康普瑞汀a-1磷酸酯四鈉鹽的製備方法
2023-04-25 19:12:21
專利名稱：康普瑞汀a-1磷酸酯四鈉鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物康普瑞汀(CombretastatinA-l)磷酸酯四鈉鹽的合成制 備，屬於製藥工程技術領域。
背景技術：
癌症已成為僅次於心血管疾病的人類的第二殺手。目前常用抗癌化療與放療的方法 可造成對人體不利的嚴重副反應。康普瑞汀(CombretastatinA-l)系是首次從非洲灌木 Co勵re/細0#"謂的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產物，它是微管蛋 白結合劑，能干擾腫瘤血管內皮細胞的有絲分裂過程，具有很強的抗血管效應、抑制癌 細胞增長、抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用。康普瑞汀A-1的化學結構式如下所示:
\
康普瑞汀A-1的水溶性極差，因此不能直接作為藥物使用，故製藥工程技術中通常 將其設計為康普瑞汀A-l磷酸酯鈉鹽，而使得該原藥改性後具有適合臨床應用的良好藥 代動力學性質，並對瘤體呈現靶向性。
康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的化學名為3-甲氧基-6-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯 基]-l,2-苯二醇，CAS號為288847-34-7。研究證實，康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽對所有 癌症模型均顯示體內活性，被譽為血管靶向劑(Vascular Targeting Agent, VTA)中的 佼佼者，康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的化學結構式如下所示
4Na /
2001年11月1日，國際專利申請WO2001081355首次公開了康普瑞汀A-l磷酸酉l四鈉鹽，及康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽的合成歩驟，包括兩步反應:
o
式中，DIPEA即 6bz亞磷酸二苄酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶; (2)康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽的合成
康普瑞汀A-l的膦酸酯 康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽
式中，TMSCl代表2，4,6-三甲基苯磺醯氯。
用DIPEA與康普瑞汀A-1反應，不僅反應條件較為苛刻，需在-20'C進行反應，不 宜工業化大生產；該方法需要用到毒性高且危害環境的四氯化碳作為反應的引發劑，這 樣使得該產品的生產進一步受到限制；同時脫去苄基的方法使用了價格較貴的TMSC1、 碘化鈉等，導致了整個工藝成本較高。
發明內容
本發明目的在於提供一種工藝簡便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生產成本低 的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的製備方法。
為實現本發明的技術目的，本發明的技術方案如下
一種的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽製備方法，按照下述反應路線合成
(1)康普瑞汀A-1的膦酸酯的合成
0
H-f^-OBz
CH3CN,CC14,DMAP DIPEA,-20。C
C
=\ 0—R =
C
康普瑞汀A-l
康普瑞汀A-l的膦酸酯
z z B o B
B o B o =\o康普瑞汀A-l二烴氧基磷醯氯/溴 康普瑞汀A-l的膦酸酯
P—
/=\ 0—R'=0
康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽
其特徵在於 X包括氯或溴；
所述的Ri與R2包括氫、叔丁基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、苯
基、2-硝基苄基、4-硝基苯基；
所述的I^與R2優選為氫、叔丁基、苄基； Ri與R2為相同或不同取代基。
本發明所述技術方案的具體製備方法如下
(1)在無水條件下，將康普瑞汀A-1溶於非質子極性溶劑中，在縛酸劑存在條件 下滴加二烴氧基磷醯氯/溴(當Ri、 R2均為氫原子時為氯/溴磷酸)進行反應，反應完畢 後加水終止反應，用非質子極性溶劑萃取出產物，減壓濃縮至幹得到康普瑞汀A-l的 膦酸酯；
