阿維菌素類的水包油製劑的製作方法

2023-05-10 20:57:46

專利名稱：：阿維菌素類的水包油製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及以脂肪酸酯作為溶劑的阿維菌素類(avermectins)的水包油型乳液製劑(EW)，和所述製劑控制有害生物以及抵抗所述有害生物保護作物的用途。背景阿維菌素(abamectin)是屬於眾所周知的阿維菌素類中的一種化合物，所述阿維菌素類是來源於具有有效驅蟲和殺蟲活性的阿維鏈黴菌(S"e/^咖7cesarer邁/"7/s)林發酵產物的一組大環化合物。單獨的阿維菌素，天然來源的或通過人工方法製備的，通常是最多8種主要成分以各種比例混合的混合物，分別稱為Ala、AlbA2a、A2b、Bla、BlbB2a、B2b。例如阿維菌素是兩種稱為Bu和Bb的結構相近的相關組分通常以80:20比率混合的混合物，而通常所說的活性化合物阿維菌素C除阿維菌素組分之外進一步包含其它組分。市售阿維菌素是濃縮乳劑(EC)形式，即活性成分乳化在有機溶劑中的製劑。然而，從環境角度來看，由於使用大量的有機溶劑這樣的製劑是不合乎需要的。另外，以商標名Vertimec出售的包含阿維菌素的EC產品使用了N-甲基-2-吡咯烷酮，該物質被懷疑是致畸的。因此，以更加環保和用戶友好的形式提供活性成分是合乎需要的，例如完全地或部分地以水替代有機溶劑。這樣的製劑從經濟觀點上看也是有吸引力的。水包油製劑顯著減少溶劑使用量，但是如Mosin等(RussianJournalofEcology,Vol.29,No.21998，pp127—129)/〉開的，例如阿維菌素C在水存在下隨時間變化傾向於顯著地降解，並且如Wislocki等在IvermectinandAbamectin,Cambell,W.C.;Ed.，NewYork:Springer-Verlag,1989，特別是pp.184-185中所公開的,如果暴露在光照下，甚至可以觀察到更快地降解。在歐洲專利公開EP1210877-A1和PCT公開W002/43488-A1中，建議使用一種或多種選自脂肪族單羧酸酯、脂肪族二羧酸酯、芳香族單羧酸酯、芳香族二羧酸酯和三-n-烷基磷酸酯、和任選極性助溶劑的溶劑，將各種殺蟲劑，特別是擬除蟲菊酯配製成水包油乳劑。這樣的製劑據說是穩定的，但是在說明書中沒有發現關於活性成分自身穩定性的教導.PCT公開W02004/093886-A1公布了用於治療人類皮膚病紅斑座疾的包含依維菌素的局部即用藥物組合物。該組合物包含具有一種或多種脂質、表面活性劑、溶劑、膠凝劑的油相和水。脂質為例如選自合成油，優選與矽氧烷油結合。該組合物包含低比例的依維菌素的水不溶性溶劑，並且不適於農業化學用途，即在用於作物保護的稀釋形式中，由於它們的高粘度和一定含量的與水不相溶組分，即脂質，特別是在使用例如水稀釋後活性成分不能保持溶解。PCT公開W095/31898-A1披露了多種殺蟲劑的製劑，特別是擬除蟲菊酯，作為使用一種或多種來自源於植物油的鄰苯二曱酸酯或脂肪酸酯和任選極性助溶劑的水包油乳劑。然而，並未暗示組合物對活性成分自身的穩定性具有有益的影響。在歐洲專利申請EP933025-A1中，公開了殺真菌劑或除草劑的濃縮乳劑，其包含植物油酯和水可混溶極性質子惰性(aprotic)助溶劑。在美國專利US5，227，402中，公開了阿維菌素的含水微乳劑(例如實施例11)。雖然該製劑據說是穩定的，但是在說明書中沒有發現關於活性成分自身穩定性的教導。而且，微乳劑要求使用大量表面活性劑以確保水相中毫微液滴(nanodroplets)的穩定性，並且如此大量的表面活性劑往往會增加皮膚滲透的風險，並且在處理期間包含危險。然而微乳劑始終表現為具有通常為10-200nm大小油狀液滴的透明的或半透明的製劑，而水包油乳劑是不透明的，並且油狀液滴為1-20jam大小。然而在製備過程中使用高壓勻化技術或相似方法能夠提供具有油狀液滴大小在lnm以下的水包油製劑。在歐洲專利說明書EP45655-A2中，提供了使用選自甘油縮甲醛(glycerolformal)、丙二醇、甘油或聚乙二醇的助溶劑的，適於腸胃外或口服給藥的穩定的依維菌素微乳劑。該微乳劑可以通過包括一種或多種選自苯甲醇、利多卡因、對羥苯甲酸或膽鹼的底物而進一步穩定。現在已經令人驚訝的發現具有阿維菌素類化合物自身顯著穩定性的阿維菌素類的EW-製劑能夠基於脂肪酸酯作為有機溶劑而製備。發明的簡要說明本發明一方面涉及用於抵抗有害生物的作物保護的濃縮水包油乳液製劑，包含a)—種或多種選自阿維菌素類的殺蟲活性成分，b)—種或多種選自脂肪酸酯的溶劑，c)包含一種或多種表面活性劑的乳化劑系統，d)水，和e)—種或多種在25C時在水中具有小於10%溶解度的助溶劑，其中乳液pH-值高於3，並且按重量計助溶劑的含量等於或高於按重量計阿維菌素的含量。本發明的製劑與現有技術的包含阿維菌素類的水包油製劑相比，提供了活性成分的顯著的穩定性，並且保持水包油乳劑的優點。更進一步的，當暴露在光照下，本發明的製劑顯著減少了阿維菌素(類)的降解。本發明進一步提供了使用上述組合物在水包油乳劑製劑中穩定阿維菌素類的方法。優選地，當製劑在54匸存儲14天時，製劑提供阿維菌素(類)的穩定性至小於約5%、更優選3%起始濃度的阿維菌素(類)降解的程度；或當製劑在70。C存儲14天時，小於約10%、更優選5%起始濃度的阿維菌素(類)降解。術語水包油乳液製劑意指未稀釋的製劑。為了本發明的目的，除非另作說明，這裡表示的所有百分數都是重量百分數。