一種頭孢噻肟的製備方法

2023-04-25 07:35:11

專利名稱：：一種頭孢噻肟的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物化合物的製備方法，尤其涉及一種抗菌藥物頭孢噻肟的製備方法。
背景技術：
：頭孢噻肟的化學名為(6R，7R)-3-[(乙醯氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，本品為第三代頭孢菌素，適用於敏感細菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血症、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關節感染等。目前常用的製備頭孢噻肟的工藝有兩種一是向縮合罐中加入四氫呋喃450kg溶液，常溫下投入7—ACA120kg、AE-活性酯163kg，攪拌加入三乙胺82.3kg,控制溫度在20。C35。C攪拌反應40分鐘，反應完畢後滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0，養晶60分鐘，放料離心，用丙酮600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入雙錐迴轉真空乾燥機內進行乾燥，水分《1.0%後出粉，稱重，包裝，取樣，貼籤，入庫存放。二是向縮合罐中加入二氯甲烷IOOOL，常溫下投入7—ACA120Kg，AE-活性酯160kg,攪拌加入三乙胺82.5kg，控制溫度在20。C35。C攪拌反應40分鐘，反應完畢後用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氫呋喃450kg，然後滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0之間，養晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入真空乾燥箱內進行乾燥,水分《1.0%後出粉，包裝，稱重，取樣後，貼籤，冷儲存放。平均重量收率158%，含量90%，(比較例)。第一個工藝中存在大量四氫呋喃溶媒殘留的問題，而採用的鹽酸等強酸對設備有腐蝕性且加入過程中局部不易操控，易產生局部過濃而造成析晶過程不理想。第二個工藝中改進的工藝流程改用二氯甲垸1000L為溶劑，反應完畢後採用1000L水提取縮合液，向水提液中加入四氫呋喃450kg，再滴加鹽酸析出晶體。這樣的改進雖然避免了大量四氫呋喃溶媒殘留問題，但是仍有部分殘留，並且製得的頭孢噻肟質量水平仍不高，色級平均為3.5#，濁度《3#，含量89%-91%之間，為此下工序生產控制難度較大，且出口產品又有外商要求不準有四氫呋喃溶媒殘留，生產工藝過程控制比較難，偶有產品效期內超標問題。
發明內容本發明的目的在於，提供一種頭孢噻肟的製備方法，通過降低中間體頭孢噻肟色級，提高其含量，解決其濁度問題，以保證最終無菌頭孢噻肟鈉產品質量；同時解決較高毒性溶媒四氫呋喃水溶液難回收的環保問題，使生產過程易於控制，產品效期內質量得到保證。為此，本發明提供一種頭孢噻肟的製備方法，所述方法包括以下步驟7-ACA和AE-活性酯進行縮合反應、縮合後的反應液用水提取、水提液調節酸鹼度後，用氧化鋁吸附脫色、然後進行結晶、離心、乾燥。本發明的方法優選包括以下步驟取7-ACA和AE-活性酯，溶於二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度2(TC35'C，反應時間30-50分鐘；反應完畢後用水提取縮合後的反應液，水提取液用弱酸調pH至5.0-7.0，過濾，過濾後的水提液用氧化鋁進行吸附脫色；脫色處理後，向水提液中加入結晶分散劑乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養晶後離心，用乙醇洗滌、乾燥即得。其中7-ACA化學名稱為3-乙醯氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸，是頭孢菌素中最常用的母核，7-ACA有兩個活性基團，3-位的乙醯氧基和7-位的氨基，在這兩個活性基團上連接不同的側鏈，就構成不同性質的頭孢類抗生素，如頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢哌酮(cefoperzone)等。AE-活性酯化學名稱為2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯,AE-活性酯是生產頭孢三嗪，頭孢噻肟鈉等藥品的主要原料其中，所述弱酸為常用的有機或無機弱酸，優選有機弱酸，更優選乙酸。其中，用弱酸調節pH優選5.5-6.5，更優選pH為6.0。其中，採用氧化鋁層析柱脫色處理的條件為吸附氧化鋁型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩衝液處理至0±0.5備用。