新的稠合的氨基二氫噻嗪衍生物的製作方法

2023-04-28 03:39:46 1

專利名稱：新的稠合的氨基二氫噻嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及稠合的氨基二氫噻嗪衍生物及其醫藥用途。更確切地講，本發明涉及具有澱粉樣-β (以下稱作Αβ)蛋白產生抑制效果或β位澱粉樣-β前體蛋白裂解酶 1 (以下稱作BACEl或β -分泌酶)抑制效果的稠合的氨基二氫噻嗪衍生物，其可用於治療由Αβ蛋白引起的神經變性疾病，尤其是阿爾茨海默氏型痴呆、唐氏症候群等，並且涉及包含稠合的氨基二氫噻嗪衍生物作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
阿爾茨海默氏病是一種特徵在於神經細胞變性和損失以及形成老年斑和神經纖維纏結的疾病。目前，阿爾茨海默氏型痴呆僅用症狀性治療利用以乙醯膽鹼酯酶抑制劑為代表的症狀改善劑進行治療，並且還沒有開發出用於抑制該疾病進展的根本性治療。需要開發用於控制疾病發病原因的方法以產生針對阿爾茨海默氏型痴呆的根本性治療。作為澱粉樣前體蛋白(以下稱作APP)的代謝產物的Αβ-蛋白被認為與神經細胞的變性和損失以及痴呆症狀的發病高度相關(例如參見非專利文獻3和4)。Αβ -蛋白具有兩種主要成分，即，由40個胺基酸構成的A β 40和在C-末端增加了 2個胺基酸的A β 42。 已知Αβ 40和Αβ 42具有高的聚集性(例如參見非專利文獻5)並且是老年斑的主要成分 (例如參見非專利文獻5、6和7)。此外，已知在家族性阿爾茨海默氏病中發現的APP和早老性基因的突變會增加A β 40和A β 42 (例如參見非專利文獻8、9和10)。因此，可減少A β 40 和Αβ 42的產生的化合物預期可作為阿爾茨海默氏型痴呆的發展抑制劑或預防劑。A β通過APP依次被β -分泌酶(BACEl)和γ -分泌酶裂解而產生。由於該原因， 已嘗試製備Y-分泌酶和β-分泌酶的抑制劑以抑制Αβ的產生。已經已知的β-分泌酶抑制劑報導於以下所示的專利文獻1至15和非專利文獻1和2等。尤其是專利文獻1、14 和15描述了氨基二氫噻嗪衍生物和具有BACEl抑制活性的化合物。現有技術的文獻專利文獻[專利文獻 1]W0 2007/049532[專利文獻 2]US 3235551[專利文獻 3]US 3227713[專利文獻 4] JP-A-09-067355[專利文獻 5]W0 01/087293[專利文獻 6]W0 04/014S43[專利文獻 7] JP-A-2004-149429[專利文獻 8] WO O2/96897[專利文獻 9]W0 04/043916[專利文獻 10]W0 2005/058311[專利文獻 11]W0 2005/097767
[專利文獻 12]W0 2006/041404[專利文獻 13]W0 2006/041405[專利文獻 14]W0 2008/133273[專利文獻 15]W0 2008/133274非專利文獻[ # # ^lJ i K ljjournal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, β · 717-723(1977)。[非專利文獻 2] Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132(1968) [非專利文獻3]KleinWL和其他7人，患阿爾茨海默氏病的大腦低聚Aβ配體(ADDL)的存在提示可逆型記憶喪失的分子基礎(Alzheimer' sdisease-affected brain :Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss),Proceedings ofNational Academy of Science USA 2003,Sep 2 ；100(18)，p.10417-10422。[非專利文獻4]NitschRM和其他16人，β -澱粉樣蛋白的抗體減緩阿爾茨海默氏病的認知下降(Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline inAlzheimer' s disease), Neuron, 2003, May 22 ;38，p. 547—554。[非專利文獻5]Jarrett JT和其他2人，β -澱粉樣蛋白的羧基末端對於澱粉樣蛋白形成的播種是至關重要的與阿爾茨海默氏病發病機理的關係(Thecarboxy terminus of the β-amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease), Biochemistry,1993, 32(18)，p.4693-4697。[非專利文獻6]GlermerGG和其他1人，阿爾茨海默氏病新的腦血管澱粉樣蛋白的純化禾口鑑定的最初 艮道(Alzheimer' s disease :initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein),Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16,120(3), p.885-890。[非專利文獻7]MaSterSCL和其他5人，阿爾茨海默氏病和唐氏症候群中的澱粉樣斑核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease andDown syndrome), Proceedings of National Academy of Science USA,1985, Jun,82 (12), p.4245-4249。[非專利文獻8]GouraSGK和其他11人，人腦內的神經細胞內Aβ 42聚集(Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain), American Journal ofPathology, 2000，Jan,156(1)，p.15—20。[非專利文獻9]kheunerD和其他20人，與家族性阿爾茨海默氏病有關的早老性基因1和2以及APP的突變在體內導致與阿爾茨海默氏病的老年斑中的澱粉樣β-蛋白類似的分泌的澱粉樣β-蛋白的增加(Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer ' s disease isincreased in vivo by the presenilin 1 and 2and APP mutations linked tofamilial Alzheimer' s disease), Nature Medicine, 1996, Aug,2(8)，p.864—870。[非專利文獻10]FormanMS和其他4人，瑞典突變型澱粉樣前體蛋白對神經細
12胞和非神經細胞內β-澱粉樣蛋白的聚集和分泌的不同影響(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), The Journal of Biological Chemistry,1997，Dec 19，272(51)，p.32247-32253。發明_既述本發明要解決的問題本發明的目的是提供一種稠合的氨基二氫噻嗪化合物，該化合物不同於專利文獻 1所述的氨基二氫噻嗪衍生物和具有BACEl抑制活性的化合物，並且具有A β產生抑制效果或BACEl抑制效果，可用作用於治療由Αβ引起的以阿爾茨海默氏型痴呆為代表的神經變性疾病的治療劑，並且提供了其醫藥用途。解決問題的方法本發明涉及[1]式(I)所示的化合物[式1] 或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中環A是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的5-至6-元雜芳基或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的9-至10-元苯並稠合的雜環基團，L是單鍵、氧原子、-NRLco-(其中鏟是氫原子或可具有1至3個選自取代基組α 的取代基的Cp6烷基、-NRlCO-C1^6烷基(其中RL是氫原子或可具有1至3個選自取代基組 α的取代基的Cp6烷基)、-NRLS02-(其中RL是氫原子或可具有1至3個選自取代基組α 的取代基的Cp6烷基)、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C^6亞烷基、可具有1 至3個選自取代基組α的取代基的C2_6亞鏈烯基或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C2_6亞炔基，環B是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C3_8環烷基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的5_至 10-元雜環基團，X是單鍵或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的亞烷基，Y是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的亞烷基或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C2_3亞鏈烯基，
