粗壯黃酮、其中間體和類似物及其製備方法

2023-04-25 09:57:41 1

專利名稱：粗壯黃酮、其中間體和類似物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及粗壯黃酮(robustaflavone)、用於製備粗壯黃酮的中間體和粗壯黃酮的類似物以及包含上述物質的組合物。本發明還涉及粗壯黃酮、其中間體和其類似物的合成。
背景技術：
粗壯黃酮，一種天然存在的雙黃酮類物質(biflavanoid)，是一種潛在的肝炎B病毒(HBV)複製的非核苷抑制體1。HBV是目前世界上最嚴重的健康問題之一，並且被世界健康組織(World Health Organization)列為導致死亡的第九大病因2。在世界範圍內，大約有3億人會慢性感染HBV，其中超過1百萬的人在美國。疾病控制中心(Center for Disease Control)估計在美國每年感染急性HBV的人超過300000例，結果是因肝硬變死亡4000人，因肝細胞癌死亡1000人3。HBV感染的最高的發病率出現在遠東和撒哈拉南部非洲，在那裡大約20％的人口慢性感染4。感染能夠通過使用幾種極端有效的重組體疫苗來預防5。不考慮這些疫苗的可得到性，HBV感染仍舊是感染人群，特別是發展中國家人群的最主要的病毒性病原體。
初期的體外測定顯示，與目前在臨床上試用的幾種核苷類似物相比，粗壯黃酮具有抗肝炎B活性1，並且與這些試劑起協同作用22。粗壯黃酮第一次是在1973年從昆士蘭貝殼杉(Agathis robusta)的葉提取物中分離出來，為它的六-O-甲基醚，後來7從野漆(Rhus succedanea)的種子仁中大量得到。雖然粗壯黃酮代表在抗肝炎B潛在藥物的研究中用的重要的主導化合物，但是到目前為止還沒有全合成粗壯黃酮的報導。近來，使用5，7，4′-三羥基黃酮8硼酸衍生物(a pigenin 8-boronic acid)和合適的3′-碘代-5，7，4′-三羥基黃酮類似物9進行Suzuki偶合8，得到了有關的雙黃酮類的合成，3′，8″-雙-4′，5，7-三羥基黃酮(I8，II3′-雙5，7，4′-三羥基黃酮)的合成，其由兩個通過位於各自的8-位和3′-位之間的二芳基鍵連接的5，7，4′-三羥基黃酮單元組成。但是，其中沒有公開或暗示這種方式可以擴展來合成整個粗壯黃酮。
發明簡述
粗壯黃酮
本發明涉及製備粗壯黃酮的方法，其中粗壯黃酮是包含兩個在它們的6-和3′-位之間通過二芳基鍵連接的5，7，4′-三羥基黃酮單元。本發明還涉及用作抗病毒藥物和/或製備其它的雙黃酮類的粗壯黃酮的中間體和類似物以及製備這些中間體和類似物的方法。本發明的方法包括在5，7，4′-三羥基黃酮7，4′-二甲基醚的6-位進行的鉈輔助的區域選擇性碘化，使得有效的得到6-碘代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(8)。見流程圖2。這個步驟得到以前沒有描述過的6-滷代黃酮的有效路線。本發明的另一步需要將3′-碘代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5a)通過與雙(頻哪醇化物)二硼(bis(pinacolato)diboron)進行的鈀催化的偶合(cross-coupling)，轉化成相應的3′-頻哪醇硼酸酯衍生物9b。見流程3。對應的3′-錫烷9a不能在Stille條件下與碘化物8偶合，並且使用標準方法(滷-鋰交換/三烷基硼酸酯驟冷)將碘化物5a或者8轉化成它們的相應硼酸的嘗試也失敗了。見流程3。硼酸酯9a和碘化物8進行Suzuki偶合的反應條件的確定得到了關鍵的6-3′雙鍵，從而提供了所需的粗壯黃酮骨架，為它的六甲基醚(10)形式。見流程4。最後，在無水條件下使用BBr3進行去甲基化，提供了合成粗壯黃酮的路線，該產品與天然產品在各方面均一致。見流程4。本發明的方法還提供了進行進一步生物研究的粗壯黃酮的所需質量，並且還提供了合成中間體和結構類似物的有效方法。
因此，本發明的一個目的是提供製備粗壯黃酮、其中間體和類似物的直接的方法。
本發明的另一個目的是提供用於製備粗壯黃酮的類似物和其它在6-位或3′-位鍵連的雙黃酮類化合物如扁柏雙黃酮(hinokiflavane)、漆樹黃酮(rhusflavone)和木蠟樹黃酮(succedaneaflavone)的中間體。
本發明的又一個目的是提供用作潛在的抗病毒例如抗肝炎B病毒藥物的粗壯黃酮的類似物。
通過下文的詳細敘述，本發明的這些和其它目的將會更清楚。示意

圖1
示意圖2
示意圖3
示意圖4
發明詳述根據本發明，通過構築兩個其中的基團能夠利用過渡金屬催化的交聯偶合方法偶合的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物(一個在6-位取代，一個在3′-位取代)合成粗壯黃酮。3′-位取代的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物是直接合成的(流程1)，涉及用3-取代的對茴香醯氯如3-碘代-對茴香醯氯(2a)酯化乙醯間苯三酚二甲基醚(1)。在吡啶中、在粉末KOH的存在下、100℃時加熱使所得的酯(3a)重排成β-二酮4a。該二酮在酸性條件下環化，得到3′-碘代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5a)10，23。製備5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5b)也採用這條路線，起始原料為物質(1)和對茴香醯氯。