阿維菌素(類)選自例如阿維菌素、阿維菌素C(AversectinC)、多拉菌素(Doramectin)、埃瑪菌素(Emamectin)、埃普利諾菌素(Epri醒ectin)、依維菌素、塞拉菌素(Selamectin)及其鹽，並且尤其是選自阿維菌素、阿維菌素c、埃瑪菌素，其混合物及其鹽，例如埃瑪菌素與阿維菌素混合是最優選的選擇。阿維菌素(類)的濃度按組合物總重量計算(％w/w)通常在0.001至30%之間，優選0.1至10%之間，並且更優選1至5%之間。脂肪酸酯優選為植物油的酯。植物油的酯(b)優選為植物油的脂肪酸的烷基酯，例如可以從中鏈脂肪酸通過用鏈烷醇酯化獲得，並且包括(C廣C2。)-烷基(C5-C22)脂肪酸酯。優選地，這些植物油的脂肪酸具有5至20的碳鏈長度，特別是6至18個碳原子。在優選實施方案中，脂肪酸酯的烷基部分包含1-18個碳原子(直鏈或支鏈的)。優選地，使用(d-Ce)烷基酯(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基和己基)，更優選地烷基部分包含l-3個碳原子，甚至更優選地l-2個碳原子，並且最優選地使用植物油的甲基酯，並且甚至更優選地曱基化植物油，其中脂肪酸具有長度在7-16之間的碳鏈，更優選8-14。脂肪酸酯的實例為可從Stepan獲得的StepanC-25甲酯、StepanC-40曱酉旨、Stepan653或StepanIPM，或可從Witco>^司獲得的的Witconol2301、Witconol2307、Witconol2308、Witconol2309，或可從SigmaAldrich獲得的己酸乙酯、或可從Cognis得到的EdenorMEC6-C10、EdenorMEC1298/100，或可以從Goldschmidt獲得的Tegosoft醒和TegosoftSH，也可以是從Cognis獲得的AgniqueME系列產品例如AgniqueME890-G和AgniqueME12C-F。選擇低粘度的脂肪酸酯以使水包油製劑的形成更容易是有利的。更進一步地，由於阿維菌素類在脂肪酸酯之間的溶解度不同，應該有利地在那些具有儘可能高的阿維菌素溶解度的脂肪酸酯之間選擇，而避免使用加熱來增加阿維菌素的溶解度或者在製備水包油製劑的油相期間強烈攪拌。然而在這裡作為舉例說明，在室溫下具有固態或蠟狀黏稠性的脂肪酸酯也是有用的。按組合物總重量計算(％w/w)脂肪酸酯的含量通常在5至50%之間，優選10-40%並且更優選15-30%。脂肪酸通常從天然來源中獲得，並且因此是具有多種鏈長度的酸的混合物。作為在這裡使用，特定脂肪酸的碳數指主要酸組分，即含量最高的組分，的碳原子數目.因此，除了具有指定碳數的脂肪酸酯以外，在酸組分中也可能存在較少含量的具有較少或較多碳原子數的脂肪酸酯。作為實例，曱基可可酯(methylcoconate)通常包含約45-55%的主要的C12曱酯，其餘為具有6、8、10、14、16或18個碳原子的各種酸的甲酯，但是它們的含量分別少於具有12個碳原子的酸。乳化劑系統c)包含一種或多種表面活性劑，選自陰離子、陽離子、非離子、兩性離子和聚合物表面活性劑或其混合物。適合的陰離子表面活性劑的實例包括脂肪酸的鹼金屬、鹼土金屬或銨鹽，例如硬脂酸鉀，烷基硫酸鹽，烷基醚硫酸鹽，烷基磺酸鹽或異烷基磺酸鹽，烷基苯磺酸鹽例如十二烷基苯磺酸鈉，烷基萘磺酸鹽，烷基曱酯磺酸鹽，醯基穀氨酸鹽，肌氨酸鹽例如月桂醯肌氨酸鈉，牛磺酸鹽或乙氧基化和磷酸化的苯乙烯基取代酚。適合的陽離子表面活性劑的實例包括囟化物或烷基三曱基銨烷基硫酸鹽、烷基吡啶卣化物或二烷基二甲基銨卣化物或二烷基二曱基銨烷基硫酸鹽。適合的非離子型表面活性劑的實例包括烷氧基化的動物或植物油脂例如玉米油乙氧基化物、蓖麻油乙氧基化物、talo脂乙氧基化物，甘油酯例如單硬脂酸甘油酯，脂肪醇烷氧基化物和羰基合成醇烷氧基化物，脂肪酸烷氧基化物例如油酸乙氧基化物，烷基酚烷氧基化物例如異壬基苯酚乙氧基化物、脂肪胺烷氧基化物、脂肪酸醯胺烷氧基化物，糖類表面活性劑例如山梨糖醇酐脂肪酸酯(去水山梨糖醇單油酸酯(sorbitanmonooleate)，三石更脂酸山梨糖醇酐酯(sorbitantristearate))，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，烷基聚糖苷，乙氧基化苯乙烯基取代酚，N-烷基葡糖醯胺，烷基甲基亞碸，烷基二甲基膦氧化物例如十四烷基二曱基膦氧化物。適合的兩性離子表面活性劑的實例包括烷基甜菜鹼、烷基醯氨基(alkylamido)甜菜鹼、氨基丙酸鹽、氨基甘氨酸鹽、咪唑啉甜菜鹼和磺基甜菜鹼。聚合物表面活性劑的實例包括(AB)x、ABA和BAB類型的二、三或多嵌段聚合物，例如聚環氧乙烷嵌段聚環氧丙烷、聚苯乙烯嵌段聚環氧乙烷、AB梳形聚合物例如聚甲基丙烯酸酯梳聚(comb)聚環氧乙烷或聚丙烯酸酯梳聚聚環氧乙烷。所有提到的表面活性劑都是已知的化合物。按組合物總重量計算(％w/w),製劑中表面活性劑的含量通常在0.1-20%之間，優選在0.5-15%之間並且更優選在1-10%之間。作為乳化劑系統優選單獨地使用一種或多種選自陰離子表面活性劑的表面活性劑，更優選地陰離子表面活性劑選自乙氧基化和磷酸化的苯乙烯基取代酚和烷基醚疏酸鹽。為更進一步改善阿維菌素類和製劑本身的穩定性，一種或多種助溶劑，即與組分b)不同的組分e)，包含在製劑中，並且所述助溶劑在水中是完全不溶或僅僅微溶的。微溶於水指25TC在水中具有小於10g每100ml水(即小於10%)溶解度的助溶劑，優選小於7%並且更優選小於5%並且甚至更優選小於1%。溶劑性質列表參見例如有機溶劑性質手冊(Handbookoforganicsolventproperties)，由Arnold出版(1996)，或溶劑性質(ThePropertiesofSolvents)，YizhakMarcus,由Wiley出版(1998)，尤其是表4.6。