藥物輸送物質的製作方法

2023-05-10 17:53:46 2

專利名稱：：藥物輸送物質的製作方法
技術領域：
：本申請涉及一種藥物輸送物質，它是一種由l)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體。更特別的是，本發明涉及一種藥物輸送物質，其用作疾病的預防或治療劑、診斷劑及試藥，特別用作血小板替代品或抗血小板劑。
背景技術：
：多種糖蛋白(GP)存在於血小板的表面上，它們影響著血小板功能的表達。這類血小板糖蛋白已知的有GPIb,GPIIb，GPIIIa，GPIIIb，GPIV,GPIX等等。其中，GPIb作為vonWillebrand因子(vWF)的受體。GPIb是分子量為160，000的雜二聚體，它的a鏈和(3鏈通過二硫鍵相連。近來，已知有這樣的血小板替代品，其具有與某種微粒表面相結合的功能性大分子(例如，GPIb、a鏈的45kDa親水性部分的重組體(rGPIba)、GPIIb/IIIa等)。其中，具有rGPIba的那些物質被期望具有血小板替代物功能，這是因為它們顯示出由rGPIba和vWF相互作用引起的粘合作用。另一方面，具有GPIIb/IIIa的那些物質被期望具有血小板替代物功能，這是因為它們顯示出由GPIIb/IIIa和纖維蛋白原和/或vWF之間相互作用引起的凝聚作用。另外，對於結合這些功能性大分子的微粒，已知的有類脂膜例如小泡囊等等、人白蛋白或其多聚物、人紅細胞等等，專利文獻1描述了結合rGPIba的小泡囊。已知一些物質通過輔助殘存在患者血液中的血小板的活性從而誘導血液的凝集，而不是通過具有存在於血小板上的功能性大分子起著血小板替代物的作用。例如已知的有些物質通過和血小板上的GPIIb//IIa血小板相互作用，誘導血小板凝聚。具體而言，非專利文獻1描述了含十二肽(H12)的肽和小泡囊的結合體，其中該十二肽包含在結合纖維蛋白原的GPIIb/IIIa識別位點中。專利文獻2和3記載了在GPIb或十二肽和小泡囊之間插入連接體的結合體，記載著由於能向血管損傷部位上聚集而被作為生理學或藥理學有效藥物的藥物輸送物質，能夠使用在這些文獻中記載著結合體。另外，非專利文獻2記載了攜帶腺苷二磷酸(ADP)的小泡囊。已知ADP是促進血小板凝聚或者血栓形成的物質。這種小泡囊通過雷射輻照釋放ADP並促使血小板凝聚。然而，上述文獻並沒有公開可僅在預定位點自發釋放藥物而實現藥理學效果的藥物輸送物質。雖然在專利文獻2和3記載了使用結合體用作藥物輸送物質，但它們並沒有記載具體的實施方案。此外，非專利文獻2記載了攜帶ADP的小泡囊，為了釋放ADP，該小泡囊需要雷射輻照的外部手段。專利文獻1:JP-A-9-208599專利文獻2:W001/64743專利文獻3:W02004/069862非專禾'J文獻1:T.Nishiyaetal.，ThrombHaemost,91,1158-67(2004)非專禾U文獻2:B.Khoobehietat.,LasersSurgMed.,12(6)，609-14，199
發明內容本發明所要解決的技術問題本發明者的目的在於提供一種能夠有效使藥物輸送至預定位點的藥物輸送物質，在藥物輸送期間不會影響非預定位點(因此導致副作用的可能性很低)，僅在預定位點釋放藥物，不需要使用外部手段，從而使藥物有效發揮效果。解決問題的手段本發明者發現通過使攜帶藥物的特定分子集合體和連接體與可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質相結合，能使藥物有效地輸送至預定細胞(例如活化的血小板)和/或生物組織(例如血管損傷位點或發炎組織)，細胞和/或生物組織與攜帶藥物的分子集合體和在攜帶藥物的分子集合體上所結合的識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質之間的相互作用，通過這些相互作用，攜帶藥物的特定分子集合體從細胞和/或生物組織物理受到刺激，並使藥物從攜帶藥物的特定分子集合體中釋放出來，從而使藥物僅在預定位點發揮預期的藥物效果，進而完成本發明。本發明的內容如下。一種藥物輸送物質，它是一種由1)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體。(1)的藥物輸送物質，其中藥物攜帶分子集合體是一種使藥物包封在其液相內部的脂質雙分子層小泡囊。(1)或(2)的藥物輸送物質，它由(藥物攜帶分子集合體)—(連接體)一(可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質)來表示。(3)的藥物輸送物質，其中連接體含有當結合在藥物攜帶分子集合體上時可成為藥物攜帶分子集合體組成部分的兩性分子，所述連接體通過所述兩性分子與藥物攜帶分子集合體相結合。(3)的藥物輸送物質，其中連接體含有憎水性分子，所述連接體通過所述憎水性分子與藥物攜帶分子集合體相結合。(1)—(5)的任一藥物輸送物質，其中所述連接體含有間隔物部分。(6)的藥物輸送物質，其中間隔物部分是聚氧乙烯。(1)—(7)的任一藥物輸送物質，其中所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。(1)一(7)的任一藥物輸送物質，其中所述藥物選自腺苷二磷酸、膠原、衍生自膠原的肽、convulxin、血清素、阿司匹靈、雙嘧哌胺醇(dipyridamole)、RS氯匹定(ticlopidine)、西洛4也唑(cilostazol)和貝前歹ll素(beraprost)。(1)—(9)的任一藥物輸送物質，其中所述可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質是這樣的物質，它可識別在活化的血小板上暴露的整聯蛋白或選擇蛋白，在血管損傷位點上暴露的膠原、與在血管損傷位點上暴露的膠原相結合的vWF、在發炎組織上暴露的選擇蛋白和/或在白細胞上暴露的選擇蛋白配位體，且能併入活化的血小板和/或白血球的聚集體，和/或在血管損傷位點和/或發炎組織上聚集。