製備在6-位上取代的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物具有更大的難度，因為5，7，4′-三羥基黃酮醚的直接的親電取代，其優選出現在8-位上。對化學文獻進行的擴展的研究只得到了兩個6-滷化5，7，4′-三羥基黃酮衍生物的實例；第一個描述於1939年，報導為6-溴代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚，作用5，7，4′-三羥基黃酮全合成中的中間體11。但是，後來確定在該初始報導中指出的環溴化的位置不正確，確切的中間體是8-溴代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚12。第二條路線描述了5，7，4′-三羥基黃酮7，4′-二甲基醚和碘在碘酸溶液進行碘化反應，提供了比例為1∶4的6-碘代和8-碘代的衍生物的混合物13。據報導，所需的6-碘代的衍生物通過分段重結晶純化，收率非常低。
製備收率非常高同時基本上專用的區域選擇性的所需的6-碘化分子的方法是利用鉈(I)鹽在酚碘化反應中的鄰-取向能力(ortho-directingcapabilities)14(流程2)。5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5b)在5-位可與用量通常為約0.9-0.3當量三溴化硼，優選約1.1當量三溴化硼，進行選擇性脫甲基化反應，以提供5，7，4′-三羥基黃酮7，4′-二甲基醚(6)。該反應通常是在合適的溶劑的存在下，反應溫度為約-40℃至約50℃，優選約25℃下，反應約0.5至約24小時，優選5小時，直到形成厚的沉澱物為止，其中合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，優選二氯甲烷。然後收集沉澱，在合適的溶劑如乙醇、甲醇、乙酸乙酯/己烷，優選乙醇中進行重結晶。根據需要，可以使用其它的硼化合物如三氯化硼代替三溴化硼29。
然後，使用約0.8至約1.5當量，優選約1.0當量的元素碘，在約0.8至約1.5當量，優選約1.2當量的鉈(I)鹽如乙酸鉈(I)、氯化鉈(I)和溴化鉈(I)，優選乙酸鉈(I)的存在下，在合適的溶劑(例如CH2Cl2)中進行物質(6)的碘化，得到高收率的6-碘代5，7，4′-三羥基黃酮7，4′-二甲基醚(7)，其中只包含痕量(1H核磁共振測定少於1％)的8-碘化分子。使用約1.0當量至約10.0當量，優選約2.5當量的硫酸二甲酯進行物質(7)的甲基化，得到所需的6-碘代5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(8)。根據需要，可以使用其它的甲基化試劑如碘代甲烷代替硫酸二甲酯。
通過鈀催化交叉偶合芳基滷化物和芳基硼酸(Suzuki偶合)8或者芳基滷化物和芳基錫烷類(Stille偶合)，可以有效的形成二芳基體系，上述兩個偶合法中的任一個均可以用於從碘化的分子5a或8合成粗壯黃酮。由此，可以想像出，這些衍生物中的任一個的碘化物都可以轉化成硼酸或錫烷，然後與其它的碘化物交叉偶合，得到粗壯黃酮六甲基醚。
在一相關的實例中，使用在8-位上帶有硼酸的5，7，4′-三羥基黃酮醚和在3′-位上具有碘化物的5，7，4′-三羥基黃酮醚進行鈀催化的交叉偶合，合成了二黃酮類阿曼託黃素(amentoflavone，收率很好9。5，7，4′-三羥基黃酮-8-硼酸是從8-碘化的衍生物通過滷素-鋰交換，然後用硼酸三甲酯驟冷(quench)和水提取合成的。3′-碘化物5a通過滷素-鋰交換和三甲基硼酸酯驟冷進行的轉化嘗試在我們這裡沒有成功，同樣對於其它人也沒有成功9。另外，與所報導9的從8-碘化的異構體至其相應的硼酸的簡單轉化相比，我們使用該技術從8製備相應的5，7，4′-三羥基黃酮6-硼酸衍生物的嘗試也沒有成功。
製備錫烷16和硼酸17的更溫和的通用方法已有描述，是分別使用親核的二錫烷和二硼試劑鈀催化交換芳基滷化物。化合物5a使用這些方法提供了相應的錫烷衍生物9a和硼酸酯9b，如流程3所示。在約0.05當量至約0.2當量，優選約0.1當量的適用於交叉偶合反應的鈀(O)催化劑30如(PPh3)4Pd、PdCl2(dppf)、PdCl2和PdCl2(PPh3)2，優選(PPh3)4Pd的存在下，在合適的溶劑如甲苯、苯、二噁烷和THF，優選甲苯中，用約1.0-約3.0當量，優選約2.0當量的市售的六甲基二錫(hexamethylditin)回流處理5a，得到三甲基錫烷9a。通常，反應溫度為約65℃至約120℃，優選約110℃。根據需要，可以使用任何合適的六烷基二錫(hexaalkylditin)代替六甲基二錫。
類似地，在合適的溶劑如DMF、DMSO、二噁烷或THF，優選DMF中，在約0.01當量至約0.2當量，優選約0.13當量的催化劑PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2和PdCl2(PPh3)2，優選PdCl2(dppf)，和過量的K2CO3的存在下，用約1.0當量至約3.0當量，優選約1.3當量的雙(頻哪醇化物)二硼在約25℃至約100℃，優選約85℃，處理5a，得到收率為64％的硼酸酯9b。雙(頻哪醇化物)二硼是通過用如前所述19的頻哪醇處理四(三甲基氨基)二硼18製備的，並且其也是可購得的。根據需要，可以使用頻哪醇硼烷31或任何其它合適的硼親核源代替雙(頻哪醇化物)二硼。另外，可以使用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或乙酸鈉代替碳酸鉀。