通過結合水不溶性助溶劑阿維菌素類在製劑油相中的溶解度提高了，並且保證在將濃縮組合物稀釋到使用濃度前後阿維菌素類保持溶解。通過在活性成分稀釋結晶後保持溶解，反過來避免了噴霧裝置的過濾器和/或管口在用藥期間的阻塞。此外，為確保高效和持久的生物活性，重要的是以溶解形式將阿維菌素類傳送到目標害蟲或受上述害蟲侵染或可能受上述害蟲侵染的作物，以相對快速地穿透表皮或植物材料，因為當直接暴露在處理表面的光線下時，阿維菌素類將快速地降解。阿維菌素類的重要的目標害蟲通常是吮吸式或咀嚼式的，因此為了使阿維菌素類具有最高效果，害蟲需要攝食，即通過在植物材料上咀嚼或吮吸。其中助溶劑的實例為衍生於苯的芳香族烴，例如曱苯、二曱苯、均三甲苯、二異丙苯及其高級同系物，二氫化茚和萘衍生物，例如l-曱基萘、2-甲基萘；C5-C12脂肪族烴(直鏈、支鏈或環狀)，例如戊烷、己烷、環己烷、辛烷、2-乙基己烷、癸烷；C5-C10脂肪醇(直鏈或支鏈)，特別是C6-C9，例如己醇、2-乙基丁醇、庚醇、辛醇、2-辛醇和2-乙基己醇；芳醇類例如苯甲醇、環脂肪族酮例如環己酮；芳香和脂肪烴的混合物，例如相應的"芳香"礦物油，例如來自Solvesso系列(可從Exxon獲得)和ShellFluid2613和2613/8M(二者可從Shel1獲得)的礦物油；卣化脂肪烴，例如二氯曱烷；卣化芳香烴，例如氯苯和二氯苯；及其混合物。其中優選的助溶劑為直鏈、支鏈或環狀C5-C12脂肪烴；直鏈或支鏈C5-C10脂肪醇；環狀脂肪酮和礦物油及其混合物。更優選的是直鏈或直鏈C5-C10脂肪醇和壞己酮，任選與一種或多種礦物油結合，己醇或辛醇是特別優選的C5-C10脂肪醇並且任選與一種或多種礦物油結合使用。助溶劑的含量通常在0.1-30%之間，優選1-25%，並且更優選5-20%(%w/w)。為了在水包油乳液中獲得期望的阿維菌素穩定性，需要一定量的在25T具有小於10%水溶解度的助溶劑。根據本發明，助溶劑的含量至少等於阿維菌素的含量。適宜地，按重量計(w/w)助溶劑的含量高於阿維菌素的含量。在本發明的一個方面中，阿維菌素與助溶劑的重量比為1:l至l:100，優選l:1至1:50，並且最優選1:1至1:20,不希望受理論約束，目前相信助溶劑幫助在乳液的油狀液滴中維持阿維菌素溶解。如果助溶劑的含量低於阿維菌素的含量，觀察到有效成分沉澱的趨勢，尤其在本發明的濃縮物乳液用水稀釋之後。然而，當助溶劑含量至少等於阿維菌素含量時，在油狀液滴中阿維菌素保持液相。阿維菌素與助溶劑重量比超過1:100的助溶劑的含量可能用於特殊的乳液。已經發現乳液，即在例如噴霧裝置中稀釋之前，的pH值對阿維菌素的穩定性有影響。如果最後乳液的pH值低於3,就會觀察到活性成分的顯著降解。優選的稀釋前乳液pH值在3至12之間，更優選4至12之間並且仍然更優選在4至11之間並且甚至更優選在5至IO之間，pH6-9是最優選的。然而不用必須地加入pH調節劑，因為包含任選助劑的乳化劑系統自身，依靠組分的選擇，可能保證最終乳液的pH值在優選範圍之內。如果合適，pH調節劑的含量是任選的，但是適當的確保乳液iipH值高於3。根據其可溶性，pH調節劑包含在有機相或水相中。pH調節劑包括有機或無機類型的酸和鹼兩種。優選的pH調節劑包括有機酸類和鹼金屬化合物。有機酸類包括那些例如檸檬酸、蘋果酸、己二酸、肉桂酸、反丁烯二酸、馬來酸、琥珀酸、和酒石酸，和這些酸類的單、二、或三鹼鹽類是適合的有機酸鹽類。這些酸的適合的鹽類是可溶解的或可熔的，並且包括其中一個或多個酸性質子被例如鈉、鉀、鈣、鎂和銨等陽離子替換的那些鹽類。鹼金屬化合物包括鹼金屬氫氧化物例如氬氧化鈉和氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉和碳酸鉀，鹼金屬碳酸氬鹽例如碳酸氬鈉和鹼金屬磷酸鹽例如磷酸鈉。此外，任選可能包含在有才M目或水相(取決於可溶性)中的助劑包括增稠劑、成膜劑、防凍劑、防腐劑、防沫和消泡劑、展著劑、粘著劑、潤溼劑、構造劑(structuringagents)、UV保護劑和一種或多種不同於阿維菌素(類)的額外的殺蟲劑。上述助劑在農用化學製劑化學領域內通常是已知的，並且雖然特定成分被分屬於同一種類，它有可能適用於其它任何種類。增稠劑和成膜劑包括澱粉、樹膠、酪蛋白和明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和聚丙二醇、聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯和曱基、羥乙基和羥基丙基纖維素及其衍生物。防凍劑的實例包括乙二醇、二甘醇、丙二醇等等。典型的防腐劑包括對羥苯甲酸曱酯或丙酯、2-溴-2-硝基-丙烷-1,3-二醇、苯甲酸鈉、曱醛、戊二醛、鄰苯基苯酚、苯並異噻唑啉酮、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、五氯苯酚、2-4-二氯苯甲醇和山梨酸及其衍生物。優選的防沫和消泡劑是基於矽酮的化合物例如聚烷基矽氧烷。可以有利地包括任選的額外殺蟲劑(包括殺蟎劑和殺線蟲劑)例如以加寬作用譜或阻止耐受性的形成。