲酸苄酯(0.42毫升，3.0毫摩爾)，在室溫下攪拌該反應物，用氫氧化鈉水溶液維持PH大約為8.3小時後，過量的氯甲酸苄酯用含水氨破壞，混合物用二氯甲烷(1×150毫升，1×50毫升)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)和濃縮，在35克矽膠上用含12%異丙醇的二氯甲烷色譜分離得到0.219克(62%)的3β-苄氧基羰基氨基-4β-羥甲基-氮雜環丁酮-2的白色固體。從己烷-乙酸乙酯中重結晶得到分析樣品熔點128.5-129.5℃;〔α〕23D＝+7.1°(C＝1.0，CHCL3);紅外光譜(CHCL3)3400(Vbr)，3010，2950，1765，1720，1520，1320，1230，1050釐米-1;1H核磁共振(CDCL3)δ7.33(s，5，ArH)，6.94(s，1，β-內醯胺的NH)，6.32(d，1，J＝10Hz，在C-3處NH)，5.14(dd，1，J＝4.9，10.0Hz C-3H)，5.07(s;2，ArCH2)，3.85-3.55(m，4，C-4H，CH2OH)。
實施例91-苄基-3β(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2用上面實施例3描述方法得到的產品(0.5克)溶於10毫升的二氯甲烷中，且在室溫在50磅/平方英寸(Psi)氫壓下氫化1小時，此氫化是在有0.05克5%鈀的碳上進行。將反應混合物過濾，清濾液蒸發得到白色固體的標題化合物。
實施例103β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2。
將帶有一個氮入口，氨入口，攪拌器，溫度計和乾燥管的500毫升5頸燒瓶，在氮氣氛丁在丙酮-乾冰浴中冷卻到大約-70℃的溫度。接通氨入口，氮流停止，在此燒瓶中收集大約200毫升的氨。將鋰絲(1.66克，240毫摩爾)切成小碎片，在氬氣中用苯和乙醚洗滌加入到氨中。
在4.5分鐘內向藍色的鋰-氨溶液中逐滴加入含有3.85毫升72毫摩爾叔丁醇的80毫升四氫呋喃，並溶有10克(24毫摩爾)的1-苄基-3β-(4(S)-苯基噁唑烷基-2-酮-3-基)-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2的溶液。該反應混合物的溫度上升到-46℃。將其攪拌大約3分鐘。用18.9毫升的1，2-二氯乙烷和3.14毫升的乙酸終止該反應。將混合物升溫到室溫蒸發掉氨，且將四氫呋喃蒸發掉。再將四氫呋喃加入且蒸除全部氨。將含水四氫呋喃加入到殘留的產物中，隨後加入11.58毫升(48毫摩爾)的二叔丁基二碳酸酐，在室溫下將混合物攪拌過夜。
用二氯甲烷萃取該兩相反應混合物，將萃取液乾燥且蒸發至幹。殘餘物和乙醚攪拌，過濾出白色固體產量為1.7克3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2為白色固體。從母液中用醚研製得到另外900毫克產物。
實施例111-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2。
向冷的(-30℃)溶於15毫升二甲基甲醯胺的1.2克(4.3毫摩爾)的3β-叔丁氧基羰基氨基-4β〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2的溶液，在攪拌的同時逐滴加入1.94毫升-氫氧化四烴銨(Triton B)。該混合物在-30℃時攪拌15分鐘，升溫到0℃15分鐘，再冷卻到-30℃。向該混合物中逐滴加入溶於3毫升二甲基甲醯胺的溴乙酸叔丁酯溶液，此混合物在-30℃時攪拌15分鐘，在0℃時攪拌1小時，在室溫下2小時。將冷水加入到混合物中，過濾沉澱物。用水洗滌該沉澱物以便除去二甲基甲醯胺，在真空中乾燥，得到1.2克(71%產率)白色固體的標題化合物。
實施例12
1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-羧乙基)氮雜環丁酮-2。
一個裝配有磁攪拌器，氮入口管，臭氧入口管，亞硫酸氫鈉洗滌器和溫度計的100毫升圓底燒瓶中裝入溶於30毫升二氯甲烷∶甲醇為1∶1(體積比)的1.0克1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-〔2-(2-呋喃基)乙基〕氮雜環丁酮-2的溶液，冷卻到-78℃。將少量蘇丹Ⅲ紅色染料晶體加入，使在空氣中的臭氧流鼓泡通過該溶液直到紅色消失(大約40分鐘)。除去低溫浴且加入1.56毫升的二甲硫。將反應混合物升溫到室溫，並攪拌大約5小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷洗滌該混合物。水層用鹽酸酸化，並用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並且蒸發得到400毫克泡沫狀標題化合物。
