治療B型肝炎病毒(hbv)感染的藥用組合物的製作方法

2023-05-11 00:34:41 5

專利名稱：治療B型肝炎病毒(hbv)感染的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療B型肝炎病毒感染的藥用組合物，它包括由如下結構式(1)代表的環烯醚萜苷及它們的糖苷配基，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6(R6是H或低級烷基)，R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯醯氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-(2→1)-β-D-葡萄糖，C7-C8表示一個單鍵、雙鍵(△7)或
(環氧鍵)，或其醫藥上可接受的鹽作為活性組分。
在上式中若R1是OH，R2是H，R2是3-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是雙鍵，則該結構式(1)所確定的化合物是由結構式(A)所代表的桃葉珊瑚苷(Aucubin)。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是環氧基，則該結構式(1)所確定的化合物是由結構式B所代表的梓醇[Catalpol]。
若R1是H，R2是COOR6(R6是CH3)，R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是雙鍵，則結構式(1)所確定的化合物是由結構式C所代表的京尼平苷(Geniposide)。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是CH2OH，R5是O-β-D-葡萄糖，C7-C8是雙鍵，則結構式(1)所確定的化合物是由結構式D所代表的地黃苷(Rehmannioside)。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是3-苯基丙烯醯氧基(3-phenylpropenoyloxy group)，R5是OH，C7-C8是單鍵，則結構式(1)所確定的化合物是由結構式E所代表的哈帕苷(Harpagoside)。
若R1是OH，R2是H，R3是β-D-葡萄糖，R4是OH，R5是OH，C7-C8是單鍵，則結構式(1)所確定的化合物是由結構式F所代表的哈帕甙(Harpagide)。
若R1是H，R2是COOR6(R6是CH3)，R3是H，R4是CH2OH，R5是H，C7-C8是雙鍵，則結構式(1)所確定的化合物是由結構式G所代表的京尼平(Genipin)。
另外，結構式H所代表的羥異梔子甙(Gardenoside)和結構式(I)所代表的獐牙菜苦甙(Swertiamarin)也都屬於這一組環烯醚萜類化合物。這些化合物呈現出與其他環烯醚萜類化合物類似的化學和藥理特性，諸如桃葉珊瑚苷所表現的保護肝的活性和對於HBV感染的抗病毒活性。
附圖的簡要說明

圖1是B型肝炎病毒DNA在真核生物中複製的表達。
環烯醚萜類代表了一組單萜類化合物，通常以配糖物在自然界存在。當它們被糖水解酶，諸如β-糖苷酶，進行酶水解時，就形成了葡萄糖分子及糖苷配基作為水解產物。糖苷配基形式很容易轉化成它的二醛產物並可進行進一步聚合[張等人臨床毒理(ClinicalToxicol)1984年22期77頁]
人們已經認識到，配質的形成是呈現環烯醚萜類化合物抑制RNA和蛋白質生物合成作用之生物活性的一個前提步驟，這一類已由S.O.Hub等人在KoreanJournalofPhermacognosy，1985年第16期第99頁中以題為「環烯醚萜類化合物對肉瘤180細胞中RNA及蛋白質生物合成的作用」一文中作了報導。