上述額外殺蟲劑適合的實例為例如乙醯曱胺磷(acephate)、，定蟲脒(acetamiprid)、氟丙菊酯(acrinathrin)、棉鈴威(alanycarb)、'弟滅威(aldicarb)、高效氯氰菊西旨(alphamethrin)、雙甲脒(amitraz)、印楝素(azadirachtin)、益棉磷(azinphos)、三哇錫(azocyclotin)、蘇雲金桿菌(勘"77ws^r//z^7e/7"'5>)、惡蟲威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、殺蟲磺(bensultap)、高效氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、聯苯肼酯(bifenazate)、聯苯菊酯(bifenthrin)、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、仲丁威(BPMC)、brofenprox、溴硫磷(bromophos)、合殺威(bufencarb)、蓉喚酮(buprofezin)、丁酮威(butocarboxin)、butylpyridaben、硫線磷(cadusafos)、甲萘威(carbaryl)、克百威(carbofuran)、三硫磷(carbophenothion)、丁硫克百威(carbosulfan)、巴丹(cartap)、chloethocarb、chloroethoxyfos、蟲蟎腈(chlorfenapyr)、毒蟲畏(chlorofenvinphos)、chlorofluazuron、chloromephos、毒死蜱(chlorpyrifos)、環蟲醯肼(chromafenozide)、順式-節吹菊酉旨(cis-resmethrin)、塞蟲胺(clothianidin)、三氟氯氰菊酯(clocythrin)、四蠍漆(clofentezine)、殺螟腈(cyanophos)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酉旨(cyhalothrin)、三環錫(cyhexatin)、氣氛菊酉旨(cypermethrin)、滅錄胺(cyromazine)、溴氰菊酉旨(deltamethrin)、內吸磷(demeton)、difenthiuron、二喚農(diazinon)、氯線磷(dichlofenthion)、敵敵畏(dichlorvos)、dicliphos、百治磷((Ucrotophos)、乙硫磷(diethion)、除蟲脲(diflubenzuron)、樂果(dimethoate)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、吹蟲胺(dinotefuran)、敵殺磷(dioxathion)、乙拌磷(disulfoton)、克痘散(edifenphos)、S-氰戊菊酉旨(esfenvalerate)、乙硫苯威(ethiofencarb)、乙硫磷(ethion)、節醚菊酉旨(ethofenprox)、滅克砩(ethoprophos)、乙蟎峻(etoxazole)、乙嗜硫磷(etrimphos)、克線磷(fenamiphos)、fenzaquin、六苯丁錫氧(fenbutatinoxide)、殺螟松(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、^5克威(fenothiocarb)、苯氧威(fenoxycarb)、曱氰菊酯(fenpropathrin)、他蟎胺(fenpyrad)、哇蟎酯(fenpyroximate)、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酉旨(fenvalerate)、氟蟲腈(fipronil)、氟咬蟲醯胺(flonicamid)、氟哽胺(fluazinam)、咬蜱脲(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟氛菊酯(flucythrinate)、氟蟲脲(flufenoxuron)、三氟醚菊酉旨(flufenprox)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、地蟲硫磷(fonophos)、安果(formothion)、蓉峻磷(fosthiazate)、fubfenprox、吹線威(furathiocarb)、gamma-氯氟氰菊酉旨(ga瞧-cyhalothrin)、林丹(HCH)、庚烯磷(heptenophos)、氟鈴脲(hexaflunmron)、漆蟎酮(hexythiazox)、處蟲淋(imidacloprid)、茚蟲威(indoxacarb)、異稻痙淨(iprobenfos)、異丙三硫磷(isazophos)、異丙胺磷(isofenphos)、異丙威(isoprocarb)、異惡喳磷(isoxathion)、高效氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、蝨蟎脲(lufenuron)、馬拉硫磷(malathion)、滅對磷(mecarbam)、速滅磷(mevinphos)、mesulfenphos、四聚乙醛(metaldehyde)、蟲蟎畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、殺樸磷(methidathion)、滅蟲威(methiocarb)、滅多威(methomyl)、甲氧蟲醯肼(methoxyfenozide)、速滅威(metolcarb)、彌拜菌素(milbemectin)、久效磷(monocrotophos)、莫昔克丁(moxidectin)、二溴磷(naled)、烯咬蟲胺(nitenpyram)、氧樂果(omethoate)、殺線威(oxamyl)、亞碸磷(oxydemethonM)、亞異碸磷(oxydeprofos