一種清熱解毒的中藥製劑及其製備方法

2023-04-25 22:57:31 1

專利名稱：：一種清熱解毒的中藥製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種清開靈中藥製劑及其製備方法，屬於藥品技術的領域。技術背景清開靈製劑是由安宮牛黃丸化裁而得，為治療熱病神昏，中風偏癱，神志不清等症狀的傳統中藥製劑，有清熱解毒，化痰通絡，醒神開竅之功效。清開靈製劑由膽酸、黃芩苷、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、珍珠母、板藍根和金銀花共同製成。儘管該製劑療效較佳，但在臨床運用中仍然會產生各種不良反應；為此本發明人進行了大量的研究，發現方中黃芩苷是引起不良反應的原因之一；由於目前使用的黃芩苷純度不夠高，仍然含有部分雜質，導致製劑產生各種不良反應。本發明人經過實驗發現如果使用純度》95%的黃芩苷，則製劑的不良反應會大大減少，且在藥效研究中發現，使用純度》95%的黃芩苷後，與現有製劑比較還能增加藥物的療效。
發明內容本發明的目的在於提供一種清開靈中藥製劑及其製備方法，以克服現有技術存在的問題。這種中藥製劑由膽酸、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、珍珠母、板藍根、金銀花和黃芩苷共八味藥物製備而成。這種中藥製劑包括注射製劑和口服製劑，注射製劑可以是凍乾粉針、注射液、大容量注射液，口服製劑可以是口服液體製劑、膠囊劑、軟膠囊劑、崩解片、滴丸劑、噴霧劑、片劑、丸劑等劑型。本發明是這樣構成的按照重量組份計算由膽酸10-20、黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000、金銀花50-4000製成所述黃芩苷中黃芩苷含量》95%。本發明中所述黃芩苷按照下述方法製備黃芩苷粗提取物用甲醇溫浸，過濾，回收甲醇，再用乙醇浸泡，過濾，回收乙醇，用純水衝洗濾渣並使其溶解，用HCL調PHl-2，過濾，取沉澱用純水衝洗至PH4-5，乾燥，即得。所述的注射製劑這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物;梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，得混合提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加注射用水至1000ml，調節藥液PH值為3-6，過濾，灌封、滅菌，即得。所述凍乾粉針劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-15倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍乾燥，軋蓋，即得。所述大容量注射液這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物;梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-IO小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入最終藥液量10%的葡萄糖或0.9%的氯化鈉，加注射用水至15-80升，混勻，經小於等於O.65um的濾膜濾過，灌裝於50-500ml輸液瓶中，密封，滅菌後即得大容量注射液。所述膠囊劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合均勻，灌裝，即得。所述軟膠囊劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉量13倍食用植物油，3060%的乙基羥乙基纖維素和0.30.8%乙二胺四乙酸，混合，攪勻，滴製法製備軟膠囊。所述崩解片這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入佔處方量的1030%的羧甲基澱粉鈉、3080%的填充劑甘露醇和320%的阿斯巴甜，直接壓片，即得。所述滴丸劑這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉16倍已熔化聚乙二醇-4000，混勻，滴製法，將藥液滴入甲基矽油中，即得。所述噴霧劑這樣製備桅子、板藍根和金銀花三味加水煎煮l-5次，第一次加入5-15倍量純化水煎煮O.5-5小時，二次以後加入2-IO倍量純化水煎煮O.3-3小時，煎煮液過濾，濾液濃縮成浸膏，用50-85%乙醇醇沉，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，備用；水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入5-15倍量2-3mol/LBa(OH)2溶液沸騰水解5-12小時；並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65。C，取上清液，放置備用。珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入5-15倍量2-3mol/L硫酸溶液沸騰水解5-12小時。並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65。