優選的，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的鹼液洗滌，洗滌後用純化水衝洗，後用20%的鹽酸溶液洗滌，最後用純化水衝洗至中性即可。其中，所述結晶分散劑優選採用95%的藥用乙醇。本發明的工藝條件是經過篩選獲得的，篩選過程如下不同pH條件下收率比較-因提取液中溶解的少量縮合副產物巰基苯並噻唑結構具有顯酸性巰基基團，在不同pH條件下試驗對比結果見表l:每組數據做6批試驗，取平均值表1tableseeoriginaldocumentpage5通過試驗數據綜合分析指標情況，確定選擇pH條件為5.0-7.0，更優的為5.5-6.5，最優為6.0;同時考慮到鹽酸等強酸對設備腐蝕性及加入過程局部不易操控性，易產生局部過濃而造成析晶，而選擇的乙酸為工業生產常見弱酸，可以有效達到調節pH目的，另一方面就生產過程又不會引入新的外源離子性物質。採用本發明方法製備的頭孢噻肟，與巳有技術製備的產品的質量指標情況對比見表2。表2tableseeoriginaldocumentpage5由表2的效果可見，本發明的製備方法即解決了溶媒回收的環境保護問題，又減少了產品中殘留溶媒的種類，產品質量大大提高，滿足產品出口要求；同時由於本發明的工藝比例適當分散效果提高，使頭孢噻肟結晶收率也有較大提高本發明通過對偏鹼性縮合提取液用弱酸，尤其是乙酸調pH至6.0，可析出提取液中溶解的少量縮合副產物巰基苯並噻唑，並利於通過過濾加以去除，以減少雜質提高含量；提取液通過採用氧化鋁柱進行層析吸附，由於改變了氧化鋁柱層析前料液pH條件，大大降低了料液中雜質含量，保證提高了氧化鋁脫色效果，同時也大大延長了其使用壽命，產品色級項指標降低明顯，同時中間產品濁度問題得到徹底解決；另外，用通常作為消毒和中間產品洗滌的低毒環保易回收的藥用乙醇，替代了毒性較大且不易回收的四氫呋喃做結晶分散劑，即解決了溶媒回收的環境保護問題，又減少了產品中殘留溶媒的種類，進一步保證了產品質量，滿足產品出口要求；同時由於其工藝比例適當分散效果提高，使頭孢噻肟結晶收率也有較大提高。本發明的製備方法得到的頭孢噻肟產品質量提高明顯，最終產品質量可靠，效期內穩定達標。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明，應該理解的是，這些實施例僅用於例證的目的，決不限制本發明的保護範圍。實施例1在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度2(TC35。C，反應時間為40分鐘，反應完畢後用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調pH至6.0，過濾水提液，然後用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩衝液處理至PH6.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理後，向水提液中加入500kg的藥用乙醇後，滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0之間，養晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入真空乾燥箱內進行乾燥，水分《1.0%後出粉，包裝，稱重，取樣後，貼籤，冷儲存放。平均重量收率162.3%，含量92.3%。並且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的鹼液洗滌，洗滌後用純化水衝洗，後用20%的鹽酸溶液洗滌，最後用純化水衝洗至中性即可。實施例2在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20。C35t:，反應6時間為40分鐘，反應完畢後用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調pH至5.0，過濾水提液，然後用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩衝液處理至PH6.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理後，向水提液中加入400kg的藥用乙醇後，滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0之間，養晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入真空乾燥箱內進行乾燥，水分《1.0%後出粉，包裝，稱重，取樣後，貼籤，冷儲存放。平均重量收率160.5%，含量92.P/0。並且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的鹼液洗滌，洗滌後用純化水衝洗，後用20%的鹽酸溶液洗滌，最後用純化水衝洗至中性即可。