其中，反應時康普瑞汀A-l與二烴氧基磷醯氯/溴的摩爾比為1:2 1:1;反應溫度 為10°C 30°C，反應時間為1 h 4h;
用醯氯進行酯化反應時所用的非質子極性溶劑對於反應生成的無機鹽有一定的溶 解度，另外非質子極性溶劑具有強的電子對給體性，從而使得氯/溴離子成為高活性的 "裸"負離子，有利於反應的進行。本發明所述的非質子極性溶劑包括乙腈、二氯甲垸、 1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙垸、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亞碸、環丁碸、N,N-二甲基甲醯胺、硝基苯、N-甲基吡咯垸酮等。
用醯氯進行酯化反應時，可以不加縛酸劑，通過釋放氯化氫，從而使反應向著酯化的方向進行，但是為了使反應能夠進行得更完全或抑制氯烷的生成，需要加入縛酸劑。 本發明所述的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、二異丙胺等。
(2)將康普瑞汀A-l膦酸酯溶解於極性有機溶劑中，脫除R,、 R2基團，再與甲醇 鈉成鹽即得康普瑞汀A-l憐酸酯四鈉鹽。
所述的極性有機溶劑包括甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單 乙醚等。
其中，當R卜R2均為氫原子時，則無需脫去保護基團，將康普瑞汀A-l膦酸酯溶 解於極性有機溶劑中，並將該溶液直接與甲醇鈉成鹽； 當R,、 R2均為叔丁基時，用酸解法除去保護基團；
當R,、 R2均為苄基時，用氫化脫苄法或l-氯乙基氯甲酸酯脫苄法除去保護基團。 本發明的有益效果在於
O
II
X——P——OR，
1、 本發明採用 與康普瑞汀A-l反應，與專利WO2001081355的主要區別 在於用X (氯或溴)取代了原DIPEA上的H原子，得到的醯氯或醯溴化合物作為反應 底物與康普瑞汀A-1反應，可避免使用CCLt這種國家規定禁止在藥物合成中使用的劇 毒物質，反應要求極為溫和，反應成本也大大節省；
O
II
X——P——OR，
2、 對酯化反應的中間體 中的Rl和R2的選擇更多，突破了 DIPEA中苄基 的局限。如當為R,和R2叔丁基時的反應中間體為二-(叔丁氧基)-磷醯氯/溴，或者&和 R2為苄基時的反應中間體二-(苄氧基)-磷醯氯/溴時，反應中間體的活性也明顯高於專利 WO2001081355中所用中間體亞磷酸二節酯；尤其是當和R2為H原子時，該反應物 質為氯磷酸或溴磷酸，更省去了脫除保護基團的步驟，操作更加簡潔方便；
3、 除去叔丁氧基保護基團用鹽酸的醇溶液；除去苄基可用1-氯乙基氯甲酸酯。整 個反應無需用高毒性的TMSC1、碘化鈉等，反應條件溫和，室溫即可反應，易於工業化 生產。
4、 整個技術方案的實現無需在諸如氮氣、惰性氣體等特殊環境下操作，簡單快捷。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明作進一步說明，需要注意的是以下實施例所涉及的反應條件和原料目的在於對本發明作更好的說明，但並不是限制本發明。
實施例1
本實施例說明Ri、 R2均為氫原子、X為氯原子時，即二烴氧基磷醯氯/溴為氯磷酸 時的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的製備方法。 氯磷酸的製備
在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥及氯化氫尾氣吸收裝置的反應瓶中，加入三氯氧 磷(153.3 g， l.Omol)，冰水浴冷卻下從滴液漏鬥滴加去氧離子水36L，在此過程中， 有氯化氫氣體產生，用氫氧化鈉溶液作為吸收劑即可。滴加完畢後，撤去冰水浴，室溫 攪拌0.5h，製得的氯磷酸直接用於下一步反應。
1、康普瑞汀A-1的膦酸酯的製備
在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5 mol)、 三乙胺(101g， l.Omol)以及二氯甲垸1660mL，冰水浴冷卻下滴加上述新製備的氯磷 酸l.Omol，控制反應溫度25"，滴加完畢後，室溫攪拌1.5h，將反應液傾入1000 mL 冰水中，分出有機層，水層再用830mL二氯甲垸萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥， 蒸乾得康普瑞汀A-l的膦酸酯(240.0g， 0.49mol)，將其投入到1000 mL甲醇溶液中， 加入甲醇鈉(105.8 g， 1.96 mol)，室溫攪拌0.5 h，將該溶液緩慢加到2000 mL丙酮溶 液中，過濾，丙酮洗滌固體，乾燥得康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽粗品(267.0 g， 0.46 mol)， 粗品收率92%，將粗品用甲醇-丙酮(1:1)重結晶即得康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽成品 (260,0 g， 0.45 mol)，重結晶收率為98%。