C，取上清液，放置備用；混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，待沉澱完全，離心過濾。混合液用20-40。/。的硫酸調PH2-6.5。放置4-20h使沉澱分層，傾取上清液抽濾，濾液用20-40。/。NaOH溶液調PH5-8，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏；用50-85%乙醇醇沉一次。取上清液，抽濾，上超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，即得；將處方中膽酸、黃芩甙、豬去氧膽酸分別粉碎成80目以上的細粉，再與水牛角和珍珠母水解提取物粉末、板藍根、梔子、金銀花提取物粉末混合，加入麥芽糊精、還原糖(葡萄糖、果糖和麥芽糖)、阿斯帕坦中的任意一種或多種混合的附加劑，用適量純化水稀釋使其溶解並定容至1000ml，將上述混懸藥液定量分裝於噴霧器中。本發明製劑中，以上組成中每份代表的是重量份，重量是以生藥計算的，若以ml為單位，以上組成可製成藥物製劑1000劑，所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成注射液1000ml，凍乾粉針100-1000支，軟膠囊1000粒，膠囊1000粒等。以上組成若以ml為單位，可製成50-1000次服用劑量的製劑，可每日l-4次，每次l-25劑，如l-25支、瓶/袋，在使用時根據病人的情況確定用法用量，以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對於特殊病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效不變。與現有技術相比較，本發明使用純度高的黃芩苷，將黃芩苷中黃芩苷含量確定》95%，得到的製劑不良反應大大減少，經過初步的藥效研究發現，使用純度》95%的黃芩苷後，與現有製劑比較還能增加藥物的療效，達到了發明的目的。為證明本發明的有益效果，本申請人進行了下面的實驗本發明實驗例l:對內毒素性發熱家兔的解熱機制研究一、材料1、藥物清開靈注射液市售(按照常規方法製備)；本發明凍乾粉按照本發明的方法製備；本發明注射液按照本發明的方法製備；2、動物紐西蘭家兔。3、儀器和材料大腸桿菌內毒素(ET)、IL—ie放免試劑盒、CAMP放免試劑盒、AVP放免試劑盒、巡迴數字溫度計(05(TC)、標準溫度計。二、方法1、分組及實驗雄性家兔，體重2.23.0kg，基礎直腸溫度38.539.5°C，隨機分成5組，耳緣靜脈給藥生理鹽水(NS)組(lml/kg);清開靈注射液+內毒素(清開靈凍乾粉+ET)組，清開靈lml/kg，0.5h後靜脈注射ET0.5ug/ml;本發明凍乾粉+ET組，清開靈lml/kg，0.5h後靜脈注射ET0.5ug/ml;本發注射液+ET組，清開靈lml/kg，0.5h後靜脈注射ET0.5ug/ml;ET組，用無熱原生理鹽水稀釋ET，0.5ug/ml;分別觀察lh和6h。2、樣品採集、處理及測定在無麻醉狀態下，穿刺小腦延髓池抽取腦脊液O.6ml後，立即斷頭處死動物，取出全腦，在冰浴下於視交叉與灰結節之間取出下丘腦，並縱向切為2等份，迅速置於液氮中，將餘腦置沸生理鹽水中煮5min，分離腹中隔區(VSA)組織50mg。分別測定IL—16、CAMP、AVP的含量。3、觀察指標及數據處理最大體溫上升高度(ArC);體溫反應指數(thermalresposeindex,TRI);IL—1P含量(ng/g);CAMP含量(分別用nmol/g及nmol/L表示);AVP含量(ng/g)。三、結果1、本發明對ET性發熱6h體溫的影響結果見下表。tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11注本發明+ET組分別與NS組、ET組、清開靈注射液+ET組進行比較，其中林表示P〈0.01;AA表示P〈0.05。3、本發明對ET性發熱lh下丘腦及腦脊液CAMP的影響，及本發明對ET性發熱lh腹中隔區AVP的影響，結果見下表。組別下丘腦腦脊液腹中隔CAMP/翻l/gCAMP/翻1/LAVP/ng/gNS組1.03±0.329.69±1.1411.76±7.91ET組2.10±0.38**32.09±4.49林47.29±3.75**清開靈注射液+ET組1.36±0.36AA17.33±0.16AA27.41±0.16AA本發明凍乾粉+ET組1.13±0.2412.19±3.7120.22±2.73本發明注射液+ET組1.15±0.2012.21±3.6820.21±2.74注本發明+ET組分別與NS組、ET組、清開靈注射液+ET組進行比較，其中林表示P〈0.01;AA表示P〈0.05。4、討論通過檢測三種清開靈凍幹製劑對內毒素性發熱家兔的ArC和TRI值，以及中樞IL—1{3、CAMP和AVP的含量，可知，本發明製劑比市售清開靈凍乾粉的療效更好。本發明實驗例2:致過敏試驗一、實驗材料本發明清開靈粉針按照本發明方法製備。臨床用每瓶裝200mg。每100mg含生藥為0.8300g;實驗時將內容物用注射用水配成40mg/ml的溶液。清開靈粉針劑市售(按照常規方法製備)。臨床用每瓶裝200mg。每100mg含生藥為0.8300g。實驗時將內容物用注射用水配成40mg/ml的溶液。動物豚鼠，貴陽醫學院實驗動物中心提供。二、方法與結果1、試驗方法A試驗取250350g豚鼠10隻，早糹各半，適應兩天後，連續3次，間日腹腔注射A0.5ml，然後分成2組，I組在第一次注射後14日靜脈注射本發明清開靈粉針劑lml，II組在第一次注射後21日靜脈注射本發明清開靈粉針lml，在注射後15分鐘內觀察。