(10)的藥物輸送物質，其中所述可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質選自H12、GPIba、GPIa/IIa、GPVI、MAC-1、纖維蛋白原、P-選擇蛋白和PSGL-1。(2)的藥物輸送物質，其中脂質雙分子層小泡囊由含有相對於卵磷脂摩爾比率為20-100%的膽固醇的混合脂，和相對於卵磷脂摩爾比例為0.001-20%的連接體與可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的結合體組成，其中所述卵磷脂是氫化的卵黃卵磷脂、氫化的大豆磷脂、二硬脂醯^磷脂或二棕櫚醯卵磷脂。(12)的藥物輸送物質，其中所述脂質雙分子層小泡囊具有50—300nm的微粒直徑，所述脂雙分子層的層數(lamellarity)為1一4。一種藥物輸送物質，它是一種由l)藥物攜帶分子集合體，2)—種連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體，其中當其接觸到細胞或生物組織時通過物理刺激細胞或生物組織而使藥物從藥物攜帶分子集合體中釋放出來。(14)的藥物輸送物質，其中所述細胞是活化的血小板或白細胞，所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。(14)的藥物輸送物質，其中所述生物學組織是血管損傷位點或發炎組織，所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。含有(1)一(16)任一藥物輸送物質的診斷劑。[18]含有(1)一(16)任一藥物輸送物質的藥物試劑。[19]含有(1)一(16)任一藥物輸送物質的血小板代替物。[20]含有(1)—(16)任一藥物輸送物質的抗血小板劑。發明效果由於在到達預定的細胞和/或生物組織之前本發明的藥物輸送物質不能與非活性的血小板等在血管中凝聚以促使不必要的血栓或血管內凝血等等的形成，當其到達所述位點時，即使沒有外部手段例如雷射等等，藥物攜帶分子集合體僅在預定位點分解以釋放藥物，藥物輸送物質能有效而又便利地將藥物輸送至預定的細胞和/或生物組織。因此本發明的藥物輸送物質顯示出了高效的藥物吸收性，能顯著地減少副作用。附圖1顯示了實施例1中描述的Glu2C18和H12-MAL-PEG-Glu2C18的合成路線。附圖2顯示了包封於脂質中的ADP濃度(10mg/mL)與水合時ADP濃度(0,10，25，100mM)之間的比例關係。附圖3顯示了在H12-PEG(ADP)小泡囊(黑色)或PEG(ADP)小泡囊(白色)的存在下PAC-1對血小板的結合比率。附圖4表示了通過H12-PEG(ADP)小泡囊促進膠原引起的血小板凝聚效果在透射率中的變化。[膠原]:f.c.0.4pg/mL，[血小板]:2.0xl07pL，[脂質]:0.05mg/mL.(a)PEG小泡囊，(b)H12-PEG小泡囊，(c)PEG(ADP)小泡囊，(d)H12-PEG(ADP)小泡囊，(e)不存在H12-PEG(ADP)的小泡囊。附圖5表示了H12-PEG(ADP)小泡囊基於尾出血時間給藥的止血效果。H12-PEG(ADP)小泡囊的劑量1，4，10mg/kg(基於脂質含量)。O:血小板含量(N40)。*P<0.05。附圖6表示了H12-PEG(ADP)小泡囊和富血小板血漿(PRP)基於耳出血時間給藥的止血效果。H12-PEG(ADP)小泡囊的劑量10,20mg/kg(基於脂質含量)。兔血小板劑量0.4，2.0,4.0"07kg。0:血小板含量(^5-6)。*P<0.05vs.生理鹽水。附圖7表示了PEG(ADP)小泡囊與H12-PEG(ADP)小泡囊基於尾出血時間的止血效果的對比。小泡囊的劑量10mg/kg。O:血小板含量(N=6-10)。附圖8表示了ADP在PEG小泡囊和H12-PEG小泡囊中的包封效果。附圖9顯示了血小板凝聚的透射電子顯微鏡圖像，其中箭頭指示H12-PEG(ADP)小泡囊。附圖10表示了包封CF的H12-PEG小泡囊促進ADP引起的血小板凝聚效果在透射率中的變化。具體實施例方式本發明提供了一種藥物輸送物質，它是由l)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質(有時縮寫為識別物質)組成的結合體(也稱為本發明的藥物輸送物質)。本發明的藥物輸送物質優選由下式表示(藥物攜帶分子集合體)一(連接體)一(可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質)，即這些組分以這種順序排列。在本發明的說明書中，"藥物攜帶分子集合體"是攜帶藥物的分子集合體，是指，當與連接體和識別物質結合時，分子集合體在預定的細胞和/或生物組織(即，活化的血小板、血管損傷位點、發炎組織)釋放裝載在其上面的藥物，而不會在其它位點釋放藥物，也不會在其它位點輕易發揮藥物效果。這種分子集合體的例子包括能夠用於醫療上使用的非腸道給藥的生物相容載體。優選的分子集合體物質的例子包括小泡囊、膠束、多聚物膠束、微球體等等。其中小泡囊是特別優選的。小泡囊是由人工類脂膜組成的微粒，由磷脂、甘油糖脂、膽固醇等等製成脂雙分子層。在本發明中，磷脂雙層泡囊是更優選的。脂雙分子層組成的烴鏈優選具有的碳原子數為12—18。可通過往烴鏈中引入1至3個不飽和基團調整所述膜的強度。當烴鏈的碳原子數目太多時，膜的強度變得太高，在攜帶藥物的情況下，釋放藥物會變得困難。在本發明中，磷脂雙層小泡囊由含卵磷脂和膽固醇的混合脂組成，其中所述卵磷脂是氫化的卵黃卵磷脂、氫化的大豆磷脂、二硬脂醯卵磷脂或二棕櫚醯卵磷脂(優選基本上由這些組成)，更具體而言，是由含有相對於卵磷脂摩爾比率為20-100。/。的膽固醇的混合脂組成，其中特別優選的是所述卵磷脂是氫化的卵黃卵磷脂、氫化的大豆磷脂、二硬脂醯卵磷脂或二棕櫚醯卵磷脂。小泡囊可由已知的方法來製備，例如除去表面活性劑的方法、水合法、超聲法、反相蒸餾法、冷凍-融化法、乙醇注射法、擠壓法和高壓乳化法等等。詳細的製備小泡囊的方法在JP-A-9-208599和T.Nishiyaetal.，Biochim.Biophys.Res.Commun.，224,242—245，1996中作了記載。