桃葉珊瑚屬日本山茶(山茱萸科)的葉子是桃葉珊瑚苷，一種環烯醚萜類化合物的主要來源。桃葉珊瑚苷[1，4α，5，7α-四氫-5-羥基-7-(羥甲基)環戊[C]吡喃基-β-D-吡喃糖苷]是由A.R.Trim和R.Hill第一次在「生物化學雜誌」(Biochem.J.)1952年50期310頁中報導的。
本發明者也報告了這一化合物[I.M.Chang，H.S.Yun(choi)中藥材研究進展(AdvancesinClineseMedicinalMaterialsResearch)，H.M.Chang等人編輯，世界科學出版公司(WorldScienificPublishingCompany)，新加坡，1985年第269頁]。
本發明先前報告的重要的生物活性歸納如下1)、抗菌活性抗菌活性主要是對革蘭氏陽性細菌[I.M.Chang等人第二屆韓國和臺灣關於天然產物的科學報告會文集，1985年第94頁，漢城國立大學出版社(SeoulNationalUniversityPress)]2)、保護肝的活性從試驗室動物試驗得出結論包括桃葉珊瑚苷在內的環烯醚萜類化合物保護肝不受四氯化碳中毒引起的肝損害[I.M.Chang等人「藥物化學毒理」(DrugChem.Toxicol.，1983年第5期第443頁]。桃葉珊瑚苷也保護肝不受α-鵝膏菌素中毒在鼠中引起的損害[I.M.Chang等人，「臨床毒理(ClinicalToxicol)」，1984年，22期，77頁]。
3)、對RNA及蛋白質生物合成的抑制作用環烯醚萜類化合物，包括桃葉珊瑚苷，可對肉瘤180細胞的RNA和蛋白質生物合成產生抑制作用[I.M.Chang等人「韓國生藥學雜誌」(KoreanJournalofPharmacognosy)1985年16期第99頁，以及I.M.Chang和H.S.Yun「中藥材研究進展」(AdvancesinChineseMedicinalMaternialsResearch)H.M.Chang等人編輯，新加坡，1985年，第269頁]。
4)解毒活性桃葉珊瑚苷能將有毒的鵝膏蘑菇毒物(Amanitamushrooms′poisoning)解毒(韓國專利92-2290，由本發明人申請)。
桃葉珊瑚苷對毒性蘑菇萃取物中毒的警犬表現出有效的解毒活性[I.M.Chang和Y.Yamaure植物療法綜述(PhytotherapyRes.)1993年，7期53頁]HBV屬於hepadnaviridae家族中hepadnavirus屬。HBV基因組是由d-s-DNA(共價閉環DNA)構成的，病毒粒子大小為42毫微米的球形。主要感染黑猩猩、長臂猿、大猩猩、土撥鼠和人類[C.R.Howard及J.L.Melnick「肝炎病毒的分類和分類學」(ClassificationandTaxonomyofHepatitisViruse)，載於F.B.Hollinger等人編輯的「病毒性肝炎和肝病國際研討會論文集」(ProceedingsofInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease)，WilliamsandWilkins，Baltimore，1990年，第890頁]。儘管HBV是一種DNA病毒，它在其複製過程中要求反轉錄，通過形成一個(+)股RNA中間體。圖1中畫出了HBVDNA複製過程的概況。
圖1為hepadnavirus複製模型。在感染時病毒進入細胞並轉入脫殼的核中。病毒DNA轉化成cccDNA，它成為病毒m-RNA包括前基因組轉錄的模板。隨後前基因組RNA反轉錄成病毒DNA，再通過通路1循環，或作為病毒粒分泌(通路2)。本模型摘自題為「hepadnavirusDNA的合成」(T.T.Wu等「病毒性肝炎的肝病」一書，F.B.Hoillinger等人編，WilliamsandWilkins，Beltimore，U.S.A出版，1991年，第114頁)並稍稍加以改進。