B試驗取250350g豚鼠10隻，早糹各半，適應兩天後，連續3次，間日腹腔注射清開靈粉針劑0.5ml，然後分成2組，每組3隻，分別在第一次注射後14日和21日靜脈注射清開靈粉針劑lml，在注射後15分鐘內觀察，判斷標準見下表。表l豚鼠過敏性反應級數反應級數反應症狀0無明顯反應1隻有輕微抓鼻、顫抖或豎毛2有幾次咳嗽、有抓鼻、顫抖或豎毛3多次或連續咳嗽、伴有呼吸困難或痙攣、抽搐等4痙攣、抽搐、大小便失禁、休剋死亡2、試驗結果:表2對豚鼠過敏性試驗的影響樣。cm動物數量劑量及應級數結果Ai組540mg/只1合格n組540mg/只0合格已i組40mg/只合格n組540mg/只1不合格經觀察，A試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有輕微抓鼻或豎毛現象，在21日的攻擊實驗中無明顯反應；B試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有幾次咳嗽、抓鼻、顫抖現象，在21日的攻擊實驗中只有輕微抓鼻和顫抖現象。三、小結通過給豚鼠注射相同劑量的注射用清開靈凍乾粉針，本發明清開靈凍乾粉針無過敏性反應，市售清開靈粉針劑有輕微的過敏反應。故本發明清開靈凍乾粉針比市售清開靈粉針劑的安全性大。具體實施例方式本發明的實施例l:本實施例的黃芩苷按照下述方法製備黃芩苷粗提取物用甲醇溫浸，過濾，回收甲醇，再用乙醇浸泡，過濾，回收乙醇，用純水衝洗濾渣並使其溶解，用HCL調PHl-2，過濾，取沉澱用純水衝洗至PH4-5，乾燥，即得黃芩苷中黃芩苷含量》95%。所述的注射製劑這樣製備稱取膽酸16.25kg、黃芩甙25kg、豬去氧膽酸18.75kg、梔子125kg、水牛角125kg、珍珠母250kg、板藍根1000kg和金銀花100kg;珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，得混合提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加注射用水至1000ml，調節藥液PH值為3-6，過濾，灌封、滅菌，即得。本發明的實施例2:取膽酸16.25kg、黃芩甙25kg、豬去氧膽酸18.75kg、梔子125kg、水牛角125kg、珍珠母250kg、板藍根1000kg和金銀花100kg;黃芩苷粗提取物用甲醇溫浸，過濾，回收甲醇，再用乙醇浸泡，過濾，回收乙醇，用純水衝洗濾渣並使其溶解，用HCL調PHl-2，過濾，取沉澱用純水衝洗至PH4-5，乾燥，即得黃芩苷中黃芩苷含量》95%。珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-15倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍乾燥，軋蓋，即得。本發明的實施例3:膽酸10kg、黃芩甙5kg、豬去氧膽酸10kg、梔子50kg、水牛角50kg、珍珠母50kg、板藍根500kg、金銀花50kg，所用的黃芩苷中黃芩苷含量》95%、為市售原料。珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入最終藥液量10%的葡萄糖或0.9%的氯化鈉，加注射用水至15-80升，混勻，經小於等於O.65um的濾膜濾過，灌裝於50-500ml輸液瓶中，密封，滅菌後即得大容量注射液。本發明的實施例4:由膽酸20kg、黃芩甙50kg、豬去氧膽酸25kg、梔子500kg、水牛角500kg、珍珠母500kg、板藍根2000kg、金銀花4000kg製成；所用的黃芩苷中黃芩苷含量=95%、為市售原料。珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合均勻，灌裝，即得。本發明的實施例5:由膽酸15kg、黃芩甙25kg、豬去氧膽酸20kg、梔子300kg、水牛角300kg、珍珠母300kg、板藍根1000kg、金銀花3000kg製成。所用黃芩苷中黃芩苷含量為98%本發明中所述黃芩苷按照下述方法製備黃芩苷粗提取物用甲醇溫浸，過濾，回收甲醇，再用乙醇浸泡，過濾，回收乙醇，用純水衝洗濾渣並使其溶解，用HCL調PHl-2，過濾，取沉澱用純水衝洗至PH4-5，乾燥，即得。珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉量13倍食用植物油，3060%的乙基羥乙基纖維素和0.30.8%乙二胺四乙酸，混合，攪勻，滴製法製備軟膠囊。本發明的實施例6:由膽酸16kg、黃芩甙40kg、豬去氧膽酸21kg、梔子500kg、水牛角500kg、珍珠母500kg、板藍根2000kg、金銀花4000kg製成；所用黃芩苷中黃芩苷含量為96%珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入佔處方量的1030%的羧甲基澱粉鈉、3080%的填充劑甘露醇和320%的阿斯巴甜，直接壓片，即得。本發明的實施例7:由膽酸llkg、黃芩甙6kg、豬去氧膽酸12kg、梔子53kg、水牛角53kg、珍珠母53kg、板藍根520kg、金銀花53kg製成；所用黃芩苷中黃芩苷含量為97%。珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉16倍已熔化聚乙二醇-4000，混勻，滴製法，將藥液滴入甲基矽油中，即得。