從連接體和識別物質的引入量和它們的功能表達以及藥代動力學方面考慮，引入連接體和識別物質後的小泡囊粒徑優選為50—300nm，更優選IOO—270nm，最優選150—250nm。這裡，粒徑是指引入連接體和識別物質之後使用過濾器控制直徑之後的微粒的直徑。當粒徑小於50nm時，在攜帶藥物的情況下，從分子集合體上釋放攜帶的藥物變得困難。脂質雙分子層小泡囊的層數(lamellarity)優選1至4，更優選1或2，以雙分子層為一個單位計算。當層數(lamellarity)超過4時，從分子集合體上釋放攜帶的藥物變得困難。層數(lamellarity)可通過過濾器孔徑和小泡囊的分散介質(PH、溫度、離子強度)來控制。層數(lamellarity)可由凍裂法、小角度X射線散射法、使用自旋標記的脂質進行電子自旋共振(ESR)法、使用31P-NMR的測量法、使用6-對甲苯氨基-2-萘磺酸(TNS)的測量法等等來測定。藥物攜帶分子集合體最優選為包封於藥物內部液相內的脂質雙分子層小泡囊。在本說明書中，"連接體"如果能夠和攜帶藥物的分子集合體和可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質交聯，並且具有生物適應性，就不受特別限定。作為連接體，優選為碳原子數為2-10個的飽和或不飽和的無環烴或脂肪族或芳香族環烴，其上具有與藥物攜帶分子集合體或識別物質成為結合位點的官能團，在鏈上或環上可以含有雜原子(例如，氧原子、氮原子等等)，另外，可以組合使用兩種或多種不同的連接體。作為連接體，具有能與SH基團、OH基團、C00H基團和NH2基團中的任意一種反應的官能團的化合物是更優選的。連接體的例子包括那些由二羧酸、氨基羧酸、雙馬來醯亞胺化合物、雙滷羰基化合物、滷羰基馬來醯亞胺化合物、二硫馬來醯亞胺、二硫代羧酸、馬來醯亞胺羧酸等等作為起始原料合成的那些。具有能與SH基團、OH基團、C00H基團和NH2基團中的任意一種反應的官能團的連接體的例子包括從下列物質作為起始原料合成的那些N-(a-馬來醯亞胺基乙醯氧基)琥珀醯亞胺酯，N-[4-(p-疊氮水楊醯胺基)丁基]-3'-(2'-吡啶二硫)丙酸酯，N-(3-馬來醯亞胺丙酸，N-(p-馬來醯亞胺丙酸)醯肼，N-(P-馬來醯亞胺丙氧基)琥珀醯亞胺酯，N_￡-馬來醯亞胺丙酸己酸，N-(s-馬來醯亞胺己酸)醯肼，N-(s-馬來醯亞胺己醯氧基)琥珀醯亞胺酯，N-(Y-馬來醯亞胺丁醯氧基)琥珀醯亞胺酯，N-k-馬來醯亞胺十一酸，N-(k-馬來醯亞胺十一酸)醯肼，琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己垸-1-羧基-(6-氨基己酸酯)，琥珀醯亞胺基-6-[3-(2-吡啶二硫基)-丙酸醯胺]己烷，m-馬來醯亞胺苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯，4-(4-N-馬來醯亞胺苯基)丁基醯基肼等等。上述的連接體可包含在藥物攜帶分子集合體和識別物質之間的間隔物部分，該間隔物部分可調節藥物攜帶分子集合體和識別物質之間的長度。間隔物部分的位置可以是藥物攜帶分子集合體一連接體一間隔物一識別物質或藥物攜帶分子集合體一間隔物一連接體一識別物質。另外，間隔物部分可插入相同或不同的連接體之間。即其可以是藥物攜帶分子集合體一連接體一間隔物一連接體一識別物質。所述間隔物不受特別限制，只要它具有生物相容性，可以使用選自由聚氧化乙烯、多肽、聚糖、白蛋白和抗體組成的組中的物質。白蛋白和抗體也可以使用重組體。本發明的間隔物特別優選聚氧化乙烯或其衍生物。本發明優選的藥物輸送物質的例子包括其中連接體含有兩性分子的情況，當與藥物攜帶分子集合體結合時，其可變成集合體的組成部分，連接體或間隔物和所述藥物攜帶分子集合體通過所述兩性分子鍵合，和其中連接體含有憎水分子的情況，所述連接體或間隔物和藥物攜帶分子集合體通過所述憎水分子與藥物攜帶分子集合體相結合。兩性分子和憎水性分子的例子包括二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、二油醯磷脂醯乙醇胺等等。在本發明中，由下式表示的Glu2C18是作為特別優選的兩性分子。formulaseeoriginaldocumentpage10在由含有相對於卵磷脂摩爾比率為20—100%的膽固醇的混合脂所構成的脂質雙分子層小泡囊的情況下，連接體和可識別活化血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質的結合體，優選含有相對於卵磷脂摩爾比例為0.001-20%。在本說明書中，"可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質"是識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織，將本發明的藥物輸送物質定向到活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織，並在這些位點使本發明的藥物輸送物質聚集的功能物質。作為識別物質，優選使用這樣的物質，其識別在活化的血小板上暴露的整聯蛋白或選擇蛋白，在血管損傷位點上暴露的膠原，與在血管損傷位點上暴露的膠原結合的vWF，在發炎組織上暴露的選擇蛋白和/或在白細胞上暴露的選擇蛋白配位體，被合併入活化的血小板和/或白細胞的聚集體，和/或在血管損傷位點和/或發炎組織上聚集。更具體而言，作為識別物質，優選H12(HHLGGAKQAGDV，SEQIDN0:1)，GPIba，GPIa/IIa(整聯蛋白a2pi),GPVI,MAC-1，纖維蛋白原，P-選擇蛋白，PSGL-1等等。製備H12，GPIba,GPIa/IIa,GPVI，MAC-1,纖維蛋白原，P-選擇蛋白和PSGL-1的方法不受特別限制，它們可以通過包括從血小板膜中萃取或分離的方法、基於細胞培養的方法、通過基因工程的生產方法等等來製備。只要能夠實現本發明的目的，在本發明中使用的識別物質可包含在胺基酸序列中的一個或多個胺基酸中的任何突變，例如缺失、替換、添加和修飾。