由HBV在人體中的感染引起的B型肝炎是全世界的一個主要健康問題，它不僅引起急、慢性肝炎，而且也會形成肝細胞癌。從這方面，已付出了巨大的努力來發展臨床上有用的B型肝炎的治療方法。舉例說，據報導幹擾素和幾種核苷類物可作為抗病毒劑，但對人類B型肝炎的治癒率不高，並且它們經常產生嚴重的副作用。一種新發展的核苷類似物2′，3′-雙脫氧胞苷(dideoxycylidine，ddC)，其臨床治療B肝的效果由於其對中樞和外周神經的高毒性而被要求索賠(Feldman等，實驗室研究(Lab-Invest.)1992年，66(1)期，75頁]，對生血細胞也有毒性[Mencoboni等「在體內」(In-Vivo)1990年，4(3)期，171頁]。另一種核苷類似物ara-AMP，雖在臨床上用了很長時間並能瞬時地抑制HBV感染，卻呈現出嚴重的毒性，因而應避免長期用ara-AMP治療[J.L.Gerin.「肝臟學」(Hepatology)1991年，14期，198頁]。
旨在開發一種新的B肝抗病毒治療方法，本發明者研究了幾種從上幾頁敘述的藥用植物中得到的環烯醚萜類化合物(結構式A-I)。據發現這些環烯醚萜類化合物呈現出對於肝毒性化學品例如CCl4和α-鵝膏菌素的保肝活性並具有RNA和蛋白質合成中的生物活性。
為了評價環烯醚萜類化合物在它們的生物特性，例如對RNA及蛋白質生物合成的抑制等方面的抗病毒活性，選擇了使用2，2，15細胞(HepG2細胞)的體內細胞培養體系(M.A.Sells等Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A)1987年，84期，1005頁]。使用了在其他地方報導的[B.E.Korba和G.Milman「抑制B肝病毒複製的化合物的細胞培養檢驗」(AcellcultureassayforcompoundswhichinhibithepatitisBvirusreplication)刊於「抗病毒研究」(AntiviralResearch)1991年，15期，217頁]用這種細胞檢驗抗病毒活性的方法。
已發現，如上所述產生如此藥理活性的環烯醚萜苷類是非常有效的抑制HBVDNA複製的天然產物，並發現它們是有用的潛在的治療藥物，在治療HBV感染引起的肝炎方面具有相對低的細胞毒性及急性毒性，見表1-3。當用β-糖苷酶預處理環烯醚萜苷並加到感染有HBVDNA的2，2，15細胞中時，HBVDNA的複製被地抑制了。只用β-糖苷酶處理而不加環烯醚萜苷的話，就沒有抑制作用。因而用糖水解酶從苷製造環烯醚萜糖苷配基(糖苷配基形式)是如上所述呈現抗病毒活性的先決過程。
正如試驗結果表明的，桃葉珊瑚苷對HBVDNA生物合成產生明顯的抑制作用。考慮到這種化合物的低毒性和生產用的豐富的植物資源，本發明開發一種新的治療B肝感染的抗病毒劑，可用下列實施例來證明。
採用2，2，15細胞培養評價桃葉珊瑚苷的抗病毒活性按下述進行。
實施例1桃葉珊瑚苷在抑制B肝病毒複製方面的作用。
檢驗方法的細節可在Korba和Milmann報告「抗病毒研究」(AntiviralRes.)1991年，第15期，第217頁中找到。簡言之，其試驗步驟如下1)細胞培養抗病毒評價在細胞(2，2，15細胞)的兩個相互分離的通路中進行。所有微板的全部槽均在同時以相同的密度置種，將細胞系保存在含5%胎牛血清(FBS)，2微摩爾(μM)穀氨醯胺和50微克/毫升硫酸慶大黴素的RPMI 1640培養介質中。檢查細胞培養液對G418類菌質體汙染的阻力。將1×104/釐米2的細胞放入一個多槽培養板(96個槽)中匯合培養七天，再在匯合條件下保持二至三天以穩定HBV DNA的水平，然後在將細胞暴露於試樣前24小時更換培養介質。在該九天期間，更換培養介質，並每24小時將環烯醚萜類樣品加入到有新培養介質的培養液中。在正好第一次樣品化合物加入前，以及第3、6、9天處理後，收集培養介質並貯存於-70℃下待DNA病毒分析，然後測量這些細胞的細胞內HBVDNA含量。
2)DNA和RNA的萃取為測量細胞外HBVDNA的含量，將0.2毫升培養介質在25℃下在1MNaOH/10xSSC/1SSC＝0.15MNaCl/0.015M檸檬酸鈉，pH7.2)中孵化20分鐘，並用條形吸墨儀(slotblotapparatus)將其置入一個用20xSSC予浸的硝化纖維膜中，樣品在0.5毫升1MTris/2MNaCl(pH7.2)中洗兩次，在0.5毫升20xSSC中洗一次，然後將膜過濾器在2xSSC中清洗並於80℃真空乾燥一小時。