Z是氧原子、硫原子、亞碸、碸或-NRm-(其中Rm是氫原子、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的Cp6烷基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C3_8環烷基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的Cp6烷基羰基、可具有1至3個選自取代基組α 的取代基的C6_14芳基羰基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的烷基磺醯基、 可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基磺醯基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的5_至10-元雜環基團)，R1和R2彼此獨立地是氫原子、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C^6烷基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的Cp6烷基羰基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基羰基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C^6烷基磺醯基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C6_14芳基磺醯基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C3_8碳環基團或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的5_至 10-元雜環基團，並且R3、R4、R5和R6獨立地是氫原子、滷素原子、羥基、可具有1至3個選自取代基組α 的取代基的Cp6烷基、可具有1至3個選自取代基組α的取代基的Ch6烷氧基、可具有1至 3個選自取代基組α的取代基的3-至10-元碳環基團或可具有1至3個選自取代基組α 的取代基的5-至10-元雜環基團，或R4和R6 —起可形成式(II)所示的環[式2]
權利要求
1.式⑴化合物 [式1]
2.式(I)化合物
3.式⑴化合物 [式5]
4.按照權利要求1至3中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中X 是可具有1至2個選自取代基組α的取代基的亞甲基。
5.按照權利要求1至4中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中Z 是氧原子且Y是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的Ci_3亞烷基。
6.按照權利要求1至4中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中Z 是氧原子且Y是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的c2_3亞鏈烯基。
7.按照權利要求1至4中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中Z 是硫原子或碸且Y是可具有1至3個選自取代基組α的取代基的CV3亞烷基。
8.按照權利要求1至7中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中L 是-NRLCO-(其中RL是氫原子或可具有1至3個選自取代基組α的取代基的C^6烷基)。
9.按照權利要求1至8中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中選自取代基組α的取代基是氫原子、滷素原子、可具有1至3個選自取代基組β的取代基的 CV6烷氧基或可具有1至3個選自取代基組β的取代基的CV6烷基。
10.化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中該化合物選自下列化合物1)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，2)N-[3-((8S*,8aR* )-2-氨基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，3)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，4)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，5)N-[3-((8S*,8aS * )-2-氨基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜氮雜萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，6)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，7)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，8)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲醯胺，9)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，10)N- [3- ((4aR *，6S *，8aS * ) -2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，11川-[3-((4沾*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，12川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，13川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，14川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，15川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，16)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，17)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，18)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，19)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲醯胺，20)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲醯胺，21)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，22)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-4_氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，23)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，24)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，25)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，26)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，27)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，28)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，29)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，30)N- [3- ((4aS *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲氧基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，31)N- [3- ((2R*, 4aR *，8aS * ) -2-氨基-4-甲基-4，乜，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，32)N- [3- ((2R*, 4aR *，8aS * ) -2-氨基-4-甲基 _4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，33)N- [3- ((4aR，6R，8aS) -2-氨基-6-羥基甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，34)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基-6-羥基甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，35)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，36)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，37)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺，38)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲醯胺，39)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，40)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-嘧啶-4-甲醯胺，41)N- [3- ((4aR *，6R *，8aS * ) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-3，5- 二氟吡啶-2-甲醯胺，42)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲醯胺，43)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，44)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜 _3_硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，45)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，46)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲醯胺，47)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氫 _7_氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲醯胺，48)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，49)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺，50)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-溴吡啶-2-甲醯胺，51)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二氟吡啶-2-甲醯胺，52)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二氯吡啶-2-甲醯胺，53)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺，54)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二溴吡啶-2-甲醯胺，55)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲醯胺，56)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡啶-2-甲醯胺，57)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲醯胺，58)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲醯胺，59)(士)_ GaR*，6R*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-三氟甲基-4， 4a, 5,6,8,8a-六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，60)(4aR, 6R，8aS) -8a-[2-氟 _5_ (2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氟甲基-4，4a，5，6，8， 8a-六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，61)(士)- (4aR *，8aS * ) -8a- [2~ 氟 ~5~ (2~ 氟吡啶 _3_ 基)苯基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，62)(士)- (4aR *，8aS *) -8a- (2_ 氟 ~5~ 嘧啶 ~5~ 基苯基)-4，4a，5，6，8，8a_ 六氫 ~7~ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，63)(士)44aR*，8aS*)-8a-[5-(5-氯吡啶-3-基)_2_ 氟苯基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，64)N-[5-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜 + 氮雜萘-8a-基)噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，65)(士)- QaR*, 8aR *) -8a-[4- (2-氟吡啶 _3_ 基)-噻吩-2-基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，66)(4aR, 6R, 8aS) -8a-[2-氟-5- (2-氟吡啶 _3_ 基)苯基]~6~ 苄氧基甲基-4，4a, 5， 6，8，8a-六氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-2-基胺，67)(士)-N- [7- ((4aR *,8aS*) -2-氨基-4，乜，5，6-四氫 ~7~ 氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a-基)-2，2-二氟苯並[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-5-氰基吡啶-2-甲醯胺，68)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-甲氧基乙氧基)_吡嗪-2-甲醯胺，69)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氫 _7_ 氧雜 _3_ 硫雜氮雜萘-8a-基)-4-氟苯基]-2-甲基噻唑-4-甲醯胺，70)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-2，5- 二甲基呋喃-3-甲醯胺，71)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，乜，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲醯胺，72)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-3-哌啶-1-基丙醯胺和73)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氫-7-氧雜-3-硫雜-1-氮雜萘-8a_基)-4-氟苯基]-2-甲基ι 惡唑-4-甲醯胺，或其可藥用鹽或其溶劑化物。
11.包含權利要求1至10中的任一項所述的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物作為活性成分的藥物組合物。
12.用於抑制澱粉樣蛋白的生產的權利要求11所述的藥物組合物。
13.用於抑制β位澱粉樣前體蛋白裂解酶I(BACEl)的權利要求11所述的藥物組合物。
14.用於治療神經變性疾病的權利要求11至13中的任一項所述的藥物組合物。
15.權利要求14所述的藥物組合物，其中所述的神經變性疾病是阿爾茨海默氏型痴呆或唐氏症候群。
全文摘要
通式(I)化合物、其可藥用鹽或該化合物或鹽的溶劑化物具有Aβ產生抑制活性或BACE1抑制活性，因此可用作用於治療由Aβ引起的神經變性疾病、特別是阿爾茨海默氏病的活性劑。式中，環A表示C6-14芳基等；L表示-NRLCO-(其中RL表示氫原子等)等；環B表示C6-14芳基等；X表示C1-3亞烷基等；Y表示C1-3亞烷基等；Z表示氧原子等；R1和R2彼此獨立地表示氫原子等；R3、R4、R5和R6彼此獨立地表示氫原子、滷素原子等。
文檔編號A61P43/00GK102171221SQ20098013838
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月28日 優先權日2008年9月30日
發明者元木貴史, 北陽一, 武田邦稔, 石田祐, 鈴木裕一, 高石守 申請人:衛材R&D管理有限公司