例如，自然發生的識別物質的替換物、類似物、變異體、修飾體、衍生物、糖基化產物等等也包括在其內。GPIba的例子包括GPIba[His(l)-Leu(610)],GPIba片段例如oc鏈上的vWF結合區域片段等等，在橫跨膜位置缺失的GPIb(x片段等等，在本發明中，在橫跨膜位置缺失的GPIba片段是更優選的。更具體的GPIba鏈的例子包括His(l)-Cys(485)，His(l)-Pro(340),His(l)-Thr(304)，His(l)-Ala(302)，His(l)-Arg(293)[JP-A-1-221394，EP0317278],Ala(165)-Leu(184),Gln(180)-Phe(199)，His(195)—Leu(214)，Asn(210)-Val(229)，Glu(225)-Ala(244)andThr(240)-Tyr(259)[JP-A-1-100196]，Asn(61)-Thr(75),Gln(71)-Ser(85)，Thr(81)-Leu(95)，Gln(97)-Arg(lll)，Leu(136)-Leu(150),Asn(210)-Ala(224),Gln(221)-Asp(235)和Ser(241)-Asp(255)[國際專利申請的國家階段公開No.H5-503708，W091/09614]等等。另外，作為替換物，舉出在由His(l)-Ala(302)組成的GPIba鏈片段中，Gly(233)或Met(239)各自被Val取代的等等例子[W093/16712]。這些GPIba鏈片段都在橫跨膜位置缺失.所述橫跨膜位置對應於GPIba鏈的Leu(486)-Gly(514)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.84'pages5615-5619'1987)。由於受細胞或生物組織對藥物攜帶分子集合體的物理刺激，當本發明的藥物輸送物質達到細胞或生物組織時，從藥物攜帶分子集合體上釋放藥物，艮P，組成藥物輸送物質的識別物質將本發明的藥物輸送物質定向到耙細胞或耙生物組織。當本發明的藥物輸送物質達到靶細胞或靶生物組織時，本發明的藥物輸送物質通過連接體和識別物質與靶細胞或靶生物組織相互作用，並因此產生物理刺激，使得攜帶的藥物從分子集合體中釋放出來。更具體而言，將識別物質吸引到靶細胞或靶生物組織，然後使這些細胞或生物組織的形態變異，物理負載加在藥物攜帶分子集合體上，從而分解藥物攜帶分子集合體以釋放藥物。因此，當靶標是細胞時，優選靶標是活化的血小板或白細胞。在這種情況，所述藥物輸送物質合併入活化的血小板和白細胞的聚集體，由於受血小板和白細胞形態變異的物理刺激，所述分子集合體碎裂，從而導致釋放藥物。當耙標是生物組織時，優選靶標是血管損傷位點或發炎組織。優選在藥物攜帶分子集合體上結合的識別物質的分子數目較多，由於它增加了與細胞或生物組織結合的可能性，允許聚集體的迅速形成。本領域技術人員可根據所需的凝聚程度和凝聚速度適當地調整所述數目。可這樣來製備藥物攜帶分子集合體、連接體和識別物質的結合體在製備分子集合體之後，通過使連接體與分子集合體結合，然後使結合體與識別物質反應，或者可預先製備連接體和識別物質的反應產物，然後使所述反應產物與分子集合體結合。當製備藥物攜帶分子集合體、連接體和識別物質的結合體時，其中連接體通過成為集合體組分的兩性分子或憎水分子與藥物攜帶分子集合體結合，可預先製備連接體、識別物質和兩性分子或憎水分子的反應產物，然後使所述反應產物與分子集合體結合。藥物可以在最初即被攜帶於分子集合體上，或在製備分子集合體、連接體和識別物質的結合體後，最後在分子集合體上攜帶。根據分子集合體的起始原料，反應條件可以是本身己知的。可調節藥物攜帶分子集合體和識別物質的混合比例以滿足識別物質在最終的結合體中所期望的密度。當製備脂質雙分子層小泡囊、連接體和識別物質的結合體時，其中連接體通過成為集合體組分一部分的兩性分子或憎水分子與脂質雙分子層小泡囊結合，將上述的兩性分子與構成小泡囊的脂質在有機溶劑中混合，該兩性分子能夠成為脂質雙分子層的構成成分，而連接體、識別物質和兩性分子或憎水分子結合在該脂質雙分子層中，採用常規的方法製備小泡囊，並可以用識別物質修飾小泡囊表面。然後，必要時，用生理上可接受的水溶液洗滌上述製備的結合體，進行過濾除菌，分配等等，而本發明的藥物輸送物質可配製成液劑、丸劑或懸濁劑。所述製劑可通過藥劑生產領域已知的方法來配置。另外，可使液劑冷凍並真空乾燥從而得到凍幹製劑。在凍幹期間，可加入單糖(例如葡萄糖等等)、二糖(例如蔗糖)等等作為保護劑。所述製劑可含有多聚物例如白蛋白、右旋糖酐、乙烯基聚合物、凝膠、羥乙基澱粉等等作為穩定劑。相對於l重量份脂質，所加入的穩定劑的量優選為0.5—10重量份，更優選l一5重量份。在藥物攜帶分子集合體上攜帶的藥物不受特別限制，只要它在細胞例如活化的血小板、白細胞等等或生物組織例如血管損傷位點、發炎組織等等中表現出所預期的生理活性，優選血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑或消炎劑。也可攜帶不具有生物活性的作為診斷的試劑，例如螢光劑、造影劑等等。血小板凝聚誘導劑的例子包括腺苷二磷酸(ADP)、膠原、衍生於膠原的肽、convulxin、血清素、腎上腺素、加壓素、腎上腺色素縮氨脲、凝血因子(FVin，FIX)、凝血酶、抗血纖維蛋白酶劑(例如e-氨基己酸、凝血酸)、硫酸精蛋白、止血敏(ethamsylate)、維生素K1、結合雌激素(例如硫酸鈉雌酮、馬烯雌酮硫酸鈉)等等。血小板聚集抑制物的例子包括阿司匹靈、雙嘧哌胺醇、噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、貝前列素(beraprost)、粘蛋白多糖例如肝素等等、香豆素抗凝血劑、天然萃取物例如水蛭素等等及其衍生物、生理活性物質例如凝血調節蛋白、活性蛋白c等等。血管收縮劑的例子包括去甲基腎上腺素、去甲苯福林、苯腎上腺素、間羥胺、甲氧胺、前列腺素F,a、前列腺素F20t、促血栓素A2等等。血管擴張劑的例子包括前列腺素E、前列腺素12等等。