)、對硫磷(parathionA)、曱基對硫磷(parathionM)、氯菊酯(permethrin)、稻豐散(phenthoate)、曱拌磷(phorate)、伏殺磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、辛硫磷(phoxim)、抗蜂威(pirimicarb)、嘧咬磷(pirimiphos)、丙溴磷(profenofos)、猛殺威(promecarb)、丙蟲磷(propaphos)、殘殺威(propoxur)、丙硫磷(prothiofos)、發硫砩(prothoate)、p比坊酉同(pymetrozin)、pyrachlophos、喊"秦石克辨(pyridaphenthion)、pyresmethrin、除蟲菊素(pyrethrum)、歧蟎靈(pyridaben)、嘧蟎醚(pyrimidifen)、p比丙醚(pyriproxifen)、會硫磷(quinalphos)、蔬果磷(salithion)、克線丹(sebufos)、氟矽菊酉旨(silafluofen)、spinetoram、多殺菌素(spinosad)、季酮蟎酉旨(spirodiclofen)、治螟磷(sulfotep)、硫丙磷(sulprofos)、蟲醯肼(tebufenozid)、吡蟎胺(tebufenpyrad)、丁基嘧咬磷(tebupirimiphos)、氯苯脲"eflubenzuron)、七氟菊酉旨(tefluthrin)、雙疏磷(temephos)、叔丁威(terbam)、特丁甲拌磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorvinphos)、漆蟲啉(thiacloprid)、thiafenox、塞蟲漆(thiamethoxam)硫雙威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、thiomethon、蟲線磷(thionazin)、蘇雲金素(thuringiensin)、四溴菊酉旨(tralomethrin)、苯蟎逸(triarathen)、三喳磷(triazophos)、triazuron、敵百蟲(trichlorfon)、殺鈴脲(triflumuron)、混殺威(trimethacarb)、辨滅磷(vamidothion)、滅除威(XMC)、滅殺威(xylylcarb)、zetamethrin。如果存在，優選包括一種或多種選自天然或合成擬除蟲菊酯殺蟲劑，例如上述的，並且尤其選自氟丙菊酯、氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯和七氟菊酯，包括任何上述提到的化合物以其部分或完全拆分的異構形式。特別優選的是氟丙菊酯或y-氯氟氛菊酯。額外殺蟲劑的替換和/或進一步加入其它已知的額外活性化合物，例如除草劑、殺真菌劑、肥料或生長調節劑，也是可能的。如同這裡的描述，本發明也涉及包括下列步驟的水包油乳液製劑的製備方法I.製備有機相，其包含一種或多種脂肪酸酯、一種或多種阿維菌素(類)、一種或多種在25'C具有小於10%水溶解度的助溶劑和有機相中任選地其它的助劑；II.製備水相，其包含水、含有一種或多種表面活性劑的乳化劑系統和任選地其它的親水助劑；和III.在攪拌條件下混合有機相和水相以獲得水包油乳液。本領域技術人員將會容易地認識到，用於有機相和水相中的各種成分的加入順序是不重要的。這也適用於有機相與水相混合的順序。一些任選的助劑甚至可以在有機相和水相混合後添加。本領域技術人員會進一步認識到各種裝置中任何一個都可能用來完成混合步驟。不要求強化均質作用(intensivehomogenisation)，但是它能夠改善乳液的總體均一性。更進一步的，如果要求小油狀液滴，強化均質作用是可能的方法。在上述任何一個步驟中，可以應用加熱方法來使均相形成變得容易。如周在這裡的描述，本發明進一步涉及水包油乳液製劑控制害蟲和保護作物抵抗害蟲的用途，所述用途包括將乳液，優選以稀釋的形式(例如水稀釋的形式)，應用於害蟲或被害蟲侵染或可能被害蟲侵佔的植物、植物種子、土壤、表面等等。為了作物保護的目的，本發明的製劑可用於對抗侵染或可能侵染作物的害蟲例如辨蟲、蟎蟲(mites)、啤(tics)、線蟲、蜱蟎目(acarina)、蟑螂、螞蟻等等。本發明的製劑特別適用於對抗來自針刺癭蟎屬(Acu1us)、A1abama、幹煞夜蛾屬(Anticarsia)、HemisU、色巻蛾屬(Choristoneura)、食植狐蟲屬(Epilachna)、花薊馬屬(Frankliniella)、皮小巻蛾屬(Laspeyresia)、瘦跗葉甲屬(Leptinotarsa)、斑潛錄屬(Liriomyza)、毒蛾屬(Lymantria)、痴莖麥蛾屬、全爪蟎屬(Pa廳chus)、麥蛾(Phtorimaea)、潛夜蛾(Phyllocnistis)、鈹葉刺癦蟎屬(Phyllocoptruta)、粉蝶屬(Pieris)、菜蛾屬(Plutella)、多食跗線蟎屬(Polyphagotarsonemus)、Pseudoplusia、木蝨屬(Psylla)、Sciryhothrips、貪夜蛾屬(Spodoptera)、葉蟎屬(Tetranychus)、粉氛屬(Trialeurodes)、粉夜蛾屬(Trichoplusia)的害蟲，例如在棉花、大豆、蔬菜、水果、柑桔、啤酒花(wine)和玉米作物中的害蟲。本發明的製劑顯示了可與常規EC製劑匹敵的生物有效性，但是同時避免大量危險有機溶劑的使用，並且因此更加環保且對用戶友好。為了作物保護目的，本發明製劑具有優秀的作物安全性能，即它們可以使用而不會在作物上引起植物毒性損害。