在不同的溶劑(DMF、甲苯、二噁烷、THF)中使用各種鈀催化劑[Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2和PdCl2(PPh3)2]，用碘化物8進行Stille偶合9a的嘗試不能形成任何明顯的粗壯黃酮六甲基醚(10)。當用甲苯作溶劑時，與權威的用硫酸二甲酯甲基化天然粗壯黃酮的標準相比，通過TLC能夠檢測到非常少量的10，在該反應中形成的主要產品是5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5b)。通常接受的是由錫至鈀的過渡金屬化是Stille偶合15中的限速步驟。由此，因為碘化物8對於氧化性加成具有特別的活性，其中反應是因存在兩個供電子的鄰甲氧基基團而被加速，因此芳基碘化物的還原明顯比過渡金屬化反應快的多。但是，不清楚的是5b是否只是通過碘化物8的還原形成，或者還是通過9a的蛋白脫甲矽基作用(proteodesilylation)形成的。反應後，TLC結果顯示8的濃度隨時間降低，而9a的濃度未改變，暗示8的還原有可能是5b的來源。
與Stille偶合相比，在Suzuki偶合中硼向鈀的過渡金屬化很快，氧化性加成通常是限速步驟8。我們因此轉向用芳基碘化物8偶合硼酸酯9b。採用已報導過的用芳基滷化物偶合頻哪醇硼酸化物酯的條件(PdCl2(dppf)、DMF、KOAc、80℃)，我們又發現，所形成的主要產品是5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(5b)。雖然我們預計到9a和8之間的偶合因形成的二芳基鍵的空間聚積(位阻)而緩慢，但是我們感到安慰的是意識到其它人20已經成功地使用Suzuki方法製備出包含類似空間擁擠程度的二芳基體系。
通過改變溶劑、鈀催化劑和鹼，評估各種反應條件，確定出的偶合條件以化合物8和9b為起始原料給出了所需的粗壯黃酮六甲基醚(10)。在實施本發明中，化合物8和9b均存在於反應混合物中，用量為約1∶1至約1∶3，優選約1∶2。反應是在合適的溶劑如DMF、DMSO、二噁烷或THF，優選DMF中進行；溶劑包含約3％(v/v)至約25％(v/v)的水，優選約10％(v/v)的水；約1至約10當量，優選約4當量的鹼，如NaOH、KOH、KHCO3、NaHCO3，優選NaOH；以及約5mol％至約20mol％，優選約10mol％的鈀催化劑如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2和Pd(dppf)，優選Pd(PPh3)4。反應收率為30％的物質10，只形成少量的副產品5b以及痕量的未反應的碘化物8。發現使用NaOH作為鹼，與使用K2CO3觀測到的那些相比，反應速度大大加快，並且Suzuki偶合通常在1個小時內完成。提高9b的當量至1.2，增加10的收率至35％，並且進一步提高9b的化學計量至2.0當量，增加10的收率至50％。根據需要，對於偶合反應，可以使用其它的溶劑體系代替水-DMF混合物，如只使用DMF或DMSO、二噁烷或只有THF或與水的混合物。所需物質粗壯黃酮六甲基醚(10)易於使用矽膠柱色譜和合適的溶劑或溶劑的混合物如氯仿/甲醇和乙酸乙酯/甲醇純化。
開始試圖使用標準的無機酸條件如HBr和HI將10脫保護。在所有的情況中，使用無機酸都會得到Wessely-Moser重排21，阿曼託黃素(amentoflavone)是分離出的主要產品。使用含水的(HBr和HI)或無水的(HBr和HI)條件得到類似結果。在回流的合適的溶劑例如CHCl3中，使用約8至約15當量的BBr3，優選約12當量BBr3在約25℃至約80℃，優選約60-62℃的溫度處理而進行完全的10的脫甲基化作用。根據需要，可以使用BCl3代替BBr3。使用少於8當量的BBr3或者溫度低於50℃的條件進行脫保護的嘗試沒有達到完全的甲基化，所得的產品包含大量的部分脫甲基化的物質。脫甲基化後，粗粗壯黃酮的收率為88.9％。通過矽膠柱色譜(甲苯/吡啶/甲酸，20∶10∶1)，得到收率為30％的粗壯黃酮。
粗壯黃酮類似物的合成能夠通過使用在全合成粗壯黃酮的過程中發展的Suzuki偶合方法或者Stille偶合法得到。芳基碘化物5b或8能夠和芳基-或烷基硼酸衍生物，或者和芳基-或烷基錫烷交叉偶合，分別得到3′-和6-取代的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物，其有效地代表粗壯黃酮中間體或類似物。實例如，通過Suzuki偶合8和市售的2-甲氧基苯基硼酸有效地合成了6-(2-甲氧基苯基) 5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚11，如流程5所示和實施例2所述。
對於形成粗壯黃酮類似物，任何數目的可從商品供應者處得到或者是使用標準的滷素-鋰交換/硼酸鹽驟冷從芳基滷化物製備的芳基-或烷基硼酸能夠和碘化物8或5b(流程6)使用合成11中所述的一般條件交叉偶合。交叉偶合步驟後，除去保護基，如在轉化10至粗壯黃酮中所述，將會提供最終的粗壯黃酮類似物。試劑「R-X」體現了將與包括芳基-和烷基硼酸26、芳基-和烷基錫烷27、和伯或仲脂肪族或芳族胺28的芳基碘化物交叉偶合的任何合適的試劑。芳基的合適的，但非限制性的實例包括苯基和一個或多個烷基(優選C1-C6)取代的苯基，烷基可以進一步被一個或多個滷素、烷氧基和氨基取代。伯或仲脂肪族或芳族胺的合適的但非限制性的實例包括但不限於正丙胺、吡咯烷和苯胺。
