含溴環己胺醇的吸吮型片劑的製作方法
2023-05-11 11:33:31 2
專利名稱：含溴環己胺醇的吸吮型片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含溴環己胺醇的有效物質並具有改進性能的新穎吸吮型片劑。
已知以固體通稱溴環己胺醇的反式-4-(2-氨基-3，5-二溴苄基氨基)-環己醇，已以其鹽酸鹽的形式作為分泌釋放的去痰藥物而成功使用幾十年[Hagers藥物實用手冊(List和Horhammer出版)，第4版，1967～1989，Bruchhausen等第5版，第9卷，Springer，柏林(1993～1995)，(5)7，155～159，Pharm。Ztg138，(1993)2754]。
本發明的任務是使溴環己胺醇製成藥物形式，它以吸吮性片劑形式在口腔中局部起作用。要使病人接受這種吸吮型片劑，除了藥效外，感覺印象是關鍵。另一個重要點是藥物的安全性，也就是說，必須保證給予患者以有效物質的規定用量而不會有意外的副產品及分解產物，這些產物在藥劑長時間的儲存後才產生。
這種分解產物可能因各種原因產生，例如由於有效物質的熱不穩定性或由於相互作用，如有效物質進入藥物助劑或包裝材料，或者由於這些材料催化而引起的分解反應。
在製藥學方面，多年來已知有效物質溴環己胺醇，除了和甲醛及甲醛的分解化合物有相互作用外，還沒有人提出有關有效物質溴環己胺醇的不相容性。正如上文所提到的，除了藥物的安全性和有效性，由病人接納吮吸片劑時，良好的味道、足夠的甜味、適意的特徵以及愉快的口感也起重要作用。而這些條件通過適當選擇助劑如香料或甜味劑而可以滿足。
要注意的是，局部使用藥物的吸吮型片劑配方需要有一種基質成型劑，它在口腔內均勻溶解從而釋放出有效物質。由於藥物與味蕾相互作用的時間較長，感覺印象對患者來說必須認可。在現有技術中，採用所謂的糖醇作為基質材料。
糖醇指的是經過羰基功能還原而獲得的一種單糖。這類不是糖的聚羥基化合物具有甜味，一般用作糖的代用品。這些通常是結晶的水溶性多元醇按照其分子中所含羥基的數目可以分為丁糖醇、戊糖醇、己糖醇等等。天然存在的糖醇實例，如甘油、蘇糖醇和赤蘚糖醇、阿東糖醇(核糖醇)、阿糖醇(原為福壽草糖醇(Lgxitol))和木糖醇、衛矛醇(豐乳糖醇)、甘露醇以及山梨醇(葡糖醇及山梨醇)[參閱Rompp化學辭典，Georg Fhieme出版社，stattgart/紐約1998；Belitz-Grosch(3.)，第701頁，Karrer，第139～158期，5401～5410，吉爾克-奧特默1,596～588；(3.)1,754～777]。
此外，這種系統有利地含有賦形劑，以使片劑在技術上易於操作。例如，人們不希望片劑有粘著的性質，因為它可能導致片劑相互粘結的危險，或粘在工具表面以致幹擾工藝製造過程。另外，從病人方面來考慮，也不希望片劑因其粘性而難於從其包裝中移出。因此實際上，對這種片劑要添加所謂的分離劑或潤滑劑。通常使用所謂金屬皂，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或花生酸鈣[U.I.Leinonen，H.U.Jalonen，P.A.Vihervaara，E.S.U.Laine硬脂酸鎂的物理和潤滑性質，藥物學雜誌81(1992)1194～1197]。
而令人驚奇的是，如使用一般的由糖醇(特別是山梨醇)製備的香料作為基質材料以及用硬脂酸鎂作為分離劑來製備溴環己胺醇鹽酸鹽時，在穩定性檢驗中具有至今未發現且未說明的化學結構的副產品，它的產生完全決定於具體貯藏的溫度。
因在藥物中存在副產品或分解產物是決不能容許的，因此提出了要尋求一種吸吮型片劑，使之特別在這方面能滿足藥劑安全性的要求。
作為可行方案，首先是替換基質材料。
從現有技術已知，使用蔗糖作為基質材料，但它只能在使用壓力下才能生產足夠硬度的片劑。而且這種賦形劑會引起齲。
反之，使用山梨醇能制出有足夠硬度的片劑，而不會引起齲。另一方面，這種糖醇具有一種向製造片劑的工具粘附的強烈傾向，因此加入分離劑是必要的。
令人驚奇的是，發現基於糖醇特別是山梨醇作為基質材料的含溴環己胺的吸吮型片劑，可應用聚乙二醇和藥物學上可容許的層狀矽酸鹽(尤其是滑石)作為潤滑劑及分離劑而製備，其中，甚至經過較長時間的貯藏後也檢測不出有副產品形成或在檢測限度以下。
依照本發明，可使用分子量在3,500至20,000的範圍內的聚乙二醇。聚乙二醇的分子量在4,000至12,000範圍內是優先。而分子量約為6,000的聚乙二醇則特別優先。從現有技術已知這種聚乙二醇稱為Macrogol-6000。
優先使用的滑石，一般是指普通的組成為Mg3[(OH)2/Si4O10]或3MgO4SiO2的水合矽酸鎂。但從藥物學觀點來看，也可以使用其他適宜的葉矽酸鹽。
按照本發明，在吸吮型片劑中滑石的用量，就片劑總量為1.5g而言，為50～100mg內，優先為20～80mg，特別優先為30至60mg，而最優先則是60mg。
有效物質的用量(在這裡指溴環己胺醇)往往決定於所要求的劑量，而且可在很大的範圍內變化。在溴環己胺醇的鹽酸鹽的劑型中，有效物質在吸吮型片劑中的適當組分為1至50mg，優先5至30mg，特別優先10至25mg的溴環己胺。
其他賦形劑及芳香劑的用量不是關鍵，可在寬範圍內變化以適應特定要求。
下面的實施例是用於說明本發明，但不受其限制。配方實施例
組成A和C是通過常規的直接壓制工藝而製造的。
組成B是利用壓縮室塗層法，只將滑石鍍在片劑的表面[Gruber，Glasel，Liske壓縮室塗層法對藥片劑製造優化的文集，製藥工業50(1988)839～845]。
下表列出的是在各個製劑中分解產物的各種成分。
*)以有效物質含量計，分解產物的最大面積(％)；r.F.＝相對溼度。
由上表可明顯看到，在每一個情況下分解產物的比例是小於0.2％，或在檢測限度以下。
權利要求
1.基於以糖醇作為基質材料的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，除必要時的其他藥用賦形劑、增味劑及香料外，還含有藥物上可容許的層狀矽酸鹽和聚乙二醇的成分。
2.根據權利要求1的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，層狀矽酸鹽是滑石。
3.根據權利要求1或2的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，基於片劑1.5g總量，層狀矽酸鹽的含量在5至100mg的範圍內。
4.根據權利要求3的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，層狀矽酸鹽的含量在20至80mg的範圍內。
5.根據權利要求4的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，層狀矽酸鹽的含量在30至60mg的範圍內。
6.根據權利要求5的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，層狀矽酸鹽的含量為60mg。
7.根據權利要求1至6的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，基於片劑1.5g總量，鹽酸溴環己胺醇的含量在1至50mg的範圍內。
8.根據權利要求7的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，鹽酸溴環己胺醇的含量在5至30mg的範圍內。
9.根據權利要求8的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，鹽酸溴環己胺醇的含量在10至25mg的範圍內。
10.根據權利要求1至9中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，聚乙二醇的分子量在3,500至20,000的範圍內。
11.根據權利要求10的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，聚乙二醇的分子量在4,000至12,000的範圍內。
12.根據權利要求11的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，聚乙二醇的分子量為6,000。
13.根據權利要求1至12中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，使用山梨醇作為基質材料。
14.根據權利要求1至13中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，使用糖精的鈉鹽作為甜味劑。
15.根據權利要求1至14中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑，其特徵在於，使用薄荷香料作為香料。
16.按照權利要求1至15中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑的製造方法，其特徵在於，將各成分按已知方法相互混合，並且壓製成片。
17.根據權利要求16的方法，其特徵在於，片劑是用直接壓制而製造的。
18.根據權利要求16的方法，其特徵在於，層狀矽酸鹽是用壓縮室塗層法施加的。
19.按照權利要求1至15中之一的含溴環己胺醇的吸吮型片劑的應用，它用於製造具有分泌釋放性質的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及含溴環己胺醇的有效物質並具有改進性能的新穎吸吮型片劑。
文檔編號A61K47/46GK1364075SQ00810551
公開日2002年8月14日 申請日期2000年7月7日 優先權日1999年7月20日
發明者弗裡德爾·馬茲, 霍爾格·H·H·馮德海特, 霍斯特·施米特 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司