消炎劑的例子包括甾族消炎劑(地塞米松，氫化可的松，氫化尼松，倍他米松，去炎松，甲潑尼松龍等等)，非甾族消炎劑(茚甲新，阿西美辛，氟比洛芬，阿司匹靈，布洛芬，氟滅酸，酮洛芬等等)等等。作為在藥物攜帶分子集合體上攜帶的藥物，特別優選的包括腺苷二磷酸(ADP)，膠原，衍生於膠原的肽，convulxin，血清素，阿司匹靈，雙嘧哌胺醇(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)禾口貝前歹U素(beraprost)。難於普遍定義在藥物攜帶分子集合體上攜帶的藥物的量，因為它依賴於攜帶的藥物種類和使用對象的變化，當，例如，本發明的藥物輸送物質用於包封於磷脂雙層中的ADP以活化在預定位點的血小板時，優選在IOmg/mL脂質中包封的量為0.1—25mM,更優選0.5—10raM，還更優選l一6mM。含有本發明藥物輸送物質的製劑的劑量不能籠統定義，因為它取決於攜帶藥物的量、患者的性別、年齡和症狀等等來適當確定，例如可每天大約給藥0.001—1000mg。優選含本發明藥物輸送物質的製劑經非腸道給藥，更具體地由血管內(動脈內或靜脈內)注射給藥，持續輸液，皮下給藥，局部給藥，肌內給藥等等。含本發明藥物輸送物質的製劑可用作血小板凝聚誘導劑，血小板凝聚抑制劑，血管收縮劑，血管擴張劑和消炎劑，也可用作下列藥物製劑例如血小板替代物，抗血小板劑，脈管紊亂、脈管損傷、血栓的預防或治療劑等等，或血小板機能障礙綜合症例如血小板無力症等等的診斷劑，生物或醫藥試劑，篩選血小板替代物或抗血小板劑的試劑，血管損傷位點和血管形成位點的檢查診斷劑，等等。實施例下面將通過參考實施例來更詳細地描述本發明，它不能被認為是對本發明的限制。除非在實施例中明確指出，ADP或CF包封濃度表示ADP或CF在脂質(10mg/mL)中包封的濃度。實施例1包封ADP的小泡囊1.合成Glu2C18將穀氨酸(2.96g，20tmno1)和對甲苯磺酸一水化物(4.56g，24mmo1)溶於苯(150mL)中，使溶液在105°C回流1小時，同時使用Dean-Stark分水器分去產生的水。加入硬脂醇(11.9mg，44mmol)，使混合物再在105°C下回流14小時，同時分去產生的水。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶於氯仿(150mL),混合物用飽和的碳酸鈉水溶液(150mL)洗滌兩次，並用水(150mL)洗滌兩次。回收氯仿層，用硫酸鈉(5g)乾燥，減壓蒸發溶劑。將殘餘物在60。C下溶於甲醇(400mL)，過濾出有不溶的成分，在4。C下重結晶，過濾乾燥得到白色粉末Glu2C18(13.3g,產率85%)。2.合成H12-MAL-PEG-Glu2C18將Glu2C18(115.1mg,176一ol)和三乙胺(TEA)(24.6(iL，176,1)加到氯仿中(5mU，並將a-馬來醯亞胺基-co-N-羥基琥珀醯亞胺基聚乙烯乙二醇(MAL-PEG-NHS)(Mw=3400)(300mg,58.8jimol)在其中溶解，在室溫下將混合物攪拌12小時。將反應液滴加到乙醚(250mL)中，收集不溶解的組分。將收集的產物溶於苯中，冷凍乾燥得到MAL-PEG-Glu2C18，為白色粉末(264.8mg,產率64%)。將MAL-PEG-Glu2C18(n=71)(100mg，25.37pmol)和C末端引入了半胱氨酸的纖維蛋白原Y鏈的C末端第400-411個胺基酸序列(Cys-H12)(CHHLGGAKQAGDV,SEQIDNO:2)(32.8mg，25.37pmol)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)(5mL))中，並使混合物在室溫下攪拌12個小時。將反應液滴加到乙醚(250mL)中，收集不溶賊的組分。加入水(250mL)，除去不溶解的組分，除去溶劑，冷凍乾燥得到淺黃色粉末H12-MAL-PEG-Glu2C18(62.8mg，產率47%)。3.小泡囊的製備方法將1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(DPPC)(100mg，136pmol)、膽固醇(52.7mg,136，ol)和1,5-二(十六醯)-N-琥珀醯-L-穀氨酸(DHSG)(19.0mg,13.6pmol)的混合脂(根據本說明書中脂質濃度的意義，混合脂單純是指脂質)和PEG-Glu2C18(PEG-DSPE，由NOF公司製備，4.74mg，0.817jimo1)或H12-MAL-PEG-Glu2C18(4.34mg，0.817|imol)溶於苯中，將混合物冷凍乾燥3小時。乾燥之後，加入腺苷二磷酸(ADP)溶液(O，1，10,25or100mM)(8.5mL)，將混合物攪拌12小時，然後經過過濾器(3000nm~>800nm—650nm—450nm—300nm—220nmx2)，用成粒器控制粒徑。進行兩次超速離心分離(33000rpm,30min)，將殘餘物在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(5mL)中分散得到小泡囊分散液。此外，將所述小泡囊分散液進行凝膠過濾(S印hadexG25)以完全除去殘留於外面液相中的痕量ADP。通過上述過程，獲得包封ADP的H12-PEG小泡囊(平均粒徑250±80nm，平均層數1.6;Glu2C18是小泡囊組分的一部分，以下相同)，未包封ADP的H12-PEG小泡囊(平均粒徑230±70nm，平均層數1.8)，包封ADP的PEG小泡囊(平均粒徑240±90nm，平均層數1.5)和未包封ADP的PEG小泡囊(平均粒徑250士90nm，平均層數1.8)的分散液。測量回收的小泡囊分散液的脂質濃度(Wako磷脂C-測試儀，由WakoPure化學工業有限公司製造)發現脂質濃度為18土5ing/mL。在下面提到的動物試驗中，用PBS將每種小泡囊分散液的脂質濃度調節至O.25、1.0、2.5、5.0、10mg/mL，所述分散液在4mL/kg給藥，這樣脂質濃度將為1、4、10、20、40mg/kg(基於脂質的量)。小泡囊的層數(平均層數)如下計算。