實施例3在縮合罐中，加入1000L的二氯甲垸，在室溫的條件下，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg，攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20。C35。C，反應時間為40分鐘，反應完畢後用IOOOL水提取縮合液，水提取液再用乙酸調pH至7.0，過濾水提液，然後用氧化鋁(型號為XFA-75150，粒度150目》90%，新氧化鋁脫色前要先經2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩衝液處理至P服.0土0.5備用)進行吸附脫色處理。處理後，向水提液中加入600kg的藥用乙醇後，滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0之間，養晶60分鐘，放料離心，用藥用乙醇600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入真空乾燥箱內進行乾燥，水分《1.0%後出粉，包裝，稱重，取樣後，貼籤，冷儲存放。平均重量收率162%，含量91.%。並且，氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的鹼液洗滌，洗滌後用純化水衝洗，後用20%的鹽酸溶液洗滌，最後用純化水衝洗至中性即可。權利要求1、一種頭孢噻肟的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟取7-ACA和AE-活性酯，溶於二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度20℃～35℃，反應時間30-50分鐘；反應完畢後用水提取縮合後的反應液，水提取液用弱酸調pH至5.0-7.0，過濾，過濾後的水提液用氧化鋁吸附脫色；脫色後，向水提液中加入乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養晶後離心，用乙醇洗滌、乾燥即得。2、根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述弱酸為常用的有機或無機弱酸。3、根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述弱酸為有機弱酸。4、根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述弱酸為乙酸。5、根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於所述用弱酸調節pH為5.5-6.5。6、根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述用弱酸調節pH為6.0。7、根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於採用氧化鋁層析柱脫色處理的條件為吸附氧化鋁型號為XFA-75150,粒度150目》90%,氧化鋁脫色前要先經2%乙酸溶液活化處理12小時，再分別用純化水及PH7.0乙酸鈉/乙酸緩衝液處理至PH6.0±0.5。8、根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於所述氧化鋁可進行再生處理，處理方法是先用20%的鹼液洗滌，洗滌後用純化水衝洗，後用20%的鹽酸溶液洗滌，最後用純化水衝洗至中性即可。9、根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於結晶分散劑採用95%的藥用乙醇。10、根據權利要求l所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法為在室溫的條件下，向IOOOL的二氯甲烷中，加入7-ACA120kg，AE-活性酯160kg,攪拌下加入三乙胺82.5kg，控制反應溫度20'C35'C，反應時間為40分鐘，反應完畢後用1000L水提取縮合液，水提取液再用乙酸調PH至6.0,過濾水提液，然後用氧化鋁進行吸附脫色處理，處理後，向水提液中加入500kg的藥用乙醇後，滴加鹽酸析出晶體，養晶30分鐘，繼續加鹽酸調pH至2.03.0之間，養晶60分鐘，放料離心，用95M的藥用乙醇600L洗滌溼品，甩幹，將溼品取出，再將溼品投入真空乾燥箱內進行乾燥，水分《1.0%後出粉。全文摘要本發明涉及一種頭孢噻肟的製備方法，所述方法步驟如下取7-ACA和AE-活性酯，溶於二氯甲烷，攪拌下加入三乙胺，控制反應溫度20℃～35℃，反應時間30-50分鐘；反應完畢後用水提取縮合後的反應液，水提取液用弱酸調pH至5.0-7.0，過濾，過濾後的水提液用氧化鋁進行吸附脫色；脫色處理後，向水提液中加入結晶分散劑乙醇，滴加鹽酸析出晶體，養晶後離心，用乙醇洗滌、乾燥即得。文檔編號C07D501/00GK101613360SQ20091016287公開日2009年12月30日申請日期2009年8月7日優先權日2009年8月7日發明者單力勇,嶸崔,徐淑明,謝英新,陳玉山申請人:哈藥集團製藥總廠