一類抗乙型腦炎病毒感染的組合物及其應用的製作方法
2023-04-25 17:10:56
專利名稱：一類抗乙型腦炎病毒感染的組合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類抗乙型腦炎病毒感染的組合物及其應用。
背景技術：
流行性乙型腦炎(Japanese Encephalitis, JE),又稱乙腦，是乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)感染引起的一種病毒性腦炎。該病主要由庫蚊屬蚊子叮咬傳播。乙腦病毒感染可引起嚴重的神經紊亂和腦膜炎，每1000個乙型腦炎病毒感染者中約1-3人伴隨神經疾病，乙型腦炎的致死率大約在30%以上。每年全球乙型腦炎臨床患者30000-50000人左右，死亡人數超過10000人，且主要
分布在中國，東南亞和印度等國家。目前，乙型腦炎流行範圍已擴大至南亞、東亞、東南亞和亞洲環太平洋地區，全世界大約30億人生活在乙型腦炎病毒流行區，乙型腦炎已經成為全世界關注的重要公共衛生問題。目前治療乙型腦炎病毒感染沒有特效藥，只能在病毒感染後採取對症治療的方法，包括緩解顱內壓升高、肢體痙攣和長期感染的神經損傷。治癒率很低。即使治癒，也會伴隨終生神經系統後遺症。我國雖採取普遍接種疫苗方法預防乙腦，取得一定成效，但乙腦在人群中的發病率和死亡率仍居高不下，如2008年我國乙腦病例2975例，死亡率達4.8%。長三角各省市一直是乙腦高發區，其流行嚴重程度僅次於雲南、貴州和四川乙腦重災區。公共衛生學防控上一個不容忽視的問題是乙腦不但感染人，也是養豬業重大疫病之一，有的豬場乙腦帶毒率高達100%，豬已經成為人乙腦感染的主要的傳染源。
乙型腦炎病毒屬於黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(genus Flavivirus)病毒，根據基因組進化關係可以分為5個基因型(基因1-V)。乙型腦炎病毒是單股正鏈RNA病毒，基因組長約llkb，包括:5'和3'非編碼區，中間序列編碼一個大的開放閱讀框，在細胞和病毒蛋白酶的裂解作用下成3個結構蛋白(C、prM和E)和7個非結構蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。病毒E囊膜糖蛋白是主要的結構蛋白，構成病毒粒子表面主要結構。E蛋白上有受體結合位點和中和抗體表位，而且影響乙型腦炎病毒對細胞嗜性和侵入易感細胞能力。國際上人群免疫使用的乙腦疫苗主要是中國的地鼠腎細胞滅活疫苗和日本的鼠腦提純滅活疫苗，疫苗免疫後保護率可達60 90 %，但仍存在著免疫失敗和漏免的現象，有相當多的人群處於乙腦病毒感染的威脅中。預防為主、重視治療是防控傳染病的有效途徑，因此各國都對開發乙腦治療藥物高度重視，然而至今仍沒有研製出特效藥物。開發新型、特異和有效的抗乙腦治療藥物對於乙腦患者的治療，及重要經濟價值動物的保護具有重要意義。硝唑尼特是硝基噻唑醯胺類化合物，由美國Romark實驗室於1976年首次合成。其化學名為2-乙醯氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲醯胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitro_2-thiazoly)benzamide]，分子式為C12H9N3O3S，分子量為307.3，熔點202°C，通常狀態下是一種穩定的淡黃色結晶狀粉末，不溶於水，微溶於乙醇，可溶於二甲基亞碸(DMSO)等有機溶齊U。硝唑尼特苯環上的氫原子被不同基團取代，可形成一系列衍生物。硝唑尼特是一種安全性較高的藥物，動物實驗急性口服毒性研究表明，大鼠、貓、犬的半數致死量(LD5tl)均達到10g/kg以上，小鼠達1.4g/kg。慢性毒性研究表明，大鼠口服450mg/ (kg.d),連服90天,僅出現極少的毒性現象。硝唑尼特具有抗厭氧細菌、原生動物和病毒的活性，起初被作為一種腸道原蟲的治療藥物。其抗病毒效用是在治療AIDS病人隱孢子蟲病(Cryptosporidiumspp.)的過程中發現的。2002年，由美國FDA批准作為治療成人和12個月以下兒童隱孢子蟲(Cryptosporidium spp.)或賈滴蟲(Giardia Iamblia)引起的腸炎和腹 寫的藥物(Alinia, Romark Laboratories, Tampa, Florida USA)。臨床實驗證明，硝唑尼特能夠治療隱孢子蟲(Cryptosporidium spp.)、灣鞭毛蟲(G.1amblia)、阿米巴原蟲(Entamoebahistolytica)和人酵母菌(Blastocystis hominis)引起的腸炎和腹灣。近幾年的臨床實驗進一步證明，硝唑尼特對於成人梭菌性腸炎(Clostridiumdifficilecolitis)、兒童輪狀病毒腸胃炎和成人輪狀病毒和諾如病毒(Norovirus)腸胃炎都有良好的治療作用。體外實驗證明，硝唑尼特還能夠抑制HlNl型流感病毒成熟粒子的釋放。硝唑尼特抗厭氧微生物的機制是幹擾其丙酮酸:鐵氧還蛋白還原酶(PFOR)所依賴的電子轉移反應，這是厭氧菌能量代謝的重要步驟。硝唑尼特抗病毒感染涉及的機制尚未完全闡明，對於不同科屬的病毒，硝唑尼特發揮抗病毒的機制也不同。雖然已有研究證明硝唑尼特可用於輪狀病毒和諾如病毒(Norovirus)引起的腸胃炎、C型肝炎、B型肝炎等的治療，但是硝唑尼特治療乙型腦炎病毒感染未見任何報導。
發明內容