或者，硼酸衍生物9b能夠和芳基滷化物交叉偶合，提供3′-取代的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物，其有效的代表粗壯黃酮類似物。這條路線提供的優點是代表各種結構多樣性的許多有機芳基滷化物是可以買到的。另外，碘化物8通過使用流程2中合成9b所用的相同路線轉化成相應的6-硼酸衍生物(12)。那樣，將會得到在3′-位和6位都帶有硼酸部分的5，7，4′-三羥基黃酮衍生物，使得通過與任何不同的有機的芳基滷化物交叉偶合從而快速構成類似物，其中的芳基滷化物包括但不限於取代的滷化的苯如碘代硝基苯和溴代苯甲醚；滷化的芳香雜環化合物如溴代吡啶、溴代噻吩和溴代呋喃；和滷化的多環芳香化合物如溴代萘、溴代蒽醌和溴代蒽和雜環芳香化合物如溴代吲哚、溴代喹啉和溴代苯並呋喃(流程7)以及芳基-和乙烯基三氟甲烷磺酸酯。
粗壯黃酮衍生物的產生不限於使用保護的為甲基醚形式的5，7，4′-三羥基黃酮。本領域普通技術人員將會認識到5，7，4′-三羥基黃酮的苯酚部分能夠用其它烷基醚基團保護，包括但不限於異丙基和苄基，它們能夠提供更簡單的去保護條件。或者，苯酚部分能夠用合適的羧酸如乙酸和苯甲酸保護為酯。
示意圖5
示意圖6
示意圖7
下列實施例顯示了本發明，不是用來限制如權利要求的本發明的範圍。實施例1描述了使用本發明的方法製備粗壯黃酮。實施例2描述了6-(2-甲氧基苯基)5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚，8與市售的2-甲氧基苯基硼酸進行Suzuki偶合製得的產品。
實施例1粗壯黃酮的全合成一般試驗。用Varian Gemini 2000分光計記錄300MHz的1H NMR譜。化學位移記錄為低於四甲基矽烷磁場的δ標度。使用Finnigan MAT 90質譜儀得到EI質譜，並且使用Finnigan MAT LCQ質譜儀得到APCI質譜。使用MidacM系列或Perkin Elmer Spectra 1000 FTIR分光光度計記錄紅外光譜。通過Midwest Microlab，Indianapolis，IN得到元素分析值。熔點是使用Mel-Temp熔點儀測定和校準的。柱色譜是使用EM Science矽膠60(70-230目)用指出的洗脫劑進行的。分析薄層色譜是使用矽膠60F254預塗的玻璃底板(250μm)使用指出的洗脫劑進行的。雙(頻哪醇化物)二硼是如前所述19用四(二甲基氨基)二硼18製備的。所有其它的試劑都是購得的，使用時不需要進一步純化。
2，4-二甲氧基-6-羥基乙醯苯(1)。在30分鐘內、機械攪拌下向在150毫升丙酮中的根皮乙醯苯水合物(20.5克，110毫摩爾)和碳酸鉀(22.1克，160毫摩爾)的溶液中緩慢加入硫酸二甲酯(27.7克，220毫摩爾)。該溶液加熱回流過夜，然後倒入500毫升水中，得到白色固體。將該物質收集在Buchner漏鬥中，用1L水衝洗，空氣乾燥。用80毫升90％的甲醇重結晶，得到白色針狀物(16.7g，74.4％)；熔點79℃(文獻值10熔點82-83℃)；1HNMR(CDCl3)δ 2.61(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，5.92(d，1H，J＝2.4Hz)，6.06(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(s，1H)，14.03(s，1H)。
3-碘代-對-茴香酸。向用水浴加熱到45℃的機械攪拌下的在325毫升冰醋酸和60克濃硫酸的混合物中的對茴香酸(59.90g，394mmol)和碘(100.0g，394mmol)的懸浮物中滴加在60毫升HOAc中的40克濃硝酸以使溫度保持在40-50℃(大約90分鐘內)。加完後，在50℃攪拌混合物30分鐘，然後用400毫升水稀釋，得到桃紅色的固體。將該物質收集在Buchner漏鬥中，用1L的10％的Na2S2O4和1L水衝洗，空氣乾燥。用700毫升吡啶/甲醇(1∶1)重結晶，得到無色片狀物。將該結晶收集在Buchner漏鬥中，用500毫升甲醇的水衝洗，然後使其空氣乾燥。在高真空下乾燥過夜，得到71.4克(65.2％)所需的產品；熔點243-244℃(文獻值10熔點238℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，8.27(d，1H，J＝1.8Hz)，12.89(br s，1H)。
3-碘代-對-茴香醯氯(2a)。磁力攪拌下向在30毫升CHCl3中的PCl5(33.0g，158mmol)的懸浮液中分小份加入3-碘代-茴香酸(40.0g，144mmol)。在氮氣溫和的吹掃下回流加熱該溶液1小時，在這個時間過程中，溶液變均勻。減壓蒸發溶劑，然後在高真空下蒸餾殘餘物。收集在152-156℃蒸餾出的餾分(5mmHg；文獻值10沸點183-185℃，12-13mmHg)，其快速固化為粉紅色固體。用200毫升己烷/二氯甲烷重結晶，得到所需的白色針狀物(36.4g，85.5％)；熔點58℃；1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)；EI-MS m/z 296(M+，42)，261(100).