用PBS稀釋未包封ADP的H12-PEG小泡囊的分散液(0.5wt%，0，20，30，50，70，90uL)並調至3mL定容。加入TNS水溶液(70uM)或純水100uL,將混合物在室溫下振蕩12小時使混合物進行螢光測量(Xex=321nm，？iem=445nm)，算出脂質濃度與螢光強度的比例公式，得到斜率為K1。同樣的方式，將TNS水溶液(70pM)或純水加入到通過O.05nm過濾片的PEG小泡囊的分散液中(0.5wt%,0，20,30，50，70，90pL)。將混合物在室溫下振蕩12小時，算出斜率K2，得到層平均數N二K,/K2。以同樣的方式計算未包封ADP的H12-PEG小泡囊、包封ADP的PEG小泡囊和未包封ADP的PEG小泡囊的平均層數。使用H12-MAL-PEG-Glu2C18製備的包封ADP的H12-PEG小泡囊和未包封ADP的H12-PEG小泡囊如下各自表示為H12-PEG(ADP)小泡囊和H12-PEG小泡囊。另外，使用PEG-Glu2C18製備的包封ADP的PEG小泡囊和未包封ADP的PEG小泡囊各自表示為PEG(ADP)小泡囊和PEG小泡囊。4.用HPLC定量ADP包封濃度用2%月桂基醚(CI2EI(,)使H12-PEG(ADP)小泡囊(lmg/mL)溶液化，用HPLC(Abs260nm)定量ADP。包封於脂質中的ADP的濃度相對於在水合(製備)期間ADP濃度(0，10,25，lOOmM)之間的關係如附圖2中所示。已證實包封的ADP濃度與水合期間的濃度成正比，所述包封濃度可以被控制。此外，由粒徑(250±80nm)計算的內部液相的ADP濃度幾乎與在水合期間的ADP濃度相同。5.通過流式細胞計(FACS)進行相互影響分析使全血(1/10(v/v)3.8%檸檬酸鈉)進行離心分離(600rpm,15min)，得到富含血漿(PRP)的血小板。使沉澱物進一步進行離心分離(2500rpm，10min)，得到血漿貧乏的血小板(PPP)。往用PPP調節血小板數目([血小板]二l.OxlOVpL,50)iL)的PRP中加入具有不同ADP包封濃度([脂質]二1mg/mL，10nL)的H12-PEG(ADP)小泡囊，將混合物在37°C下攪拌10min。加入血小板活化指示物FITC標記的PAC-1(20pL)，將混合物在37。C振動IO分鐘，並用甲醛定影(f.c.1%)。用流式細胞計分析樣品。被刺激的ADP是正對照組，PEG小泡囊是負對照組。己證實，其中往血小板中加入具有ADP包封濃度不超過1.5mM的PEG(ADP)小泡囊或H12-PEG(ADP)小泡囊的體系顯示出與加入未包封ADP小泡囊並且血小板未被活化的體系具有幾乎相同的PAC-l結合比率(附圖3)。另一方面，顯然是其中往血小板中加入具有最高包封濃度(6mM)的PEG(ADP)小泡囊或H12-PEG(ADP)小泡囊的體系引起血小板活化。6.通過集合度計進行功能評價在下面的實驗中，通過FACS測定表明，具有1.5mMADP包封濃度的PEG(ADP)小泡囊和H12-PEG(ADP)小泡囊顯然沒有活化血小板，而且PEG小泡囊和H12-PEG小泡囊已被使用了。往用PPP調節血小板數目的PRP([血小板]=2.0xl05/VL，180nU中加入小泡囊分散液(lOpL)，由膠原(f.c.0.4pg/mL，10mU引起血小板凝聚，並測量了透射率的變化(附圖4)。已證實，與加入PBS的體系相比，加入PEG小泡囊(a)不影響血小板凝聚。當加入H12-PEG小泡囊(b)代替PEG小泡囊(a)時，已證實增加了透射率並且促進了血小板凝聚效果。這被認為是歸因於H12-PEG小泡囊與血小板的多點結合從而促進了血小板凝聚。在PEG(ADP)小泡囊(c)中，與(b)相比，凝聚效果在PEG(ADP)小泡囊(c)中得到了促進，而H12-PEG(ADP)小泡囊(d)中，顯示出比(c)更好的促進效果。另一方面，已證實僅在(d)(即不存在膠原(e))的存在下不會引起血小板的聚集。因此，可假設膠原引起血小板凝聚，而且使小泡囊立即完全併入凝聚體並使其變形以釋放ADP。由於位於攜帶的H12的上面，(d)被認為具有多點結合和釋放ADP的協同效果。此外，大約在加入膠原的1分鐘之後，可看到(a)和(b)的透射率逐漸降低，這與受膠原刺激的血小板變形有關。然而，在ADP包封體系(c)和(d)中，加入膠原後透射率立即增加，其是以ADP刺激為特徵。由此，這暗示血小板凝聚引發從H12-PEG(ADP)小泡囊(d)中釋放ADP。7.用血小板缺乏的模型鼠評價H12-PEG小泡囊和H12-PEG(ADP)小泡囊對尾出血時間的影響對雄性Wistar鼠(八周大，250-270g)通過尾靜脈給藥白消安(Busulfan)(20mg/kg)，給藥IO天的可用作血小板缺乏的試驗鼠([血小板]=20"04/pL)。在七氟醚麻醉下，對樣品給藥。給藥5分鐘後，從距尾端lcm的部位進行長2.5mm、寬lmm的切片。將切片浸入鹽水中並測量出血時間。當對血小板缺乏的試驗鼠輸入鹽水(4mL/kg)時，出血時間為682±198秒，這比正常鼠([血小板]=80xl07pL)的出血時間(178±56秒)大約長3.8倍(附圖5)。當給予含有脂質濃度調節至2.5、10mg/niL的H12-PEG小泡囊分散液時(4mL/kg)，出血時間以依賴劑量的方式縮短，其對10、40mg/kg(基於脂質的量)分別為573±127和335±96秒。當施加含有脂質濃度調節至0.25、1、2.5mg/mL的H12-PEG(ADP)小泡囊分散液(ADP包封濃度lmM)時，對1、4、10mg/kg(基於脂質的量)的出血時間分別為543±134、521±88、349±49秒。因此，顯然，證實了用1/4的給藥量可縮短出血時間，從而保證在H12-PEG泡囊中的縮短效果。從以上可知，包封ADP提高了H12-PEG小泡囊在體內的止血劑效果。8.用血小板嚴重缺乏的模型兔評價H12-PEG(ADP)小泡囊對耳出血時間的影座對紐西蘭白兔(11周大，2.5kg)通過尾靜脈給藥白消安(Busulfan)(30mg/kg)，給藥15天的可用作血小板缺乏的試驗兔([血小板卜2.6"07nL)。在氯胺酮/celactal麻醉下，以0.5mL/min的速率對樣品給藥。