實施例2
本實施例說明R2均為叔丁基、X為溴原子時，即二烴氧基磷醯氯/溴為二-(叔 丁基)-磷醯溴時的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的製備方法。
在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應瓶中加康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及1,1-二氯甲烷1660 mL，冰水浴冷卻下滴加二-(叔丁基)-磷醯溴(228.7 g， 1.0 mol)，控制反應溫度10°C，滴加完畢後，室溫攪拌1 h，將反應 液傾入1000mL冰水中，分出有機層，水層再用lOOOmLl,l-二氯甲烷萃取一次，合併 有機層，水洗，乾燥，蒸乾得康普瑞汀A-1 二-(叔丁基)膦酸酯(420 g， 0.48 mol)，將 其投入到1500 mL甲醇溶液中，冰水浴冷卻下滴加8 N氯化氫的甲醇溶液300 mL，滴加完畢後，室溫攪拌2.0h，減壓蒸乾溶劑甲醇，將濃縮產品溶於1500 mL二氯甲垸， 水洗，乾燥，蒸乾得康普瑞汀A-l磷酸酯(205 g， 0.42 mol)，將其投入到1000 mL甲 醇溶液中，加入甲醇鈉(卯.7g， 1.68 mol)，室溫攪拌0.5h，將該溶液緩慢加到2000 mL 丙酮溶液中，過濾，丙酮洗滌固體，乾燥得康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽粗品(238 g， 0.41 mol)，收率82%，將粗品用甲醇-丙酮(1:1)重結晶即得康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉 鹽成品(226 g， 0.39 mol)，重結晶收率為95%。
實施例3
本實施例說明R,、 R2均為苄基、X為氯原子時，即二烴氧基磷醯氯/溴為二-(苄基)-磷醯氯時的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的製備方法。
在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及N,N-二甲基甲醯胺1660 mL，冰水浴冷卻下滴加二-(苄基)-磷醯氯(296.7 g, l.Omol)，控制反應溫度30。C，滴加完畢後，室溫攪拌1.5h，將反應 液傾入1000mL冰水中，分出有機層，水層再用lOOOmLN,N-二甲基甲醯胺萃取一次， 合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得康普瑞汀A-l 二-(苄基)磷酸酯(456 g， 0.45 mol)， 將其投入到1000 mL N，N-二甲基甲醯胺溶液中，冰水浴冷卻下滴加1-氯乙基氯甲酸酯
(257.3 g， 1.8mol)，滴加完畢後，室溫攪拌2.0 h，反應結束後水洗，乾燥，蒸乾得康 普瑞汀A-1磷酸酯(212 g， 0.43 mol)，將其投入到1000 mL甲醇溶液中，加入甲醇鈉
(91.8 g， 1.72 mol)，室溫攪拌0.5 h，將該溶液緩慢加到2000 mL丙酮溶液中，過濾， 丙酮洗滌固體，乾燥得康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽粗品(244 g， 0.42 mol)，收率84%， 將粗品用甲醇-丙酮(1:1)重結晶即得康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽(232 g， 0.40mol)， 重結晶收率為％%。
實施例4
本實施例說明R!、 R2均為2-硝基苄基、X為氯原子時，即二烴氧基磷醯氯/溴為二 -(2-硝基節氧基)-磷醯氯時的康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽的製備方法。
在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應瓶中加入康普瑞汀A-l (166.2 g， 0.5 mol)、 三乙胺(101 g， l.Omol)以及N-甲基吡咯烷酮1660mL，冰水浴冷卻下滴加二-(2-硝基 苄氧基)-磷醯氯(386.5 g， l.Omol)，控制反應溫度10°C 30°C，滴加完畢後，室溫攪 拌1.5 h，將反應液傾入1000 mL冰7K中，分出有機層，水層再用1000 mLN-甲基吡咯烷酮萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得康普瑞汀A-l 二-(2-硝基苄氧基)磷酸 酯(412.8 g， 0.40 mol)，將其投入到1000 mL甲醇溶液中，加入5。/。Pd-C21g，室溫氫 化8小時，完畢後，過濾除去催化劑，減壓濃縮蒸千得康普瑞汀A-l磷酸酯(232 g， 0.40mol)'將其投入到1000mL甲醇溶液中，加入甲醇鈉(86.4g， 1.60mol)，室溫攪 拌0.5h，將該溶液緩慢加到2000 mL丙酮溶液中，過濾，丙酮洗滌固體，乾燥得康普 瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽粗品(232.1 g， 0.40 mol)，收率80%,將粗品用甲醇-丙酮(1:1) 重結晶即得康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽(220.5 g， 0.38 mol)，重結晶收率為95%。
權利要求
1、一種的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，按照下述反應路線合成康普瑞汀A-1 二烴氧基磷醯氯/溴 康普瑞汀A-1的膦酸酯康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽其特徵在於X包括氯或溴；R1與R2包括氫、叔丁基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、苯基、2-硝基苄基、4-硝基苯基；R1與R2為相同或不同取代基。
2、 根據權利要求1所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在 於所述的R,與R2優選包括氫、叔丁基、苄基。
3、 根據權利要求1或2所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在於所述的具體製備方法如下(1) 在無水條件下，將康普瑞汀A-l溶於非質子極性溶劑中，在縛酸劑存 在條件下滴加二烴氧基磷醯氯/溴進行反應，反應完畢後加水終止反應，用非質子極性溶劑萃取出產物，減壓濃縮至幹得到康普瑞汀A-l的膦酸酯；(2) 將康普瑞汀A-l膦酸酯溶解於極性有機溶劑中，脫除R,、 R2基團， 再與甲醇鈉成鹽即得康普瑞汀A-l磷酸酯四鈉鹽。
4、 根據權利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在 於所述的步驟(1)反應時康普瑞汀A-l與二烴氧基磷醯氯/溴的摩爾比為1:2 1:1，反應溫度為10°C 30°C，反應時間為lh 4h。
5、 根據權利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在 於所述的步驟(1)中的非質子極性溶劑包括乙腈、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、1,2-二氯乙烷、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亞碸、環丁碸、N,N-二甲基甲醯胺、 硝基苯、N-甲基吡咯烷酮。
6、 根據權利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在於所述的步驟(1)中的縛酸劑包括三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、二異丙胺。
7、 根據權利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在 於所述的步驟(2)中的極性有機溶劑包括甲醇、乙醇、正丁醇、乙二醇、乙二 醇單甲醚、乙二醇單乙醚。
8、 根據權利要求3所述的康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽製備方法，其特徵在 於所述的步驟(2)的具體方法包括當R,、 R2均為氫原子時，則無需脫去保護 基團，將康普瑞汀A-l膦酸酯溶解於極性有機溶劑中，並將該溶液直接與甲醇 鈉成鹽；當R,、 R2均為叔丁基時，用酸解法除去保護基團；當R,、 R2均為苄基 時，用氫化脫苄法或1-氯乙基氯甲酸酯脫苄法除去保護基團。
全文摘要
本發明涉及一種抗腫瘤藥物康普瑞汀(CombretastatinA-1)磷酸酯四鈉鹽的合成製備(1)在無水條件下，將康普瑞汀A-1溶於非質子極性溶劑中，在縛酸劑存在條件下滴加二烴氧基磷醯氯/溴(當R1、R2均為氫原子時為氯/溴磷酸)進行反應，反應完畢後加水終止反應，用非質子極性溶劑萃取出產物，減壓濃縮至幹得到康普瑞汀A-1的膦酸酯；(2)將康普瑞汀A-1膦酸酯溶解於極性有機溶劑中，脫除R1、R2基團，再與甲醇鈉成鹽即得康普瑞汀A-1磷酸酯四鈉鹽。本發明所述的方法工藝簡便、收率高、康普瑞汀A-1利用率高而生產成本低。
文檔編號C07F9/00GK101514213SQ20091002989
公開日2009年8月26日 申請日期2009年3月20日 優先權日2009年3月20日
發明者昭 郭 申請人:南京臣功製藥有限公司