頭孢噻肟他唑巴坦6∶1的注射用藥物組合物配方的製作方法
2023-04-25 07:40:31
專利名稱：：頭孢噻肟他唑巴坦6∶1的注射用藥物組合物配方的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種能治療產β-內醯胺酶(包括產超廣譜β-內醯胺酶)菌株感染的藥物組合物配方。
背景技術：
：隨著青黴素類的長期廣泛使用，細菌耐藥性的問題引起了醫學界的普遍關注。先前的研究表明，細菌對於青黴素類的耐藥性是因為它們能產生內醯胺酶(如金黃色葡萄球菌產生的2a型酶等)，這些酶可水解青黴素類而使之滅活。早在二十世紀九十年代Smith-Kline&Beecham公司便開發生產了β-內醯胺酶抑制劑(克拉維酸鉀)和青黴素類(羥氨苄青黴素)的複方製劑。目前，國內已有數個公司生產，如珠海聯邦的強力阿莫仙、南京先聲_本原製藥的安奇等。自1983年歐洲發現三代頭孢菌素的耐藥菌後，十幾年來耐藥菌株日益增多。研究表明，細菌對三代頭孢菌素的耐藥是因為產生了新的酶類——超廣譜內醯胺酶(ESBLs)。李家泰等在1996年報導了我國臨床分離超廣譜β_內醯胺酶的特性，它們均對頭孢噻肟有顯著的水解作用。頭孢噻肟水解酶(CTX-M族酶)是一種主要的超廣譜β-內醯胺酶。能夠抑制β-內醯胺酶的藥物有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不僅可抑制ESBLs，還可抑制部分I型β-內醯胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO製藥公司對他唑巴坦和β-內醯胺類抗生素的複方製劑進行過不少研究(USPATENTNO5，763，603)。目前上市的複方製劑主要有禮萊公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的複方製劑)，輝瑞公司的舒普深(頭孢哌酮和舒巴坦的複方製劑)。特治星和舒普深的價格非常昂貴，而其抗菌活性與本發明所述的頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)複方製劑(見表3)相當。由於他唑巴坦不僅可抑制ESBLs，還可抑制部分I型β-內醯胺酶(如AmpC酶)，尤其是在中國，頭孢噻肟水解酶(CTX-M族酶)是一種主要的超廣譜β-內醯胺酶。因此，頭孢噻肟/他唑巴坦複方比由β-內醯胺類抗生素和β-內醯胺酶抑制劑組成的其它複方製劑具有顯著的配伍合理性。本發明的目的是通過對產β-內醯胺酶菌株的研究，尤其是他唑巴坦對水解兩倍頭孢噻肟能力的ESBLs的抑酶率的研究，結合頭孢噻肟和他唑巴坦的不同配方對產ESBLs主要菌株的MIC值的研究，篩選出了一種適合於治療產β-內醯胺酶菌株(包括產超廣譜β-內醯胺酶菌株)感染的注射用頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)複方製劑的優選配方。本發明的目的是這樣實現的一種由頭孢噻肟和他唑巴坦組成的注射用藥物組合物，頭孢噻肟和他唑巴坦的優選配比為61。3、試驗數據本發明過程中，首先取大腸埃希氏菌(ATCC35218)和肺炎克雷伯氏菌(ATCC700603)製成菌懸液，超聲、粉碎、離心後取上清液製成超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)粗製酶液。再以金黃色葡萄球菌(ATCC25923)為試驗菌，採用抑菌圈法製備了CTX(頭孢噻肟)濃度-抑菌圈直徑標準曲線，確定了CTX的線性濃度範圍在8-128mg/L之間。然後將不同量的超廣譜β「內醯胺酶(ESBLs)粗製酶液與含128mg/L的CTX在37°C下共溫，求得全部水解CTX所需的超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)粗製酶液量。最後將可水解兩倍量CTX(256mg/L)所需的超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)粗製酶液加入不同配比的頭孢噻肟/他唑巴坦複方(保持CTX終濃度為128mg/L)中，37°C溫育後測定不同配比的頭孢噻肟/他唑巴坦複方的抑菌圈直徑，同時做空白對照(加酶但不加TZB)和CTX的標準曲線，求得各比例混合物在37°C溫育後的CTX剩餘量，並計算抑酶率(表1)。計算方法如下CTX水解率％=(CTX原來量-CTX餘量)/CTX原來量X100%抑酶率％=(空白時CTX水解率-CTX水解率)/空白時CTX水解率X100%由表1可見，CTX/TZB的配比在11-61之間時，對ESBLs活性的抑制可達80%(上表中抑酶率的兩倍)以上；CTX/TZB的配比在21-61之間時，對ESBLs活性抑制可達100%;CTX/TZB的配比在的81以上時，對ESBLs活性的抑制不足30%。