給藥30分鐘後，在耳外周靜脈上進行6mm長的切片。將切片浸入鹽水中並測量出血時間。當對血小板缺乏的試驗兔輸入鹽水(4mL/kg)時，出血時間為1695±197秒，這比正常兔([血小板]=4"104/L)的出血時間(112±24秒)大約長15倍(附圖6)。作為正對照組，兔血小板在0.4xl09、2.Oxl09、4.0x107kg給藥，其出血時間以依賴劑量的方式縮短(分別為1505±410、863±440、505±257秒)。當施加含有脂質濃度調節至2.5、5.0mg/mL的H12-PEG(ADP)小泡囊分散液時(4mL/kg)，出血時間分別為881±303、433±52秒。因此，與鹽水類組相比，其出血時間很明顯地以依賴劑量的方式縮短，並能與血小板給藥組相當。因此，證實了H12-PEG(ADP)小泡囊可有效縮短血小板缺乏試驗兔的出血時間。9.比較PEG(ADP)小泡囊和H12-PEG(ADP)小泡囊對出血時間的影響給予PEG(ADP)小泡囊或H12-PEG(ADP)小泡囊的分散液(10mg/kg(基於脂質的量)，ADP包封濃度為O、1、10mM)，並且測量出血時間。以和7中同樣的方式測量健康鼠和血小板缺乏試驗鼠的出血時間。結果如附圖7中所示。在H12-PEG小泡囊(即包封ADP濃度為O)給藥中，沒有觀察到出血時間有效縮短。然而，與往血小板缺乏的試驗鼠中輸入鹽水相比，觀察到在H12-PEG(ADP)小泡囊中的出血時間顯著縮短，在PEG(ADP)小泡囊中用能夠確認縮短效果的1/10的給藥量，就可獲得同程度的縮短水平。從以上可知，證實了H12-PEGUDP)小泡囊比PEG(ADP)小泡囊顯示出更優越的止血效果。10.用血小板凝聚計測量ADP包封效果對於PEG小泡囊和H12-PEG小泡囊，配製了具有不同ADP包封量的小泡囊(PEG(ADP)小泡囊，H12-PEG(ADP)小泡囊)。通過用2%月桂醚溶解並用相同的HPLC來定量ADP包封濃度(260nm)。通過凝聚計評價ADP包封效果。配製具有用PPP調節過血小板數目的血小板減少的血漿(PLG)([血小板]:10xl07^iL,180|iL)，加入小泡囊分散液(10pL)，再加入ADP(30-,45|iM，10(iL)，並測量透射率。作為添加的小泡囊，使用具有ADP包封濃度為0、0.1、0.5、1.0、2.0或10.0mM的PEG(ADP)小泡囊或H12-PEG(ADP)小泡囊。基於添加PEG小泡囊時透射率的差異進行評價。由ADP引起的血小板凝聚效果如附圖8中所示。在H12-PEG(ADP)小泡囊添加物中，至少具有lmM的ADP包封濃度才能確保包封效果，並且對具有更高濃度的包封小泡囊而言包封效果幾乎相同。在PEG(ADP)小泡囊添加物中的包封效果不能確保。11.合成Bio-PEG-Glu2C18將N-[6-(生物素醯胺)己基]-3'-(2'-吡啶二硫基)丙醯胺(Bio-HPDP，10mg,18.5，ol)溶解於DMF中(5mL)，加入二硫蘇糖醇水溶液(1M，20pL)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入MAL-PEG-Glu2Q8(73.0mg，18.5pmol)並將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應液滴加至乙醚(250mL)並收集不溶組分。加入水(250mL)，除去不溶組分，通過冷凍乾燥器除去溶劑得到淺黃色粉末Bio-MAL-PEG-Glu2C18(Bio:biotin)。12.併入血小板凝聚體中的H12-PEG(ADP)的電子顯微鏡觀察為了觀察添加H12-PEG(ADP)小泡囊體系中的小泡囊，將Bio-MAL-PEG-Glu2C18引入H12-PEG(ADP)小泡囊。將凝聚體凍幹並超薄切片，並用透射電子顯微鏡進行免疫化學觀察(附圖9)。由於確認了小泡囊併入到血小板間，並且Bio-MAL-PEG-Glu2C18s分散在血小板的各個位置，因此認為在凝聚體中的小泡囊會裂解。實施例2包封CF的小泡囊1.包封CF的PEG小泡囊和包封CF的H12-PEG小泡囊產品根據實施例1.1-3中描述的步驟製備包封5(6)-羧基螢光素(CF，10mM)的PEG小泡囊和H12-PEG小泡囊。用實施例1.4中的同樣方法測量包封的CF包封CF的PEG小泡囊(平均粒徑230±80nm，平均層數1.8)包封CF的H12-PEG小泡囊(平均粒徑240±50nm,平均層數1.6)2.測量與血小板凝聚相關的小泡囊包封物釋放量往PRP([血小板]=2.0xl05/pL，[小泡囊卜f.c0.05mg/mL)中添加包封CF(10mM)的PEG小泡囊或包封CF(10mM)的H12-PEG小泡囊，通過ADP引發血小板凝聚([ADP]=f.c2pM)，用凝聚計測量透射率的變化。測量完成後，通過離心過濾除去凝聚團(1200rpm,5min)。這時從未添加ADP的體系中單獨除去血小板，測量當用2y。月桂醚(C,2Ej溶解小泡囊時的螢光強度(A)，並定義為100%。測量上層清液(小泡囊分散液)的螢光強度(B)，並計算小泡囊併入血小板凝聚團的比率。此外，離心分離上層清液(1200rpm，45min)以除去小泡囊，測量上層清液的螢光強度(C)，計算併入血小板凝聚體的小泡囊的CF釋放率。formulaseeoriginaldocumentpage19併入血小板凝聚團的小泡囊的CF釋放比率(y。)二-x100(A-B)這證明與加入PBS的體系相比加入包封CF的PEG小泡囊根本不影響血小板凝聚。當用加入包封CF的H12-PEG小泡囊代替包封CF的PEG小泡囊時，可促進二次凝聚並增加透射率。這證明了促進血小板凝聚的效果(附圖10)。這被認為是歸因於包封CF的H12-PEG小泡囊與血小板的多點結合從而促進了血小板凝聚。包封CF的PEG小泡囊和包封CF的H12-PEG小泡囊併入血小板凝聚團的比率分別為13±5和17±5%，兩者幾乎是等量的。測量發現併入小泡囊的CF釋放率為O.6±0.5和10±1%(表1)。這被認為是歸因於由於在小泡囊上攜帶H12，小泡囊和血小板緊密結合，在小泡囊滲入血小板凝聚體期間的物理刺激增加了CF釋放比率。