4，6-二甲氧基-2-(3′-碘代-4′-甲氧基苯甲醯基氧)乙醯苯(3a)。向在15毫升吡啶中的物質1(5.00克，25.5毫摩爾)溶液中加入物質2a(9.08克，30.6毫摩爾)，磁力攪拌下，使用油浴加熱該溶液至100℃10分鐘。將該溶液冷卻到室溫，用20毫升甲醇稀釋。在冰浴中冷卻該溶液，接下來用玻璃棒刮擦，形成無色針狀物。將該結晶收集在Buchner漏鬥中，用冷的甲醇衝洗並空氣乾燥，得到10.1克(86.4％)的所需產品；熔點146℃(文獻值10熔點158℃)；1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，3.96(s，3H)，6.34(d，1H，J＝2.1Hz)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，8.55(d，1H，J＝2.1Hz)；EI-MS m/z 456(M+，41)，261(100).
1-(3′-碘代-4′-甲氧基苯基)-3-(2″-羥基-3″，6″-二甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(4a)。向在20毫升吡啶中的3a(9.12g，20.0mmol)的懸浮液中加入2.80g(50mmol)的粉末狀氫氧化鉀，磁力攪拌下，使用油浴加熱該溶液至100℃10分鐘。將該溶液冷卻到室溫並用10毫升HOAc處理，得到黃色糊狀物。加入20毫升甲醇並在冰浴中冷卻，得到黃色粉末，收集在Buchner漏鬥中，用100毫升甲醇衝洗並空氣乾燥，提供5.68克(62.3％)的所需產品；熔點170-171℃(文獻值10熔點168℃)；1HNMR(CDCl3)δ3.51(s，3H)，3.82(s，3H)，3.97(s，3H)，4.48(s，2H)，5.85(d，1H，J＝2.1Hz)，6.09(d，1H，J＝2.1Hz)，6.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，8.40(d，1H，J＝2.1Hz)，13.68(s，1H)；EI-MS m/z 456(M+，70)，181(100).
3′-碘代-5，7，4′-三甲氧基黃酮(5a)。機械攪拌下，向100℃(水浴)中的4a(5.00g，11.0mmol)的60毫升HOAc溶液中加入10毫升20％的H2SO4/HOAc。100℃攪拌10分鐘後，將溶液倒入250毫升水中，得到白色沉澱。將固體收集在Buchner漏鬥中，用500毫升水衝洗並空氣乾燥。用150毫升二噁烷重結晶，得到白色針狀物(2.83g，58.9％)。蒸發母液並重結晶，又得到1.35克(共得到4.18g，收率87.0％)；熔點209-210℃(文獻值10熔點223℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，6.50(d，1H，J＝2.1Hz)，6.73(s，1H)，6.91(d，1H，J＝2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)；EI-MS m/z 438(M+，100).
4，6-二甲氧基-2-(4′-甲氧基苯甲醯基氧)乙醯苯(3b)。向在60毫升吡啶中的1(20.0g，102mmol)的溶液中加入20.9(122mmol)對茴香醯氯(2b)，磁力攪拌下用油浴在100℃加熱該溶液10分鐘。冷卻該溶液至室溫，然後先用50毫升乙醇稀釋，再用50毫升水稀釋。在冰浴中冷卻該混合物至0℃，用玻璃棒刮擦後產生閃亮的白色片狀物。將結晶收集在Buchner漏鬥中，用冷的50％乙醇衝洗並空氣乾燥，得到27.4g(81.4％)的所需產品；熔點97-98℃(文獻值23熔點115-116℃)；1HNMR(CDCl3δ2.46(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.37(d，1H，JAB＝2.1Hz)，6.39(d，1H，JAB＝2.1Hz)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，8.09(d，2H，J＝8.9Hz)；EI-MS m/z 330(M+，23)，135(100).計算值C18H18O6C，65.45；H，5.49實測值C，65.55；H，5.57.
1-(4′-甲氧基苯基)-3-(2″-羥基-3″，6″-二甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(4b)。向在120毫升吡啶中的3b(30.0g，9.8mmol)的溶液中加入12.7g(153mmol)粉末狀KOH，然後在磁力攪拌下用油浴加熱該溶液至100℃10分鐘。冷卻該混合物至室溫，然後用50毫升冰醋酸處理，得到厚黃色糊狀物。用100毫升乙醇稀釋該混合物，得到均勻的溶液，然後用100毫升水稀釋。冷卻到0℃時，產品結晶得到黃色稜晶。將結晶收集在Buchner漏鬥中，用冷的50％乙醇衝洗並空氣乾燥，得到20.72g(69.1％％)的所需產品；熔點132-133℃(文獻值23熔點147-149℃)；
1H NMR(CDCl3)δ3.48(s，3H)，3.81(s，3H)，3.89(s，3H)，4.51(s，2H)，5.83(d，1H，J＝2.4Hz)，6.09(s，1H，J＝2.4Hz)，6.97(d，2H，J＝9.1Hz)，7.94(d，2H，J＝9.1Hz)，13.74(s，1H)；FTIR(KBr)3071，1724，1584，1182，1138cm-1；EI-MS m/z 330(M+，46)，135(100).計算值C18H18O6C，65.45；H，5.49.實測值C，65.38；H，5.54.