本發明的實施例8:本發明是這樣構成的按照重量組份計算由膽酸18kg、黃芩甙4kg、豬去氧膽酸22kg、梔子480kg、水牛角480kg、珍珠母480kg、板藍根1800kg、金銀花3800kg製成。所用黃芩苷中黃芩苷含量是99%。桅子、板藍根和金銀花三味加水煎煮l-5次，第一次加入5-15倍量純化水煎煮0.5-5小時，二次以後加入2-IO倍量純化水煎煮O.3-3小時，煎煮液過濾，濾液濃縮成浸膏，用50-85%乙醇醇沉，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，備用；水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入5-15倍量2-3mol/LBa(OH)2溶液沸騰水解5-12小時；並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65。C，取上清液，放置備用。珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入5-15倍量2-3mol/L硫酸溶液沸騰水解5-12小時。並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65。C，取上清液，放置備用；混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，待沉澱完全，離心過濾。混合液用20-40。/。的硫酸調PH2-6.5。放置4-20h使沉澱分層，傾取上清液抽濾，濾液用20-40。/。NaOH溶液調PH5-8，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏；用50-85%乙醇醇沉一次。取上清液，抽濾，上超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，即得；將處方中膽酸、黃芩甙、豬去氧膽酸分別粉碎成80目以上的細粉，再與水牛角和珍珠母水解提取物粉末、板藍根、梔子、金銀花提取物粉末混合，加入麥芽糊精、還原糖(葡萄糖、果糖和麥芽糖)、阿斯帕坦中的任意一種或多種混合的附加劑，用適量純化水稀釋使其溶解並定容至1000ml，將上述混懸藥液定量分裝於噴霧器中。權利要求1.一種中藥清開靈製劑，其特徵在於按照重量組份計算用膽酸10-20、黃芩苷含量≥95％的黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000、金銀花50-4000製成注射製劑或口服製劑；注射製劑是凍乾粉針、注射液或大容量注射液；口服製劑是口服液體製劑、膠囊劑、軟膠囊劑、崩解片、滴丸劑、噴霧劑、片劑或丸劑。2.按照權利要求l所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於黃芩苷按照下述方法製備黃芩苷粗提取物用甲醇溫浸，過濾，回收甲醇，再用乙醇浸泡，過濾，回收乙醇，用純水衝洗濾渣並使其溶解，用HCL調PHl-2，過濾，取沉澱用純水衝洗至PH4-5，乾燥，即得。3.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述的注射製劑這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，得混合提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加注射用水至1000ml，調節藥液PH值為3-6，過濾，灌封、滅菌，即得。4.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述凍乾粉針劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-15倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍乾燥，軋蓋，即得。5.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述大容量注射液這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，濾過，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入最終藥液量10%的葡萄糖或0.9%的氯化鈉，加注射用水至15-80升，混勻，經小於等於O.65um的濾膜濾過，灌裝於50-500ml輸液瓶中，密封，滅菌後即得大容量注射液。6.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述膠囊劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合均勻，灌裝，即得。7.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述軟膠囊劑這樣製備珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至58，濾過，乾燥，粉碎，即得；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮l-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，乾燥，粉碎，即得；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉量13倍食用植物油，3060%的乙基羥乙基纖維素和0.30.8%乙二胺四乙酸，混合，攪勻，滴製法製備軟膠囊。