表1由血小板凝聚導致的小泡囊併入比率和CF釋放比率tableseeoriginaldocumentpage19以上已著重通過優選實施方案詳細地描述了本發明，但顯然對本領域技術人員而言可以改進這些優選的實施方案。通過除了在本發明說明書詳細描述的那些方法之外的方法來實現本發明的實施方案也包括在本發明目的之內。因此，本發明包括圍繞本發明精神和權利要求範圍內所有改進。本申請基於在R本登記的專利申請NO.2006-001916，這裡將上述申請的內容以參考的形式全部併入本申請中。工業實用性本發明的藥物輸送物質顯示了對活性血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的選擇粘合性，並僅在這些位置釋放被攜帶的藥物。因此，攜帶的藥物僅在活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織上表達藥效，不會在所期望位置以外的地方產生不利影響。因此，包含本發明藥物輸送物質的製劑可作用血小板凝聚誘導劑、血小板聚集抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑，也可用作下列藥物製劑例如血小板代替物、抗血小板劑、預防或治療血管紊亂、血管損傷、血栓等等的試劑，等等，或血小板機能障礙綜合症例如血小板無力症等等的診斷劑，生物或醫藥試劑，篩選血小板替代物或抗血小板劑的試劑，血管損傷位點和血管形成位點的檢査診斷劑，等等。權利要求1.一種藥物輸送物質，它是一種由1)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體。2.權利要求1所述的藥物輸送物質，其中所述藥物攜帶分子集合體是一種使藥物包封在其液相內部的脂質雙分子層小泡囊。3.權利要求1或2所述的藥物輸送物質，其中它由(藥物攜帶分子集合體)一(連接體)一(可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質)來表示。4.權利要求3所述的藥物輸送物質，其中連接體含有當與藥物攜帶分子集合體結合時可成為藥物攜帶分子集合體組分部分的兩性分子，所述連接體通過所述兩性分子與藥物攜帶分子集合體相結合。5.權利要求3所述的藥物輸送物質，其中連接體含有憎水性分子，所述連接體通過所述憎水性分子與藥物攜帶分子集合體相結合。6.權利要求l一5任一項所述的藥物輸送物質，其中所述連接體含有間隔物部分。7.權利要求6所述藥物輸送物質，其中所述隔離物部分是聚氧乙烯。8.權利要求l一7任一項所述的藥物輸送物質，其中所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。9.權利要求l一7任一項所述的藥物輸送物質，其中所述藥物選自腺苷二磷酸、膠原、衍生自膠原的肽、convulxin、血清素、阿司匹靈、雙嘧哌胺醇(dipyridamole)、噻氯匹定(ticl叩idine)、西洛他唑(cilostazol)和貝前歹ll素(beraprost)。10.權利要求l一9任一項所述的藥物輸送物質，其中所述可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質是這樣的物質，它可識別在活化的血小板上暴露的整聯蛋白或選擇蛋白、在血管損傷位點上暴露的膠原、與在血管損傷位點上暴露的膠原相結合的vWF、在發炎組織上暴露的選擇蛋白和/或在白細胞上暴露的選擇蛋白配位體，併入活化的血小板和/或白血球的聚集體，禾口/或在血管損傷位點和/或發炎組織上聚集。11.權利要求IO所述的藥物輸送物質，其中所述可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質選自H12、GPIba、GPIa/IIa、GPVI、MAC-1、纖維蛋白原、P-選擇蛋白和PSGL-1。12.權利要求2所述的藥物輸送物質，其中脂質雙分子層小泡囊由含有相對於卵磷脂摩爾比率為20-100%的膽固醇的混合脂，和相對於卵磷脂摩爾比例為0.001_20%的連接體與可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的結合體組成，其中所述卵磷脂是氫化的卵黃卵磷脂、氫化的大豆磷脂、二硬脂醯卵磷脂或二棕櫚醯卵磷脂。13.權利要求12所述的藥物輸送物質，其中所述脂質雙分子層小泡囊具有50一300nm的微粒直徑，所述脂雙分子層的層數為l一4。14.一種藥物輸送物質，它是一種由1)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體，其中當其接觸到細胞或生物組織時通過來自細胞或生物組織的物理刺激而使藥物從藥物攜帶分子集合體中釋放出來。15.權利要求14的藥物輸送物質，其中所述細胞是活化的血小板或白細胞，所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。16.權利要求14的藥物輸送物質，其中所述生物組織是血管損傷位點或發炎組織，所述藥物選自血小板凝聚誘導劑、血小板凝聚抑制劑、血管收縮劑、血管擴張劑和消炎劑。17.含有權利要求1一16任一項所述藥物輸送物質的診斷劑。18.含有權利要求1一16任一項所述藥物輸送物質的藥物試劑。19.含有權利要求1一16任一項所述藥物輸送物質的血小板替代物。20.含有權利要求1一16任一項所述藥物輸送物質的抗血小板劑。全文摘要本申請提供一種藥物輸送物質，它是一種由1)藥物攜帶分子集合體，2)連接體和3)可識別活化的血小板、血管損傷位點和/或發炎組織的物質組成的結合體，能夠有效使藥物輸送至預定位點，在藥物輸送期間不會影響非預定位點(因此導致副作用的可能性很低)，僅在預定位點釋放藥物不需要使用外部手段，從而使藥物有效發揮效果。文檔編號A61K47/42GK101389356SQ20078000699公開日2009年3月18日申請日期2007年1月5日優先權日2006年1月6日發明者岡村陽介,前川一平,半田誠,武岡真司,池田康夫申請人:學校法人慶應義塾;田邊三菱製藥株式會社