低植物毒性是重要的並且當在敏感作物例如蘋果、觀賞植物和木瓜等作物上噴霧時是特別重要的。當應用於壓力條件下例如乾旱的植物時，或如實踐中通常所做的當製劑化農藥與作物油共同應用時，植物毒性作用尤其顯著。更進一步，當暴露在光照下時，製劑顯著減少了阿維菌素(類)的本發明的製劑具有下列特徵按照製備方法，體積表面(volume-surface)平均直徑在0.05—20pm範圍內，優選0.l-10nm範圍，高閃點並且製備後是白色的和自由流動的(200-55000cP，優選200-25000cP，取決於製劑的特定組成)。雖然濃縮製劑更加優選作為市售商品，但是終端消費者通常使用稀釋組合物。所述稀釋組合物屬於本發明。本發明通過下列實施例說明實施例11.90g阿維菌素(Abamectin)(94.00%)溶於31g由17.9g曱基化脂肪酸(AgniqueME890G)、7.lg正辛醇和6.0gShellFluid2613/8M組成的溶劑混合物中。加入總量為0.82g的防腐劑、粘著劑和增稠劑並溶解。製備由緩衝劑、陰離子乳化劑(乳液的6.3%w/w)和水的60.8g水相。以兩種方式之一進行乳化，兩者結果形成具有相似電導率和乳液液滴的體積表面平均直徑的水包油乳液。1)在強烈攪拌下(3000-4000rpm)，水相加入到有機相，並繼續攪拌直到體表面平均直徑為0.1-10ura範圍。2)在強烈攪拌下(3000-W00rpm)，有機相加入到水相，並繼續攪拌直到體表面平均直徑為0.1-10nm範圍。乳化過程之後調節相應的pH和粘性。製劑表現為白色不透明乳液。實施例2按照實施例1的描述，在pH值範圍內製備包含阿維菌素作為活性成分和曱基化脂肪酸(AgniqueME890G)、正辛醇和ShellFluid2613/8M的溶劑混合物的水包油乳液，並且在54。C和70匸條件下儲存l4天的加速儲存試驗(acceleratedstoragetests)中確定活性成分的穩定性，參見表l。所研究乳液的成分(％w/w)如下1.9%的阿維菌素、19.0%的AgniqueME890G、7.6%的正辛醇、6.4%的Shel1fluid2613/8M、1.0%的防腐劑、消泡劑、粘著劑、增稠劑和檸檬酸、7.0%的陰離子乳化劑(SoprophorFLK/DispersogenLFS混合物)和水直到100%。製劑分成六份並且按照表l中所示的pH值使用1MNaOH調整pH。製劑表現為白色不透明乳液。表1使用甲基化脂肪酸作為溶劑以及辛醇和ShellFluid2613/8M作為助溶劑，在不同pH值下阿維菌素水包油製劑的加速穩定性數據。tableseeoriginaldocumentpage18實施例3使用高級的惰性助劑和乳化劑，應用實施例1的方法根據表2製備包含依維菌素、埃瑪菌素或阿維菌素C作為活性成分和各種烷基化脂肪酸、正辛醇和ShellFluid2613/8M作為溶劑的水包油乳液。使用NaOH調節乳液pH值為大約7，並且使用在54'C儲存14天的加速儲存試驗研究所製備乳液的儲藏穩定性。製劑表現為白色不透明乳液。儲存試驗的結果在表2中給出。表2依維菌素、埃瑪菌素和阿維菌素C的組合物和製劑的pH，以及加速儲存數據。數值為。/。w/w形式。tableseeoriginaldocumentpage18在溫室試驗中測試包含埃瑪菌素的製劑的效力。為了溫室試驗，在噴霧室中將稀釋製劑噴灑到菜豆植物上，並且在葉表面乾燥後將試驗的害蟲種類轉移到植物上(蟎和薊馬分別轉移)。在甜菜夜蛾(5^0^/^eraeu》wa)上的試驗是作為浸入試驗進行的，其中rrai/escraT^/acra^2Yo"a的葉片浸入到測試溶液中，乾燥，然後每片葉子用5頭甜菜夜蛾侵染。表3在不同種類害蟲上，按照表2製備的埃瑪菌素製劑的溫室試驗中計算的ED50值。tableseeoriginaldocumentpage19對甜菜夜蛾進行的相同的浸入試驗中，製備的埃瑪菌素EW與市售埃瑪菌素EC製劑在0.001ppm和0.lppm的濃度上顯示的結果沒有顯著差別。實施例4使用高級惰性助劑按照實施例1中列出的方法製備阿維菌素18g/l的水包油乳液，包含AgniqueME890G、正辛醇和ShellFluid2613/8M作為溶劑和另外的助劑。在製備之後，體表面平均直徑在1-3um範圍內。然後在高壓(強化)均質機中處理乳液。在處理之後，液滴的平均直徑均低於ljam。製劑表現為白色不透明乳液。實施例5使用高級惰性助劑按照實施例1中列出的方法製備包含多種溶劑相的阿維菌素18g/l的水包油乳液。實施例中使用的溶劑選自AgniqueME890G(辛酸甲酯)和AgniqueME12C-F(C12可可曱基酯)。使用的助溶劑包括正辛醇、環己酮和1-己醇。在所有製劑中調節pH為約7，並且對所有製劑來說，乳液穩定性和活性成分穩定性是高的(在54匸加速儲存14天)。製劑表現為白色不透明乳液。表4阿維菌素(Abamectin)水包油乳液組合物。數值以。/。w/w形式。tableseeoriginaldocumentpage20實施例6(比較)使用高級惰性助劑和在各種乳化劑製備中乳化劑的優化組合，按照實施例1中列出的步驟製備包含各種油相和/或具有不同pH值的乳液的阿維菌素18g/l水包油乳液。僅僅使用必要含量的有機溶劑以保持阿維菌素溶解於油相中。控制乳液形成期間的攪拌速度，從而在製備後體表面平均直徑在l-20pm範圍內。結果提供在表5中，並且對水包油乳液組合物A至H來說，活性成分的穩定性要比按照本發明製備的水包油乳液低得多。tableseeoriginaldocumentpage21表5(續)tableseeoriginaldocumentpage22實施例7(比較)在各種pH值和溫度下，確定阿維菌素在水中的穩定性。