1H NMR譜還表明有烯醇異構體存在5，7，4′-三甲氧基黃酮(5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚，5b)。磁力攪拌下，在油浴中將在200毫升冰醋酸中的4b(18.6g，56.4mmol)的懸浮液加熱至100℃。向該懸浮液中加入40毫升20％的在乙酸中的硫酸，在100℃攪拌該混合物10分鐘。將該混合物倒入1升水中，得到淡黃色的凝膠狀固體。將固體收集在Buchner漏鬥中，使空氣穿過漏鬥而將其部分乾燥，然後用600毫升的氯仿和600毫升的水分液。分離有機層，各用均600毫升的5％的碳酸氫鈉和飽和鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發後得到淺黃色固體。用300毫升丙酮重結晶，得到白色針狀物(12.45g，70.8％)；熔點159℃(文獻值24熔點156℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，6.50(d，1H，J＝2.1Hz)，6.67(s，1H)，6.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，7.99(d，2H，J＝8.9Hz)；FTIR(KBr)1644，1348，1256，1121，831cm-1；EI-MS m/z312(M+，100).計算值C18H16O5C，69.22；H，5.16，實測值C，69.35；H，5.32.
7，4′-二甲氧基-5-羥基黃酮(6)。室溫、磁力攪拌下，在15分鐘內向在200毫升無水二氯甲烷中的5b(10.0g，32.1mmol)溶液中滴加1M的BBr3(35.3mL，35.3mmol)溶液。在添加過程中迅速形成厚黃色沉澱物。攪拌5小時後，通過添加200毫升乙醇使反應驟冷，真空蒸發溶劑。用300毫升沸騰的50％乙醇研製所得的黃色殘餘物。冷卻到室溫後，收集黃色固體在Buchner漏鬥中，用500毫升50％的乙醇衝洗，然後空氣乾燥。用1.5升乙醇重結晶，得到8.16g(85.4％)的標題化合物，為細淺黃色針狀物；熔點176-177℃(文獻值25熔點174-175℃)；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，6.36(d，1H，J＝2.1Hz)，6.48(d，1H，J
＝2.1Hz)，6.57(s，1H)，7.01(d，2H，JAB＝9.0Hz)，7.84(d，2H，JAB＝9.0Hz)，12.81(s，1H)；EI-MS m/z298(M+，100).計算值C17H14O5C，68.45；H，4.73.
實測值C，68.25；H，4.77.
7，4′-二甲氧基-5-羥基-6-碘代黃酮(7)。向在300毫升二氯甲烷中的6(2.98g，10.0mmol)的溶液中加入乙酸鉈(I)(3.16g，10.2mmol)。在磁力攪拌下，在1小時內加入在200毫升二氯甲烷中的碘(2.54g，10.0mmol)溶液。在添加過程中，沉澱出細的鉈鹽懸浮液。在室溫下攪拌溶液過夜，然後通過硅藻土床過濾，除去沉澱鹽。濾液各用500毫升的5％的碳酸氫鈉、10％的Na2S2O4和飽和鹽水順序提取，然後用硫酸鎂乾燥，過濾。真空蒸發，得到橙黃色固體。用300毫升氯仿/乙醇(1∶2)重結晶，得到細黃色針狀物(3.10g，73.1％)；熔點227-228℃(文獻值13熔點205-207℃)；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，4.00(s，3H)，6.54(s，1H)，6.64(s，1H)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，13.84(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ181.7，164.4，163.5，162.9，161.3，158.3，128.2，123.3，114.6，104.4，104.3，90.5，90.4，56.8，55.5；EI-MS m/z 424(M+，100).
計算值C17H13IO5C，48.14；H，3.09.實測值C，48.30；H，3.11.
6-碘代-5，7，4′-三甲氧基黃酮(8)。向在150毫升THF中的7(3.00g，7.08mmol)和碳酸鉀(1.47g，10.6mmol)的溶液中加入硫酸二甲酯(1.07g，8.49mmol)，並將該溶液回流加熱過夜。蒸發溶劑，各用50毫升的氯仿和水將殘餘物分液提取。分離有機相，用飽和鹽水清洗，然後使用硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發後得到黃色固體。用氯仿/乙醇(1∶2，150mL)重結晶，得到淺黃色針狀物。將蒸發出的母液通過柱色譜(100g矽膠，2％甲醇/二氯甲烷)，又得到720毫克的所需產品(共得到2.21g，71.3％)；熔點204℃(文獻值13熔點191-194℃)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.01(s，3H)，6.62(s，1H)，6.78(s，1H)，7.01(d，2H，J＝9.1Hz)，7.83(d，2H，J＝9.1Hz)；EI-MS m/z 438(M+，65)，311(100).計算值C18H15IO5C，49.34；H，3.45.實測值C，48.58；H，3.21.