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本發明所要解決的技術問`題是:提供一類具有抗乙型腦炎病毒作用的組合物及其在製備預防和/或治療乙型腦炎病毒感染藥物中的應用。此類組合物能夠有效抑制乙型腦炎病毒的增殖，達到預防和/或治療乙型腦炎病毒感染的目的。本發明涉及一類具有抗乙型腦炎病毒作用的組合物，其含有如式A所示的N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物，其還含有海藻糖或黃芪生脈飲；
權利要求
1.一類具有抗乙型腦炎病毒作用的組合物，其特徵在於:所述的組合物含有如式A所示的N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物，其還含有海藻糖或黃芪生脈飲；
2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:所述的組合物中黃芪生脈飲的體積濃度為 20% 100%。
3.如權利要求2所述的組合物，其特徵在於:所述的組合物中黃芪生脈飲的體積濃度為 50% 80%。
4.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:所述的組合物中海藻糖的質量體積濃度為2% 15% (質量(g)/IOOmL溶劑)。
5.如權利要求4所述的組合物，其特徵在於:所述的組合物中海藻糖的質量體積濃度為5% 15% (質量(g)/IOOmL溶劑)。
6.如權利要求5所述的組合物，其特徵在於:所述的組合物中海藻糖的質量體積濃度為8% (質量(g)/IOOmL 溶劑)。
7.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:所述的海藻糖以海藻糖的細胞培養液溶液的形式存在。
8.如權利要求1或7所述的組合物，其特徵在於:N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物:海藻糖=I: 20000 150000(質量比)。
9.如權利要求8所述的組合物，其特徵在於:N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物:海藻糖=I: 50000 80000(質量比)。
10.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物:黃芪生脈飲=Img: 2 10ml。
11.如權利要求10所述的組合物，其特徵在於:N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物:黃芪生脈飲=Img: 5 10ml。
12.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:所述的滷素為氟、氯、溴或碘原子。
13.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於:所述的如式A所示的N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物為以下化合物: 如通式A所示的化合物，其中，R1 為 OCOCH3, R2 為 H，R3 為 H, R4 為 H，R5 為 NO2, R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 H，R5 為 NO2, R6 為 H ;或 R1 為 OCOCH3, R2 為 CH3, R3 為 H，R4 為 H, R5 為 Br，R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 H，R5 為 Br，R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 H，R5 為 Cl，R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 CH3, R5 為 Cl ;R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 CH3, R3 為 H，R4 為 H，R5 為 Cl，R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 CH3, R4 為 H，R5 為 Cl，R6 為 H ;或 R1 為 OH, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 H，R5 為 SO2CH3, R6 為 H ;或 R1 為 OCOCH3, R2 為 H，R3 為 H，R4 為 CH3, R5 為 Cl，R6 為 H ; 或 R1 為 OCOCH3, R2 為 H，R3 為 H, R4 為 H，R5 為 Cl，R6 為 SO2CH30
14.如權利要求1所述的組合物，在製備預防和/或治療乙型腦炎病毒感染藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類具有抗乙型腦炎病毒作用的組合物及其在製備預防和/或治療乙型腦炎病毒感染藥物中的應用；所述的組合物含有如式A所示的N-(2-噻唑)苯甲醯胺類化合物，其還含有海藻糖或黃芪生脈飲；其中，R1為OH、OCOCH3、OCOC2H5、OCOCH2CH2CH3或OCOCH(CH3)2；R2、R3和R4獨立地為H或C1～C3的烷基；R5為滷素、硝基或C1～C3的烷基磺醯基；R6為H或C1～C3的烷基磺醯基。本發明所述的組合物能夠有效抑制乙型腦炎病毒的增殖。
文檔編號A61K31/7016GK103070876SQ20111032990
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月25日 優先權日2011年10月25日
發明者馬志永, 史子學, 魏建超, 邵東華, 薛飛群, 王少輝, 李蓓蓓 申請人:中國農業科學院上海獸醫研究所