實施例131-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-苯硫代羰基乙基)氮雜環丁酮-2。
向維持在氮氣氛下的冷的(0℃)，在含有1毫升二甲基甲醯胺的6毫升二氯甲烷的350毫克1-叔丁氧基羰基甲基-3β-叔丁氧基羰基氨基-4β-(2-羧乙基)氮雜環丁酮-2中加入26毫克的二甲氨基吡啶，0.308毫升的苯硫酚，和212毫克的二環己基碳二亞胺(DCC)。此混合物在冷的情況下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌1小時。再另外加入45毫克的DCC，繼續攪拌2小時。在靜置過夜後，將混合物倒入40毫升的二氯甲烷中，該混合物分別用碳酸氫鈉水溶液(50%飽和的)，用0.1N鹽酸，和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。該溶液在硫酸鈉上乾燥並蒸發至幹，得到部分結晶的油狀標題化合物。
實施例147β-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基-1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸叔丁酯。
向在100毫升無水四氫呋喃，並維持在-78℃的氬氣流下的4.4克(9.47毫摩爾)氮雜環丁酮苯硫酯(根據實施例14描述的方法製備)溶液中加入29.5毫升(3.12毫摩爾)的六甲基二矽氮烷鋰。在大約15分鐘後，將該混合物倒入750毫升的氯化銨水溶液(50%飽和的)中，用1N鹽酸將PH值調到3。此酸化的混合物用50毫升的二氯甲烷分三次萃取，合併的萃取液用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發濃縮。此濃縮物在矽膠上開始用己烷-乙酸乙酯大約體積比為3∶1，接著用體積比為1∶1的相同溶劑作為產物的洗脫液進行色譜分離。洗脫液蒸發至幹得到標題化合物。
權利要求
1.一種製備化學式(×)順式一對映體的方法
其中R6是氫；常用的氨基保護基；或化學式為R1CO的基團，其中R1是C1～C6烷基；一個苯基團
其中a和a′分別表示氫，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或滷素，一組為下式表示的基團
其中Z是氧或硫，m=0或1，並且a和a′的定義同上規定；或R1是R01O，其中R01表示C1～C4烷基，C5～C7環烷基、苄基、硝基苄基、甲氧基苄基或滷代苄基；其中R2表示常用的羧基保護基；或其酸加成鹽，其包括A)銠(Ⅱ)催化式(10b)化合物閉環。
其中R6不是氫，或B)式(b)的化合物和有位阻的鹼反應。
其中R6不是氫且R7是由C1～C4烷基，C1～C4烷氧基或滷素任意取代的C1～C6烷基，苄基或苯基。
2.根據權利要求
1的方法，其中式(×)化合物可選擇(A)的方法製備，其中R6是R1CO。
3.根據權利要求
1的方法，其中式(×)化合物可選擇(B)的方法製備，其中R7是-S-Ph和有位阻鹼是六甲基二矽氮烷鋰。
4.一種製備式(Ⅰ)化合物的方法
其中，Ar是苯基，C1～C4烷基苯基，滷代苯基，C1～C4烷氧苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯並噻吩基，或苯並呋喃基;R是苯基，C1～C4烷基苯基、C1～C4烷氧苯基、或滷代苯基;Y是-CH＝CH-，或-CH2-CH2-;且R′是苯基、C1-C4烷基苯基，C1-C4烷氧苯基、滷代苯基、呋喃基或萘基，該方法包括式(5a)化合物
與式(6a)的化合物反應
其中X′是氯、溴、三氟乙酸基、或-OP(＝O)X2，其中X是滷素，以便產生化學式(Ⅰ)的化合物，化學式(Ⅰ)中Y是-CH＝CH-，隨後任選地氫化以產生式(Ⅰ)(其中Y是-CH2-CH2-)的化合物。
專利摘要
用亞胺和4(S)-芳基-3-2醯滷基唑烷酮-2經過環加成得到1-苄基(或取代的苄基)-3β-(4(S)-芳基唑烷-2-酮-3-基)-4β-(2-芳基乙烯基)氮雜環丁酮-2，亞胺是由苄胺和3-芳基丙烯醛(例如肉桂醛)形成。氮雜環丁酮對於1-碳(1-脫硫)-3-頭孢烯-4-羧酸和酯的不對稱合成以得到單環β-內醯胺抗菌素是有用的手性中間體。
文檔編號C07D401/04GK86104783SQ86104783
公開日1987年2月4日 申請日期1986年7月16日
發明者戴維·艾伯特·埃文斯, 埃裡克·布賴恩·肖格倫 申請人:哈佛大學校長及研究員協會導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan