利培酮緩釋微球組合物的製作方法

2023-05-11 11:26:36

利培酮緩釋微球組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種利培酮緩釋微球。該微球製劑含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽、以及具有第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有高特性粘度，第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物是具有低特性粘度。根據本發明實施方式的緩釋微球製劑適合大規模工業化生產，質量更加穩定，經長期存放後的體內釋放行為不會發生變化。
【專利說明】利培酮緩釋微球組合物
[0001]本發明是申請日2012年4月10日，申請號201280006994.7，發明名稱利培酮緩釋微球組合物的分案申請。

【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及利培酮長效緩釋微球組合物及其製備方法和用途。

【背景技術】
[0003]精神分裂症是一種嚴重的、致殘性的精神疾病。隨著社會競爭不斷加劇、生活節奏加快、家庭結構發生變化，人們所面臨的壓力越來越大，結果是精神衛生問題日益凸顯。精神分裂症在精神疾病中是最多見的疾病。據統計，中國精神分裂症的患病率為6.55%。，即精神分裂症患者多於780萬，且全球發病率高達1.5%。
[0004]抗精神病藥物，又稱神經阻滯劑，可以有效地控制精神分裂症的精神症狀。最早在20世紀50年代發現的常用抗精神病藥物，例如氯丙嗪或氟哌啶醇，主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體，對陽性精神病性症狀有效，但可能引起錐體外系運動障礙，且對陰性症狀和認知功能損害無效，伴隨有很多不良反應，對心血管及肝臟毒性較大且用藥劑量較大，所引起的副作用明顯。為克服上述缺陷，自20世紀80年代以來，新型抗精神病藥物隨之誕生，其主要藥理作用為阻斷5-HT2A和D2受體。新型抗精神病藥物的優勢不僅體現在對精神病患者急性發作的治療上，還包括對錐體外系症狀和遲發性運動障礙的治療，幾乎沒有副作用，無需配合抗膽鹼藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽性、陰性症狀和認知功能方面的治療作用強，較少或不會引起錐體外系統(EPS)的不良反應，不會因催乳素水平升高而導致內分泌的不良反應。
[0005]利培酮作為新型抗精神病藥物的代表，於1984年由比利時的楊森製藥公司開發，化學名為3-[2-[4-(6_氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]_6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶並[1，2-α]嘧啶-4-酮，對精神分裂症陽性症狀及陰性症狀均有良好的療效，且錐體外系不良反應的發生率低。利培酮的代謝產物，即9-羥基利培酮(帕利哌酮)，與利培酮具有相似的藥理作用，兩者構成抗精神病的有效成分。
[0006]利培酮臨床常用的劑型包括片劑、口服溶液、膠囊劑、口腔崩解片劑等。對於利培酮的普通劑型，通常必須每天服藥，這對於大概75 %的精神病患者是比較困難的。這也是在治療過程中導致病情惡化的一個很重要的因素。
[0007]為解決此類問題，研究人員已經積極地開發出利培酮長效緩釋製劑。例如，CN1137756已公開一種使用分子量為100，000至300，000的聚合物基質材料製成的利培酮緩釋微球組合物，其全部內容通過引用的方式合併入本文。基於CN1137756技術開發的長效抗精神病藥Risperidal Consta(中文名:恆德)，於2002年8月上市。該產品的製備是將利培酮包封在分子量為150,000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中，懸浮於溶液中，並通過肌肉注射，每2周施用一次，從而有效避免每天給藥的峰谷濃度。但是，該製劑在首日僅有少量的藥物釋放，隨後3周後有藥物釋放的停滯期，隨著微球骨架的降解，大部分藥物在第4?第6周間釋放[陳慶華、陳剛等，利培酮長效注射劑的藥動學特徵和臨床應用，中國新藥雜誌，2006，15 (15):1235-1238]。因此患者在前3周注射該藥的同時，還需要依賴口服利培酮片劑來達到治療效果，結果是臨床使用不方便，患者依從性差。
[0008]陳國廣等報導了運用PLGA(50:50，分子量為30，000)製備得到的利培酮微球組合物，載藥量為18%，藉助該組合物，可以在體內維持5?20天的穩定的血藥濃度[陳國廣、唐俊等，利培酮生物可降解微球的研究，中國藥科大學學報，2006，37 (6):512-515]。但該微球組合物的載藥量低，而且在載藥量低時伴隨有突釋的現象。
[0009]CN101653422已公開一種可以引起4周以上的緩釋的利培酮微球組合物，通過提高載藥量(45%以上)來消除釋藥停滯期，從而從根本上解決突釋問題，該專利通過引用的方式全部併入本文。但是CN101653422的專利申請僅驗證了實驗室水平(5L規模)能達到預期目的。本發明的 申請人:已發現，CN101653422中所提供的利培酮微球在成比例放大的生產過程中有藥物結晶析出，而且製劑穩定性差，經長期貯存後，微球的體內釋放行為會發生明顯變化。
[0010]眾所周知，大規模的工業化生產一直是微球製劑產業化的瓶頸，因此，迫切需要提供一種質量穩定並適用於大規模工業化生產的利培酮微球製劑。


【發明內容】

[0011]本發明提供一種藥物微球組合物，其含有:選自利培酮、利培酮的鹽、9-羥基利培酮和9-羥基利培酮的鹽的活性成分；含有第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中藥物組合物中活性成分的重量含量在10?60%的範圍內，優選為35?55%，更優選為40?50% ;藥物組合物中聚合物共混物的重量含量在40?90%的範圍內，優選為45?65%，更優選為50?60% ;該藥物組合物以微球形式存在。
[0012]本文公開的微球是指均勻地溶解和(或)分散於高分子材料中的藥物所構成的小球形或類球形顆粒，粒徑範圍為I?500μπι，且通常製備成注射用的混懸劑。
[0013]丙交酯-乙交酯共聚物，也稱為聚乙丙交酯，通常簡稱PLGA。本發明使用的術語「未封端的丙交酯-乙交酯共聚物」是指末端基為羧基的丙交酯-乙交酯共聚物，本發明簡稱為PLGA。
[0014]兩種共聚物，即兩種PLGA，是指第一種高特性粘度未封端的PLGA和第二種低特性粘度未封端的PLGA,高特性粘度為0.4?0.9dl/g，優選0.45?0.8dl/g，更優選0.45?0.55dl/g ;低特性粘度為0.1?0.35dl/g，優選為0.1?0.3dl/g，更優選0.2?0.3dl/g。高特性粘度的未封端的PLGA與低特性粘度的未封端的PLGA的重量比為(50?95): (5?50)，優選為(70?90): (10?30)，更優選80:20。高特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35?90:10的範圍內，優選為75:25 ;低特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50?75:25的範圍內，優選為50:50。
[0015]PLGA的特性粘度按如下條件進行測定:將PLGA用氯仿配製成約0.5% (w/v)的溶液，於30°C採用Cannon-Fenske玻璃毛細管粘度計測定PLGA的特性粘度。
[0016]兩種PLGA也可以是第一種高分子量未封端的PLGA和第二種低分子量未封端的PLGA,高分子量為50,000?145，000、優選為55,000?110，000、更優選為55,000?85，000 ;低分子量為4，000?45，000、優選為4，000?35，000、更優選為15，000?35，000。高分子量PLGA與低分子量PLGA的重量比為(50?95): (5?50)，優選為(70?90): (10?30)，更優選80:20 ;高分子量PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35?90:10的範圍內，優選為75:25 ;低分子量PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50?75:25的範圍內，優選為50:50。本發明所用的術語「分子量」是指「重均分子量」，簡稱為「分子量」。
[0017]為方便描述，在下文中，PLGA中丙交酯相對於乙交酯的摩爾比以及PLGA的特性粘度在PLGA之後的括號中表示。例如，「PLGA(75/25，0.5A) 」表示丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、特性粘度為0.5dl/g且末端基為羧基的丙交酯-乙交酯共聚物。
[0018]特別地，本發明中具有高特性粘度的未封端的PLGA(75/25,0.5A)與具有低特性粘度的未封端的PLGA (50/50，0.25A)的重量比優選為80:20。
[0019]具體地，在本發明的微球組合物中，利培酮的優選重量含量為45%且未封端的PLGA的重量含量為55%，兩種PLGA的重量比為80:20，兩種PLGA的分子量分別為55，000?85，000和15，000?35，000，兩種PLGA的特性粘度分別為0.45?0.55dL/g和
0.2?0.3dL/g，兩種PLGA中丙交酯相對於乙交酯的摩爾比分別為75:25和50:50。
[0020]本發明所用的「載藥量」為實際載藥量，按照以下等式計算:載藥量=[微球中藥物的量/ (微球中藥物的量+微球中聚合物的量)]X 100%。
[0021]本發明的緩釋微球中的利培酮或9-羥基利培酮可以以鹽的形式存在。與利培酮或9-羥基利培酮形成鹽的酸包括無機酸，例如氫滷酸(例如，鹽酸、或氫溴酸等)、硝酸、硫酸、或磷酸；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、撲酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2- 丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸。
[0022]本發明的利培酮緩釋微球可以採用常規方法來製備，例如乳化一溶劑揮發法、噴霧乾燥法或噴霧萃取法等。
[0023]乳化一溶劑揮發法:將利培酮或其鹽或者9-羥基利培酮或其鹽與PLGA溶於適當的有機溶劑中，將有機溶劑注入到水溶性高分子配製的水相溶液中以進行分散乳化、然後揮幹有機溶劑，洗滌殘留物並過濾得到微球。有機溶劑可選自滷代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、或三氯乙烷等)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、環己烷、苯甲醇或其組合。水溶性高分子可選自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、和聚丙烯酸鈉中的至少一種、或其兩種以上的組合。分散乳化可採用機械攪拌來進行或通過靜態混合器來進行。
[0024]噴霧乾燥法:將利培酮或其鹽或者9-羥基利培酮或其鹽與PLGA溶於適當的有機溶劑中，過濾，採用常規的噴霧乾燥法來製備微球。有機溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其組合。
[0025]噴霧萃取法:將利培酮或其鹽或者9-羥基利培酮或其鹽與PLGA溶於適當的有機溶劑中，形成溶液，之後將該溶液噴灑至有機非溶劑(即，利培酮或其鹽或者9-羥基利培酮或其鹽與PLGA在其中不溶的有機溶劑)或水中，對溶劑進行萃取，形成微球。有機溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其組合。有機非溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、石油醚、烷烴、石蠟等或其組合。
[0026]本發明還提供利培酮微球在製備抗精神病藥物中的用途，其中精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它精神病性狀態的明顯的陽性症狀(如幻覺、妄想、思維紊舌L、敵視、懷疑)和明顯的陰性症狀(如反應遲鈍、情緒淡、社交淡漠、或少語)，以及與精神分裂症有關的情感症狀(如抑鬱、負罪感、或焦慮)，優選為精神分裂症、焦慮、抑鬱症、周期性頭疼等。
[0027]在另一實施方式中，本發明提供一種通過施用本文記載的利培酮微球製劑來治療精神病的方法。精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它精神病性狀態的明顯的陽性症狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、或懷疑)和明顯的陰性症狀(如反應遲鈍、情緒淡、社交淡漠、或少語)，以及與精神分裂症有關的情感症狀(如抑鬱、負罪感、或焦慮)，優選為精神分裂症、焦慮、抑鬱症、周期性頭疼等。
[0028]根據本發明實施方式的微球可以以無菌粉末的形式存在。無菌粉末可以含有利培酮微球組合物和甘露醇，且可以採取如下方法製備:使用注射用水洗滌緩釋微球組合物，將緩釋組合物轉移至凍幹盤，加入甘露醇和適量的注射用水，將凍幹盤放置在冷凍乾燥機中凍幹，使凍幹的產品過篩並混合，無菌分裝，軋蓋，以得到無菌粉末。在向患者給藥前，將無菌粉末混懸於可接受的分散溶媒中。分散溶媒選自助懸劑、PH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑和注射用水中的至少一種。助懸劑可以選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、和甘油中的至少一種。等滲調節劑可以選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇中的至少一種。表面活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、或聚山梨酯60)、或泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188)。
[0029]根據本發明實施方式的利培酮緩釋微球組合物通常採取腸胃外給藥，例如肌肉注射、皮下注射、皮內注射、腹膜內注射等。對於體重為60kg的患者，以利培酮計，給藥劑量為每次12.5?150mg。即，利培酮緩釋微球組合物的治療有效量為0.2?2.5mg利培酮/kg體重,優選為0.4?1.7mg利培酮/kg體重。
[0030]緩釋微球組合物具有以下優勢:1)在高載藥或低載藥的情況下，均可在藥物進入體內後立即釋放，沒有釋藥停滯期；2)有利於成比例放大的生產(75L以上規模)，在生產過程中沒有藥物結晶析出；3)極其穩定，因此經過長期存放後，體內釋放行為不會發生變化。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1-1為CN101653422中利培酮微球的電鏡掃描照片，其中有藥物結晶析出。
[0032]圖1-2為實施例6中利培酮微球的電鏡掃描照片，其中無藥物結晶析出，表明根據本發明實施方式的利培酮微球適於大規模工業化生產。
[0033]圖2示出(根據CN101653422製備的)利培酮微球組合物在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的CN101653422利培酮微球的體內釋藥行為發生明顯變化，CN101653422中公開的利培酮微球的質量不穩定。
[0034]圖3示出實施例1的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例1的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0035]圖4示出實施例3的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例3的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0036]圖5示出實施例4的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例4的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0037]圖6示出實施例6的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例6的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0038]圖7示出實施例7的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例7的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0039]圖8示出實施例9的利培酮微球在存放6個月前後的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，存放6個月後的實施例9的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化，根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
[0040]圖9示出對比試驗2的利培酮微球的體內釋放的血藥濃度-時間曲線，其表明，即便當根據本發明實施方式的利培酮微球的載藥量低至約20%時，藥物在進入體內後仍能即刻釋放，無釋放停滯期。

【具體實施方式】
[0041]如本文所述的，多種實施方式涉及藥物組合物，其含有:選自利培酮、利培酮的鹽、9-羥基利培酮和9-羥基利培酮的鹽的活性成分；含有第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中藥物組合物中活性成分的重量含量在10?60%的範圍內，優選為35?55%，更優選為40?50% ;藥物組合物中聚合物共混物的重量含量在40?90%的範圍內，優選為45?65%，更優選為50?60%;該藥物組合物以微球形式存在。
[0042]在本發明一個實施方式的藥物組合物中，聚合物共混物由第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物組成。
[0043]在本發明一個實施方式的藥物組合物中，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.4?0.9dl/g的高特性粘度，優選為0.45?0.8dl/g，更優選為0.45?0.55dl/g ；第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有0.1?0.35dl/g的低特性粘度，優選為0.1?
0.3dl/g,更優選為0.2?0.3dl/g ;第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比為(50?95): (5?50)，優選為(70?90):(10?30)，更優選80:20 ;第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35?90:10的範圍內，優選為75:25 ;第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50?75:25的範圍內，優選為50:50。
[0044]在本發明另一實施方式的藥物組合物中，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有50，000?145，000的重均分子量，優選為55，000?110，000,更優選為55，000?85，000 ;第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有4，000?45，000的重均分子量，優選為4，000?35，000,更優選為15，000?35，000 ;第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比為(50?95): (5?50)，優選為(70?90): (10?30)，更優選為80:20 ;第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35?90:10的範圍內，優選為75:25 ;第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50?75:25的範圍內，優選為50:50。
[0045]在本發明一個優選實施方式的藥物組合物中，利培酮的重量含量為45%，聚合物共混物的重量含量為55%,第一種未封端的PLGA與第二種未封端的PLGA的重量比為80:20，第一種未封端的PLGA的分子量為55，000?85，000且第二種未封端的PLGA的分子量為15，000?35，000，第一種未封端的PLGA的特性粘度為0.45?0.55dL/g且第二種未封端的PLGA的特性粘度為0.2?0.3dL/g，第一種未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25且第二種未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50。
[0046]在本發明一個實施方式的藥物組合物中，利培酮的鹽或9-羥基利培酮的鹽選自無機酸鹽和有機酸鹽；無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2-羥基丙酸鹽、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、2- 丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸。
[0047]本發明還提供上述任一藥物組合物在抗精神病藥的製備中的用途，其中精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症，其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀和明顯的陰性症狀，以及與精神分裂症有關的情感症狀。
[0048]本發明的另一實施方式提供一種注射用的緩釋微球製劑，含有上述任一藥物組合物；且微球混懸於藥學可接受的分散溶媒；該分散溶媒選自助懸劑、PH調節劑、等滲調節齊U、表面活性劑、水、和生理鹽水；其中助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、和甘油；其中等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇；其中表面活性劑為非離子型表面活性劑並選自聚山梨酯系列或泊洛沙姆系列。
[0049]將通過以下實施例和測試實施例來進一步說明本發明，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。
[0050]實施例1
[0051]稱取72g 分子量為 74，000 的 PLGA (75/25，0.52A)、18g 分子量為 25，000 的PLGA(50/50,0.25A)以及IlOg的利培酮，攪拌溶解在100ml的二氯甲烷中，以製備澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的100L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網對殘留物過濾，用去離子水洗滌，並凍幹，得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%，包封率為83.5%。
[0052]實施例2
[0053]稱取67.5g 分子量為 55,000 的 PLGA(75/25，0.42A)、7.5g 分子量為 25,000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及75g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製備得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5% )的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹，得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為40.2%，包封率為80.4%。
[0054]實施例3
[0055]稱取56g 分子量為 125，000 的 PLGA (75/25，0.90A)、24g 分子量為 25，000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及120g利培酮，攪拌溶解在100ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的10L PVA溶液(0.5% )的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr ;用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為51.5%，包封率為85.8%。
[0056]實施例4
[0057]稱取64.125g 分子量為 74，000 的 PLGA (75/25，0.52A)、3.375g 分子量為 4，200 的PLGA (50/50,0.10A)、以及82.5g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.5%，包封率為82.7%。
[0058]實施例5
[0059]稱取63g 分子量為 74，000 的 PLGA (75/25，0.52A)、27g 分子量為 40，000 的PLGA (50/50,0.35A)、以及60g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為33.1%，包封率為82.8%。
[0060]實施例6
[0061]稱取42g 分子量為 85,000 的 PLGA (65/35，0.55A)、10.5g 分子量為 25,000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及97.5g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5% )的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為55.0%，包封率為84.6%。
[0062]實施例7
[0063]稱取57.75g 分子量為 67，000 的 PLGA (90/10，0.45A) ,24.75g 分子量為 25，000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及67.5g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為35.8%，包封率為79.6%。
[0064]實施例8
[0065]稱取68.25g 分子量為 110，000 的 PLGA(85/15，0.71A) ,36.75g 分子量為 25，000的PLGA (50/50，0.25A)、45g利培酮，攪拌溶解在750ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為23.9%，包封率為79.7%。
[0066]實施例9
[0067]稱取54g 分子量為 74,000 的 PLGA (75/25，0.52A)、13.5g 分子量為 25,000 的PLGA (75/25，0.20A)、以及82.5g利培酮，攪拌溶解在750ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.3%，包封率為82.4%。
[0068]實施例10
[0069]稱取60g 分子量為 110，000 的 PLGA (85/15，0.71A)、60g 分子量為 25，000 的PLGA (50/50,0.25A)、30g利培酮，攪拌溶解在750ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為13.9%，包封率為69.5%。
[0070]實施例U
[0071]稱取48g 分子量為 92，000 的 PLGA (75/25，0.61A)、12g 分子量為 5，000 的PLGA (65/35，0.12A)、以及140g利培酮，攪拌溶解在100ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的100L PVA溶液(0.5% )的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為60.6%，包封率為84.3%。
[0072]實施例12
[0073]稱取54g 分子量為 74, 000 的 PLGA (75/25，0.52A)、13.5g 分子量為 25, 000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及85.65g9_羥基利培酮，攪拌溶解在750ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備爸中。開啟攪拌器和均質其，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後,將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%，包封率為83.5%。
[0074]實施例13
[0075]稱取64.8g 分子量為 74，000 的 PLGA(75/25，0.52A)、16.2g 分子量為 25，000 的PLGA (50/50,0.25A)、以及192.6g撲酸利培酮，攪拌溶解在750ml 二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75L PVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%，包封率為83.5%。
[0076]實施例14
[0077]用注射用水洗滌實施例1中得到的微球，並將其轉移至凍幹盤中。加入4g甘露醇和適量的注射，將凍幹盤置冷凍乾燥機中凍幹。使凍幹品過篩並混勻，無菌分裝，軋蓋，即得到注射用的利培酮緩釋微球。
[0078]對比試駘1CN101653422中公開的利培酮微球的成比例放大生產(75L)
[0079]I)試驗材料
[0080]利培酮，分子量為74，000 的 PLGA (75/25，0.52A)
[0081]2)方法與結果:
[0082]稱取60g分子量為74，000的PLGA (75/25，0.52A)、以及90g利培酮，攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6°C的75LPVA溶液(0.5%)的微球製備釜中。開啟攪拌器和均質器，於380rpm下使澄清溶液均質乳化lmin。之後，將均質器的轉速降低，揮發除去有機溶劑，持續3?5hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌，並凍幹得粉末狀微球。經顯微鏡觀察，發現有藥物結晶，如圖1-1所
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[0083]相反，在本發明實施例1?10得到的微球中，經顯微鏡觀察，顯示出，均無析出的藥物結晶。圖1-2為實施例6中利培酮微球的電鏡掃描照片。
[0084]結果顯示，根據本發明實施方式的利培酮微球更適於大規模工業化生產。
[0085]對比試駘2本發明實施方式與CN101653422的穩定性對比試驗
[0086]I)試驗材料
[0087]試驗藥物:
[0088]本發明:將實施例1、3、4、6、7、9中製備得到的利培酮微球分別存放O月與6月。
[0089]CN101653422:將CN101653422實施例3中製備得到的利培酮微球存放O月與6月。稱取4.0g分子量為74，000的PLGA (75/25，0.52A)和6.0g利培酮，攪拌溶解在50ml二氯甲烷中，製得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到高速攪拌的冷至6°C的含有5000mlPVA溶液(0.5% )的微球製備爸中，於100rpm下分散乳化lmin。之後,將轉速調至300rpm，攪拌槳的轉速為150rpm，揮發除去任何有機溶劑，持續6hr。用篩網過濾殘留物，用去離子水洗滌5次，並凍幹得到粉末狀微球。微球的載藥量為50.7%，包封率為84.5%。
[0090]試驗動物:健康比格犬(Beagle) 56隻，每組4隻，28隻雌28隻雄,體重為9.5?
10.5kg。
[0091]試驗儀器:API4000型三重四極杆串聯質譜儀，配置有離子噴霧離子化源以及Analystl.4數據處理軟體,美國Applied B1system公司；AgilentllOO高效液相色譜儀。
[0092]2)方法與結果
[0093]將試驗動物隨機分為2組(O月組和6月組)，每組4隻，經肌肉注射對各個比格犬施用1.5mg/kg(以利培酮計)的劑量，並於給藥前(Oh)和給藥後lh、3h、6h、ld、2d、3d、5d、7d、9d、lld、14d、16d、18d、21d、23d、25d、和28d，由各個犬的前肢靜脈取血3ml，立即放入經肝素處理的離心管中，並離心1min (3600rpm)。分離血漿，於_37°C冰箱中保存待測。分別檢測血漿中利培酮及其代謝產物9-羥基利培酮的血藥濃度，結果見表I和圖2?8。
[0094]從結果可看出，CN101653422中公開的利培酮微球在存放6個月後，體內釋藥行為發生明顯變化；而根據本發明實施方式的利培酮微球在存放6個月後，體內釋藥行為無明顯變化，質量更加穩定。
[0095]表1.根據本發明實施方式與CN101653422的存放6個月後的微球經肌肉注射施用到各個犬後在不同時間的血藥濃度(ng/mL)
[0096]

【權利要求】
1.一種藥物組合物，包含:活性成分，選自利培酮或其鹽、9-羥基利培酮或其鹽；以及聚合物共混物，包含第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物；所述藥物組合物以微球的形式存在。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述活性成分在藥物組合物中的重量含量為10?60%，優選為35?55%，更優選為40?50% ;所述聚合物共混物在藥物組合物中的重量含量為40?90 %，優選為45?65 %，更優選為50?60 %。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述活性成分在藥物組合物中的重量含量為55%，聚合物共混物在藥物組合物中的重量含量為45%。
4.根據權利要求1-3任一所述的藥物組合物，其中，所述聚合物共混物由第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物組成。
5.根據權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其中，所述第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.4?0.9dl/g，優選為0.45?0.8dl/g，更優選為0.45?0.55dl/g ;所述第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.1?0.35dl/g，優選為0.1 ?0.3dl/g，更優選為 0.2 ?0.3dl/g。
6.根據權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其中，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為50，000?145，000,優選為55，000?110，000,更優選55，000?85，000 ;第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為4，000?45，000，優選為4，000 ?35，000，更優選為 15，000 ?35，000。
7.根據權利要求5-6任一所述的藥物組合物，其中，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比為50?95:5?50，優選為70?90:10?30，更優選為80:20。
8.根據權利要求5-6任一所述的藥物組合物，其中，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為65:35?90:10，優選為75:25 ;第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50?75:25，優選為50:50。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，利培酮的重量含量為45%，聚合物共混物的重量含量為55%，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比為80:20，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.45?0.55dL/g，第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.2?0.3dL/g，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25，第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50。
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，利培酮的重量含量為45%，聚合物共混物的重量含量為55%，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重量比為80:20，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的分子量為55，000?85，000，第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的分子量為15，000?35，000，第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25，第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50。
11.根據權利要求1-0任一所述的藥物組合物，其中，利培酮的鹽或9-羥基利培酮的鹽選自無機酸鹽和有機酸鹽；所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；所述有機酸鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2-羥基丙酸鹽、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、2- 丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲苯磺酸。
12.權利要求1-10中任一項所述的藥物組合物在製備抗精神病藥物中的用途，其中，精神病包括急性精神分裂症和慢性精神分裂症、其它精神病性狀態的明顯的陽性症狀和明顯的陰性症狀、以及與精神分裂症有關的情感症狀。
13.一種注射用緩釋微球，包含權利要求1?11中任一項所述的藥物組合物。
14.根據權利要求13所述的注射用緩釋微球，含有權利要求1?11中任一項所述的藥物組合物和甘露醇。
15.根據權利要求13或14所述的注射用緩釋微球，其中，微球混懸於藥學可接受的分散溶媒中；所述分散溶媒選自助懸劑、PH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑、水、和生理鹽水；所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、或甘油；所述等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、或山梨醇；所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，選自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
【文檔編號】A61K31/519GK104127385SQ201410314847
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年4月10日 優先權日:2011年4月25日
【發明者】孫考祥, 梁榮才, 王麒麟, 王文豔, 劉萬卉, 李又欣 申請人:山東綠葉製藥有限公司