194.4mg的阿維菌素溶於10ml曱醇中，並且將lml溶液轉移到100ml去礦物質水中，並將其中一部分轉移到緩沖溶液中。將樣品保存在黑暗中並使用HPLC分析溶液。結果提供於表6中，表6在各種pH值和溫度下，阿維菌素的降解。緩沖劑pH4:苯鄰二曱酸氬鉀/NaOH;pH7:磷酸鈉/磷酸鉀；pH9:四硼酸鈉。tableseeoriginaldocumentpage23實施例8(比較)在各種pH值下，確定阿維菌素在水中感光的穩定性。194.4mg的阿維菌素溶於10ml曱醇中，並且將lml溶液轉移到100ml去礦物質水中，並將其中一部分轉移到緩沖溶液中。在25X:將樣品暴露在光照下(5000-60001ux)並使用HPLC分析溶液。結果提供於表7中。表7在各種pH值下，在25'C有或沒有輕微曝光時阿維菌素在水中的降緩沖劑pH4:苯鄰二甲酸氫鉀/NaOH;pH7:磷酸鈉/磷酸鉀；pH9:四硼酸鈉。tableseeoriginaldocumentpage24結果是在每種情況下兩次試驗的平均值。實施例9根據實施例1製備阿維菌素水包油乳液製劑。乳液組成如下1.8%阿維菌素，17.4%AgniqueME890G，7.0%辛醇，5.8%Shel1Fluid2613/8M，2.8%防腐劑、消泡劑、粘著劑、增稠劑和緩沖劑，6.5%總共兩種陰離子乳化劑(SoprophorFLK和DispersogenLFS)和水直到100%。lml的乳液稀釋到總量100ml,並在4個結晶碗(crystallisationbowls)中各轉移lml稀釋溶液並且在黑暗中放置乾燥。在兩小時期間使用最大效果以HeraeusSuntestCPS單元對兩個碗膝光，並且兩個碗留在黑暗中兩小時。在詠光後，將製劑殘餘溶於10ml乙醇並4吏用HPLC分析確定阿維菌素的剩餘含量。使用市售阿維菌素的18g/lEC製劑重複試驗作為比較。表8顯示了所製備乳液的穩定性以及來自阿維菌素常規EC製劑的結果。表格示出在感光條件下，按照實施例l製備的乳液中的阿維菌素比相應的市售EC製劑更加穩定。表8當曝光兩小時的時候，EW製劑中阿維菌素的穩定性。在最後分析中，阿維菌素應用含量相當於大約18ppm的濃度。tableseeoriginaldocumentpage25結果是在每種情況下兩次試驗的平均值。實施例10按照實施例1的描述製備阿維菌素18g/l水包油製劑。一種所製備製劑的組合物完全按照實施例1中的描述。其它製劑包含較少的乳化劑或者用名為AgniqueME12C-F的曱基化脂肪酸代替實施例1中提到的AgniqueME890G。最終，製備一種製劑，其具有與實施例1中描述的製劑相比減少含量的AgniqueME890G和辛醇。在黃瓜和番茄上對所製備的阿維菌素18g/l水包油製劑的植物毒性進行測試。常規市售阿維菌素18g/lEC製劑在試驗中用作參照，在一些試驗中將可乳化礦物油(作物油)與阿維菌素製劑一起應用到植物上。葉片壞死的百分比用作植物毒性的試驗參數。對於所試驗的18g/lEC製劑，在應用阿維菌素製劑幾天以後出現葉片壞死。在植物上噴灑相等劑量的阿維菌素EC和水包油製劑。結果在下面列入表內。表9在應用阿維菌素18g/l水包油製劑和阿維菌素18g/lEC製劑幾天以後測量黃瓜和番茄上的植物毒性，即葉片壞死百分數。在植物上噴灑相等劑量的製劑化阿維菌素EC和水包油製劑。tableseeoriginaldocumentpage26在10gi。(X+l)轉換後，在欄目中後面有相同字母的平均數沒有顯著差異(LSD，/7=0.05)。列出未轉換的平均數。DAA-施藥後天數(daysafterapplication)。在報告的田間試驗情況下，捕食蟎^/se/M"/are/^/s也進行了控制。結果表明在市售EC和根據本發明製備的製劑的效力之間沒有顯著差異，參見表ll。表ll阿維菌素在捕食蟎^/《e2'M,w7are/7S2's上的效力。試驗在23年生的'Washington'臍橙樹上進行。每顆樹計算20片葉子上的活蟎。每片葉子^e/"st"7are脂、平均數+S.E.tableseeoriginaldocumentpage27在10gi。(X+l)轉換後，在欄目中後面有相同字母的平均數沒有顯著差異(LSD,p-O.05)。列出未轉換的平均數。DAA-施藥後天數。實施例12用按照實施例1的描述製備的水包油製劑進行田間試驗，表明在義大利的梨樹上控制梨木蝨(^W7a//r/)時，EW和市售EC製劑具有可比擬的效力，參見表13。在試驗中以300ml/hl的噴霧體積比率使用普通的礦物油，OvipronTop，以進一步增加效力和活性成分對才直物的穿透力。表13田間試驗中使用的18g/l阿維菌素水包油製劑的效力與市售阿維菌素EC產品比較。目標害蟲為梨木蝨，並且使用的作物是梨樹。噴霧體積為500L/ha/m樹高。包括常規阿維菌素EC製劑的結果作為對比。DAA-施藥後天數。數據以H-T。/。形式作為效力提供。tableseeoriginaldocumentpage28實施例13在草莓上使用按照實施例1製備的阿維菌素EW製劑進行田間實驗以對抗四爪蟎屬，以7天間隔進行總共3次施藥。在前次處理後七天觀察結果，沒有植物毒性的跡象，然而使用超出本發明範圍的溶劑的相似的EW製劑確實顯示植物毒性的症狀。對按照實施例1製備的阿維菌素EW製劑來說，在茄子和番茄上進行的相似試驗都沒有植物毒性的跡象。在這些試驗中，用作比較的市售的阿維菌素EC製劑顯示了落花，這妨礙的果實的發育，但是使用本發明的EW製劑則沒有觀察到。另外，在蘋果上試驗本發明的阿維菌素EW製劑也沒有顯示植物毒性。