8.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述崩解片這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入佔處方量的1030%的羧甲基澱粉鈉、3080%的填充劑甘露醇和320%的阿斯巴甜，直接壓片，即得。9.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述滴丸劑這樣製備珍珠母粉碎，加入520倍量硫酸溶液水解315h，濾過，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得珍珠母提取物；水牛角先粉碎，取部分水牛角細粉，用5-20倍量硫酸溶液回流水解3-10小時，過濾，另取剩下的水牛角細粉，加5-20倍量氫氧化鋇溶液，加熱回流水解3-15小時，過濾，合併上述酸水解液及鹼水解液，用氫氧化鈉溶液調至PH5-9，濃縮，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90%，冷藏，過濾，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得水牛角提取物；梔子、板藍根兩味加水煎煮15次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.5-10小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為40-90%，冷藏放置，濾過，濾液回收乙醇，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，得梔子、板藍根提取物；金銀花加入520倍量5090%的乙醇回流提取15次，每次提取O.58小時，提取液回收乙醇，加入3-15倍量的水，冷藏，濾液用氫氧化鈉調PH至5-10，過濾，濾液過大孔吸附樹脂，真空乾燥，粉碎成60目以上的細粉，即得金銀花提取物；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉與上述提取物混合，加入藥粉16倍已熔化聚乙二醇-4000，混勻，滴製法，將藥液滴入甲基矽油中，即得。10.按照權利要求1或2所述的中藥清開靈製劑，其特徵在於所述噴霧劑這樣製備桅子、板藍根和金銀花三味加水煎煮l-5次，第一次加入5-15倍量純化水煎煮O.5-5小時，二次以後加入2-10倍量純化水煎煮0.3-3小時，煎煮液過濾，濾液濃縮成浸膏，用50-85%乙醇醇沉，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，備用；水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入5-15倍量2-3mol/LBa(OH)2溶液沸騰水解5-12小時；並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65。C，取上清液，放置備用。珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入5-15倍量2-3mol/L硫酸溶液沸騰水解5-12小時。並隨時加純化水保持水解液原量，冷卻至30-65°C，取上清液，放置備用；混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，待沉澱完全，離心過濾。混合液用20-40。/。的硫酸調PH2-6.5。放置4-20h使沉澱分層，傾取上清液抽濾，濾液用20-40。/。NaOH溶液調PH5-8，過濾，濾液減壓濃縮成浸膏；用50-85%乙醇醇沉一次。取上清液，抽濾，上超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎成80目以上的細粉，即得；將處方中膽酸、黃芩甙、豬去氧膽酸分別粉碎成80目以上的細粉，再與水牛角和珍珠母水解提取物粉末、板藍根、梔子、金銀花提取物粉末混合，加入麥芽糊精、還原糖，如葡萄糖、果糖或麥芽糖、阿斯帕坦中的任意一種或多種混合的附加劑，用適量純化水稀釋使其溶解並定容至1000ml，將上述混懸藥液定量分裝於噴霧器中。全文摘要本發明涉及一種清開靈中藥製劑及其製備方法，清開靈製劑是由安宮牛黃丸化裁而得，為治療熱病神昏，中風偏癱，神志不清等症狀的傳統中藥製劑，主要由膽酸、黃芩苷等藥材共同製成，這個藥品在臨床運用中會產生各種不良反應；研究發現方中黃芩苷是引起不良反應的原因之一；由於目前使用的黃芩苷純度不夠高，仍然含有部分雜質，導致製劑產生各種不良反應；本發明人經過實驗發現如果使用純度高的黃芩苷，如純度≥95％的黃芩苷，則製劑的不良反應會大大減少，且在藥效研究中發現，使用純度≥95％的黃芩苷後，與現有製劑比較還能增加藥物的療效。與現有技術相比較，本發明使用純度≥95％的黃芩苷後，得到的製劑不良反應大大減少，經過初步的藥效研究發現，與現有製劑比較還能增加藥物的療效。文檔編號A61K36/185GK101209302SQ200610201440公開日2008年7月2日申請日期2006年12月29日優先權日2006年12月29日發明者葉湘武,夏曉輝申請人:貴州益佰製藥股份有限公司