5，7，4′-三甲氧基-3′-(三甲基甲錫烷基)黃酮(9a)。向在30毫升甲苯中的5a(438mg，1.00mmol)溶液中加入Pd(Ph3P)4(150mg，0.13mmol)和六甲基二錫(hexamethylditin)(655mg，2.00mmol)，然後將該溶液在氮氣下加熱至回流16小時。過濾該溶液，真空蒸發溶劑。殘餘物溶解在75毫升氯仿中，用75毫升的飽和鹽水清洗後用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發，得到白色固體結晶。該固體用10毫升的乙醇研製後收集在Buchner漏鬥中，用新鮮乙醇衝洗，空氣乾燥(270mg，56.8％)。用乙醇重結晶得到分析用樣品，其為細無色針狀物；熔點154℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.31(s，9H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，6.51(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65(s，1H)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ177.9，166.5，164.0，161.4，161.0，160.1，134.3，131.7，128.6，124.1，109.1，107.7，96.0，92.9，56.4，55.7，55.5；EI-MS m/z 476(M+，64)，461(100).計算值C21H24O5SnC，53.09；H，5.09實測值C，52.74；H，5.01.
頻哪醇5，7，4′-三甲氧基黃酮-3′-硼酸酯(9b)。將在60毫升DMF中的5a(2.00g，4.56mmol)、雙(頻哪醇化物)二硼(1.50g，5.93mmol)、KOAc(1.79g，18.24mmol)和PdCl2(dppf)(372mg，0.456mmol)的溶液在80℃攪拌過夜。過濾反應混合物，用200毫升乙酸乙酯稀釋，然後用水(3X)和鹽水清洗。用硫酸鈉乾燥後，蒸發溶劑。使產品通過矽膠色譜(EtOAc/MeOH，96∶4)得到1.21克(60.5％)的所需產品，為灰色固體。該物質能夠通過二氯甲烷/乙酸乙酯重結晶，得到淺灰色針狀物；熔點218-220℃；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，12H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，6.38(d，1H，J＝2.2Hz)，6.60(d，1H，J＝2.2Hz)，6.66(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ177.9，166.6，164.0，161.0，160.9，160.0，134.9，130.4，123.3，114.4，110.6，109.3，107.8，96.0，93.0，83.9，56.4，55.9，55.7，24.7；FTIR(KBr)1645，1602，1330，1148cm-1；APCI-MS m/z 439(MH+，100).計算值C24H27BO7·1/2 H2OC，64.45；H，6.31.實測值C，64.17；H，6.05.
粗壯黃酮六甲基醚(10)。向在DMF/水(9∶1)中的8(25.0mg，0.057mmol)和9a(50.0mg，0.114mmol)的溶液(其已通過氮氣鼓泡15分鐘而除氧)中加入NaOH(9.1mg，0.23mmol)和Pd(PPh3)4(6.6mg，0.0057mmol)，在80℃攪拌該反應物2小時。用二氯甲烷稀釋該溶液，然後用水和飽和鹽水提取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾後真空蒸發。經柱色譜(矽膠，氯仿/甲醇，96∶4)得到所需產品10(17.7mg，50％)，與粗壯黃酮甲基化製備的標準樣品7相同熔點296-297℃(文獻值7熔點303-305℃)1H NMR(CDCl3)δ3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，3H)，6.37(d，1H，J＝2.1Hz)，6.60(d，1H，J＝2.4Hz)，6.69(s，1H)，6.74(s，1H)，6.89(s，1H)，7.04(d，2H，J＝9.0Hz)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(d，1H，J＝2.4Hz)，7.89(d，2H，J＝9.0Hz)，7.89(dt，1H，J＝2.1，8.7Hz).
計算值C36H30O10·1/2 H2OC，68.46；H，4.91.實測值C，68.28；H，5.19.
粗壯黃酮。向在10毫升無水氯仿中的10(75.0mg，0.12mmol)的溶液中加入BBr3(1.0M，在二氯甲烷中，1.45mL，1.45mmol)，所得的黃色漿狀物回流攪拌過夜。冷卻反應混合物至室溫，通過小心添加甲醇使反應驟冷，真空蒸發反應混合物。所得的有機固體用甲醇研製，再次真空蒸發溶劑，固體用乙酸乙酯和1M的氫氧化鈉分液。拋棄有機層，水層用乙酸乙酯提取。冷卻至0℃後，通過滴加3M的鹽酸，小心酸化水層至pH3.0。真空過濾收集所得的黃色沉澱，用水衝洗，空氣乾燥(38.7mg)。用矽膠色譜分離粗產品，其中洗脫劑為甲苯/吡啶/甲酸(20∶10∶1)。合併合適的餾分，蒸發，得到19.4毫克(30.0％)粗壯黃酮。用吡啶/水(1∶1)重結晶得到分析用樣品；熔點370-372℃，分解(文獻值1熔點350-352℃)。合成的粗壯黃酮的光譜數據與近來報導1的從野漆(Rhus succedanea)中分離出的天然產品一致。C30H18O10·1.25H2O的分析計算值C，64.23；H，3.68；實測值C，64，17；H，3.68。
實施例26-(2-甲氧基苯基)5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚(11)向在含有9.1毫克(0.228)NaOH的DMF/水(9∶1)的混合物中的8(25mg，0.057mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(13mg，0.086mmol)的溶液中加入Pd(PPh3)4(6.6mg，0.0057mmol)。在80℃機械攪拌該溶液90分鐘，然後冷卻至室溫。在用乙酸乙酯稀釋後，用水和飽和鹽水清洗該溶液，然後用硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。殘餘物使用矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到15.8毫克(66.2％)的預期產品；
1H NMR(CDCL3)3.60s，3H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，6.62(s，1H)，6.85(s，1H)，7.03(m，4H)，7.20(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.39(dt，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.86(m，2H)；APCI-MS m/z419(MH4，100)，405.