實施例142.86g阿維菌素(94.00%)溶於73.6g由32.3g己酸乙酯、32.3g正辛醇和9.0gshellFluid2613/8M組成的溶劑混合物中。加入總量為l.lg的防腐劑、粘著劑和增稠劑並溶解。製備由緩衝劑、陰離子乳化劑(乳液的7%w/w)和水組成的64.8g水相。在強烈攪拌下(2000-3000rpra)，進行乳化，將水相加入到有機相，並繼續攪拌直到體表面平均直徑為1-20mm範圍。乳化過程之後調節相應的pH(pH6-7)和粘性。製劑表現為白色不透明乳液。製劑在物理性質和化學性質上都是穩定的(在70。C儲存14天後<1%相分離)，並且具有類似於按照實施例1製備的製劑的物理化學性質。tableseeoriginaldocumentpage28實施例15在高於所使用的烷基化脂肪酸(製劑總量的30-40%)熔點的高溫下，通過將十四烷基豆蔻酸酯、硬脂醜(stearyl)庚酸酯或十六酸鯨蠟酯與正辛醇和ShellFluid混合製備溶劑混合物。加入阿維菌素並溶解，同樣處理防腐劑和粘著劑(製劑總量的0.6%)。製備由緩衝劑、乳化劑(製劑總量的7%)和增稠劑組成的水相，並攪拌直到均質化。在強烈攪拌下(2000-3000rpm)，進行乳化，將水相加入到有機相，並繼續攪拌直到體表面平均直徑為l-20jLim範圍。將溫度降至室溫，調整相應pH(pH6-7)和粘性。製劑表現為白色不透明乳液。製劑在物理性質和化學性質上都是穩定的(在40匸儲存<1%相分離)，並且具有類似於按照實施例1製備的製劑的物理化學性質。表15tableseeoriginaldocumentpage29權利要求1、一種保護作物抵抗害蟲的濃縮水包油乳液，包括a)一種或多種選自阿維菌素類的殺蟲活性成分，b)一種或多種選自脂肪酸酯的溶劑，c)包含一種或多種表面活性劑的乳化劑系統，d)水，和e)一種或多種在25℃時在水中具有小於10％溶解度的助溶劑，其中乳液pH-值高於3，並且按重量計助溶劑的含量等於或高於按重量計阿維菌素的含量。2、根據權利要求l的製劑，其中脂肪酸酯是植物油的酯。3、根據權利要求1-2任一項的製劑，其中乳液pH在3至12範圍內。4、根據權利要求3的製劑，進一步包含一種或多種pH調節劑。5、根據權利要求1-4中任一項的製劑，其中阿維菌素類選自阿維菌素、阿維菌素C、多拉菌素、埃瑪菌素、埃普利諾菌素、依維菌素、Lepimectin、塞拉菌素、其混合物及其鹽。6、根據權利要求1的製劑，其中阿維菌素類選自阿維菌素、阿維菌素C和埃瑪菌素。7、根據權利要求6的製劑，其中阿維菌素類為阿維菌素。8、根據權利要求1的製劑，其中組分b)選自(d-C2。)-烷基(C廣C22)-脂肪酸酯。9、根據權利要求8的製劑，其中組分b)選自脂肪酸烷基酯，其中脂肪酸具有5-20的碳鏈長度。10、根據權利要求9的製劑，其中組分b)選自脂肪酸烷基酯，其中脂肪酸具有6-18的碳鏈長度。11、根據權利要求8的製劑，其中組分b)選自脂肪酸烷基酯，其中脂肪酸酯的烷基部分包含1-18個碳原子。12、根據權利要求ll的製劑，其中組分b)選自脂肪酸烷基酯，其中脂肪酸酯的烷基部分包含1-6個碳原子。13、根據權利要求12的製劑，其中組分b)選自脂肪酸烷基酯，其中脂肪酸酯的烷基部分包含1-3個碳原子。14、根據權利要求13的製劑，其中組分b)選自脂肪酸甲基酯。15、根據權利要求14的製劑，其中組分b)選自脂肪酸曱基酯，其中脂肪酸具有7-16的碳鏈長度。16、根據權利要求1的製劑，其中助溶劑選自直鏈、支鏈或環狀C5-C12脂肪烴、直鏈或支鏈C5-C10脂肪醇、環狀脂肪酮和礦物油。17、根據權利要求16的製劑，其中助溶劑選擇直鏈或支鏈C5-C10脂肪醇、環己酮，任選與一種或多種礦物油結合。18、根據權利要求17的製劑，其中助溶劑選擇己醇和辛醇，任選與一種或多種礦物油結合。19、根據權利要求1至18中任一項的製劑，其中阿維菌素類與助溶劑的重量比為1:1至1:20。20、根據權利要求19任一項的製劑，其中阿維菌素類的濃度按重量計在1至5%之間。21、根據權利要求1至20中任一項的製劑，其中助溶劑的含量按重量計在5至20%之間。22、根據前述任一項權利要求的製劑，其中進一步包含一種或多種其它助劑，選自增稠劑、成膜劑、防凍劑、防腐劑、消泡劑、展著劑、粘著劑、潤溼劑、構造劑、穩定劑、UV保護劑和額外殺昆蟲劑。23、根據前述任一項權利要求的製劑，其中乳液的pH值在4至12之間。24、根據權利要求23的製劑，其中pH值在4至ll之間。25、根據權利要求24的製劑，其中pH值在5至IO之間。26、根據權利要求25的製劑，其中pH值在6至9之間。27、一種製備權利要求1至26所要求保護的水包油乳液製劑的方法，包含下列步驟製備有機相，其包含一種或多種脂肪酸酯、一種或多種阿維菌素(類)、一種或多種在25X:具有小於10%水溶解度的助溶劑和有機相中任選地其它助劑；II.製備水相，其包含水、含有一種或多種表面活性劑的乳化劑系統和任選地其它親水助劑；和III.在攪拌條件下混合有機相和水相以獲得水包油乳液。28、一種控制害蟲的方法，包括將權利要求1至26所要求保護的水包油乳液製劑應用到害蟲、植物、植物種子、土壤或被害蟲侵染的表面。29、根據權利要求28的方法，其中製劑以稀釋的形式應用。30、根據權利要求29的方法，其中製劑應用至植物或植物種子。全文摘要基於脂肪酸酯作為溶劑的阿維菌素水包油乳液製劑(EW)和上述製劑控制作物害蟲的用途。文檔編號A01N25/04GK101309587SQ200680042842公開日2008年11月19日申請日期2006年11月17日優先權日2005年11月18日發明者H·S·沃爾德姆,M·彼得森申請人:凱米諾瓦有限公司