因此，CTX/TZB的配比不應低於61，否則TZB不足以保護CTX免受超廣譜β-內醯胺酶的水解；反之，CTX/TZB的配比也不必超過11。表1可以得出CTX/TZB的配比為61時，抑酶效果最好。此外，我們還測定了不同配比的頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)對主要的產ESBLs菌株的MIC值，見表2。由表2可見，頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)的配比在41_81之間時，MIC值均較低。即抗菌效果較佳。頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)複方中，CTX是主要的抗菌藥物，TZB是作為水解CTX的β-內醯胺酶的抑制劑來發揮協同作用的。基於這一原因，頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)複方製劑中他唑巴坦的量，應以能足以抑制β-內醯胺酶對TCX的水解作用為前提。綜合上述研究結果，對於產ESBLs的主要菌株而言，頭孢噻肟/他唑巴坦(CTX/TZB)的適宜配比應當滿足在足以抑制ESBLs的前提下又具備較強的抗菌活性這一基本條件。因此，最佳配比為61。這是構成本發明的重要組成部分。CTX、TZB、CTX/TZB(61)、特治星(他唑巴坦/哌拉西林注射液)和舒普深(頭孢哌酮/舒巴坦注射液)對近年來200株臨床分離的常見致病菌的抗菌活性比較見表2。結果顯示CTX/TZB(61)的抗菌活性顯著優於其組份CTX和TZB，而與特治星和舒普深基本相似。本發明有顯著的醫藥工業上的適用性和臨床治療學上的開發價值。表1他唑巴坦對水解兩倍CTX能力的ESBLs的抑酶率tableseeoriginaldocumentpage4表2不同配比的(CTX/TZB)對主要的產ESBLs菌株的MIC值tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage5續表2表3頭孢噻肟/他唑巴坦CTX/TZB(61)與其它藥物對200株臨床分離的抗菌活性比較匯總表tableseeoriginaldocumentpage6備註200株菌株分別為變形桿菌(產ESBL)1株、哈夫尼亞菌(不產ESBL)2株、哈夫尼亞菌(產ESBL)1株、坂畸桿菌(產ESBL)1株、格高維菌(不產ESBL)1株、金黃色葡萄球菌(MSSA)23株、金黃色葡萄球菌(MRSA)18株、其它葡萄球菌**23株、肺炎克雷伯氏菌(不產ESBL)15株、肺炎克雷伯氏菌(產ESBL)7株、大腸埃希氏菌(不產ESBL)21株、大腸埃希菌(產ESBL)22株、醋酸不動桿菌(不產ESBL)9株、醋酸不動桿菌(產ESBL)5株、枸櫞酸桿菌(不產ESBL)8株、枸櫞酸桿菌(產ESBL)4株、陰溝桿菌(不產ESBL)5株、陰溝桿菌(產ESBL)4株、糞腸球菌6株、馬腸鏈球菌4株、溶血性鏈球菌4株、綠膿桿菌(不產ESBL)4株、綠膿桿菌(產ESBL)2株、產氣腸桿菌(不產ESBL)3株、產氣腸桿菌(產ESBL)1株、聚團腸桿菌(不產ESBL)2株、聚團腸桿菌(產ESBL)2株、變形桿菌(不產ESBL)2株。4、實施舉例為了更好地描述本發明，在此我們列舉實例。但這並不表示實施例中所述方式是實施本發明的唯一途徑。此外，實施例中提到一些的藥用輔料的種類，這些藥用輔料的選用為製藥行業內普通技術人員所共知。例1取0.17g他唑巴坦鈉和1.Og頭孢噻肟鈉在50%以下相對溼度的環境中以常規方式混合配製裝入乾燥滅菌安剖中；製劑過程中可以加入適量的助溶劑、抗氧化劑等藥用輔料。使用前加入4毫升生理鹽水溶解。例2取0.34g他唑巴坦鈉和2.Og頭孢噻肟鈉在50%以下相對溼度的環境中以常規方式混合配製裝入乾燥滅菌安剖中；製劑過程中可以加入適量的助溶劑、抗氧化劑等藥用輔料。使用前加入4毫升生理鹽水溶解。權利要求含頭孢噻肟和他唑巴坦組成的注射用藥物組合物配方，其特徵在於頭孢噻肟和他唑巴坦的最佳配比為6∶1。全文摘要本發明涉及一種由頭孢噻肟和他唑巴坦組成的注射用藥物組合物配方，通過頭孢噻肟和他唑巴坦按不同比例配方後之抑酶率和MIC值的比較，得出頭孢噻肟和他唑巴坦的最佳配比為6∶1。文檔編號A61P31/04GK101822682SQ20101016162公開日2010年9月8日申請日期2010年5月4日優先權日2010年5月4日發明者張峰,童明慶申請人:南京大海藥物研究有限公司