雖然已經描述了本發明的基本新特徵，但是應該明白本領域普通技術人員可以在不脫離本發明主旨的情況下在形式上作出各種省略、替代和改變以及已講述的細節。因此，目的是由權利要求書的範圍限定本發明。
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權利要求
1.一種製備粗壯黃酮的方法，包括下列步驟(a)將6-碘代-5，7，4′-三甲氧基黃酮8和5，7，4′-三甲氧基-3′-(三甲基甲錫烷基)黃酮9a在鈀化合物和鹼的存在下反應，製備粗壯黃酮六甲基醚10；和(b)使粗壯黃酮六甲基醚10脫甲基化以製備粗壯黃酮。
2.權利要求1的方法，其中鈀化合物選自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2和PdCl2(dppf)。
3.權利要求1的方法，其中鹼選自NaOH、KOH、K2CO3、KHCO3和NaHCO3。
4.權利要求1的方法，其中鈀化合物是Pd(PPh3)4，鹼是NaOH。
5.權利要求1的方法，其中步驟(b)是使用BBr3進行的。
6.一種製備6-碘代-5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚8的方法，包括下列步驟(a)將5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚5b脫甲基化以製備7，4′-二甲氧基-5-羥基黃酮6；(b)將7，4′-二甲氧基-5-羥基黃酮6和鉈(I)鹽在元素碘的存在下反應以製備7，4′-二甲氧基-5-羥基-6-碘代黃酮7；(c)甲基化7，4′-二甲氧基-5-羥基-6-碘代黃酮7以製備6-碘代-5，7，4′-三羥基黃酮三甲基醚8。
7.根據權利要求6的方法，其中步驟(a)是使用硼化合物進行的。
8.根據權利要求7的方法，其中硼化合物選自三溴化硼和三氯化硼。
9.權利要求6的方法，其中步驟(b)中的鉈(I)鹽選自乙酸鉈(I)、氯化鉈(I)和溴化鉈(I)。
10.權利要求6的方法，其中步驟(c)甲基化是使用硫酸二甲酯進行的。
11.製備5，7，4′-三甲氧基黃酮-3′-硼酸酯9b的方法，包括在鈀催化劑的存在下將3′-碘代-5，7，4′-三甲氧基黃酮5a和硼酸衍生物進行反應。
12.權利要求11的方法，其中硼酸衍生物包括烷基硼酸衍生物或芳基硼酸衍生物。
13.權利要求12的方法，其中硼酸衍生物是雙(頻哪醇化物)二硼或頻哪醇甲硼烷。
14.權利要求11的方法，其中鈀催化劑選自PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2和PdCl2(PPh3)2。
15.權利要求11的方法，其中5，7，4′-三甲氧基黃酮-3′-硼酸酯是頻哪醇5，7，4′-三甲氧基黃酮-3′-硼酸酯。
16.製備式I化合物的方法，其中
R代表烷基或芳基，該方法包括將5，7，4′-三羥基黃酮的6-取代的碘代或硼酸酯衍生物在鈀催化劑的存在下與偶合試劑反應。
17.根據權利要求16的方法，其中偶合試劑包括烷基-或芳基硼酸、烷基-或芳基錫烷、伯或仲脂肪族或芳族胺。
18.根據權利要求16的方法，其中鈀催化劑選自PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2和PdCl2(PPh3)2。
19.一種製備式II化合物的方法，其中
R代表烷基或芳基，該方法包括將5，7，4′-三羥基黃酮的3′-取代的碘代或硼酸酯衍生物在鈀催化劑的存在下與偶合試劑反應。
20.根據權利要求19的方法，其中偶合試劑包括烷基-或芳基硼酸、烷基-或芳基錫烷、伯或仲脂肪族或芳族胺。
21.根據權利要求19的方法，其中鈀催化劑選自PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2和PdCl2(PPh3)2。
22.5，7，4′-三甲氧基-3′-(三甲基甲錫烷基)黃酮(9a)。
23.頻哪醇5，7-4′-三甲氧基黃酮-3′-硼酸酯(9b)。
全文摘要
本發明提供了粗壯黃酮(robustaflavone)、其中間體和其類似物以及製備這些物質的方法。該方法涉及構造在6－位和3′－位包含能夠通過使用過渡金屬催化而交叉偶合的官能團的5,7,4′－三羥基黃酮。該方法還涉及研究開發5,7,4′－三羥基黃酮衍生物在6－位區域選擇性的碘化,將相應的3′－碘化物與二硼試劑通過鈀催化交換形成5,7,4′－三羥基黃酮3′－硼酸酯。最終,形成空間聚積的粗壯黃酮的6—3″′－二芳基鍵的Suzuki偶合提供了得到所需的雙黃酮類體系的途徑。可以使用粗壯黃酮的中間體和類似物製備其它雙黃酮類的類似物如扁柏雙黃酮、漆樹黃酮和木蠟樹黃酮(succedaneaflavone)。
文檔編號A61P1/16GK1274354SQ98809992
公開日2000年11月22日 申請日期1998年8月21日 優先權日1997年8月28日
發明者戴維·E·澤姆鮑爾, 張和平, 麥可·T·弗萊文, 林秀梅 申請人:梅迪奇姆研究公司