為分析細胞內HBV DNA，將細胞溶於槽0.5毫升溶胞緩衝液(lysis buffer)中(4M異硫氰酸胍，7%，2-巰基乙醇及2%肌氨酸(sarkosil))，並用微滲析器向6升50mM Tris，pH8.0-1mM Na2EDTA中滲析1小時。溶胞產物再用蛋白酶K消化，用酚及氯仿萃取，用乙醇沉澱並再懸浮於10mM Tris pH8.0-1.0mM Na2EDTA中。將保存在10cm盤中的培養細胞溶於6ml溶胞緩衝液中，按Korba等人的方法(肝臟學(Hepatology)，1989年，9期，461頁)製備RNA和DNA細胞。
3)在凝膠中電泳將細胞DNA樣品(10μg/泳道)用HindⅢ酶消化，並用於在1%瓊脂糖凝膠中電泳，轉到硝化纖維膜中，將未分級的細胞RNA(30μg/泳道)改性，並在帶有6%甲醛/Na3PO4(pH6.5)的1%瓊脂糖凝膠中電泳，並再轉入硝化纖維素膜。
4)B肝病毒DNA的雜化分析將用(32P)dCTP標記的純3.2kb EcoRI HBV DNA碎片用於刻痕轉化的雜化探針。用Korba等人的方法作為雜化和後洗條件[「肝臟學」(Hematology)1989年，9期，461頁]。用Ambis β-掃描器(Ambis beta scanner)測定HBV核酸的含量。將32P雜化的放射活性的相對量與用於每個硝化纖維素膜過濾器(凝膠或吸墨紙條)的已知量的HBV DNA量相比較。用標準曲線將相對放射活性與HBV DNA的量關聯起來。
由於細胞內外HBVDNA含量的固有波動，只有比未處理細胞中HBVDNA形式的平均水平大3.5倍(對於HBV病毒粒DNA)或大3.0倍(對於複製中間體RI，見表1)的抑制作用才被認為在本試驗中從統計上來說是重要的(P＜0.05)。在每份細胞DNA製備(在本試驗中以每個細胞為基礎時它是恆定的)中，整個HBVDNA的水平被用作計算細胞內HBVDNA形式的水平，固而消除了吸墨雜化分析中固有的技術偏差。典型的未處理的細胞之細胞外HBV病毒粒DNA的值從50～150pg/ml培養介質(平均約76pg/ml)。在未處理的細胞中細胞內HBVDNA複製中間體(RI)的範圍從50～100pg/μg細胞DNA(平均約74pg/μg細胞DNA)。一般說，用抗病毒劑處理後細胞內HBV水平上的抑制作用是意義不大的，且比HBV病毒粒DNA水平上的抑制作用更慢。
以進行的雜化分析的結果為基礎，1.0pg細胞內HBV DNA/μg細胞DNA相當於每細胞2～3基因組複製，1.0pg細胞外HBV DNA/ml培養介質相當於3×105病毒粒/ml。
表1桃葉珊瑚苷對HBVDNA在2，5，15細胞培養液中的複製的作用細胞內HBVDNA*HBV病毒粒DNA**(pg/μg細胞DNA)(pg/ml培養介質)試驗編號處理單 RI1)0天 3天 6天 9天118AA(未處理細胞)2.8786183110110118AB2.97370558581118BA2.556881009288118BB2.46969645274118AE ddC25μM2)1.1 1 65 41 15 0.3118AF1.217033130.0118BE0.817831100.0118BF1.016040120.0123AA 桃葉珊瑚苷,1000μM+Gly3)2.2 3 64 84 25 1123AB2.128179181123BA2.336970221123BB2.628067201123AC桃葉珊瑚苷,300μM+Gly2.075466549123AD2.065989487123BC2.457798445123BD2.596684516123AE桃葉珊瑚苷,100μM+Gly2.62152594015123AF2.82776774822123BE2.42255796620123BF2.12662515917
續表1:
細胞內HBVDNA*HBV病毒粒DNA**(pg/μg細胞DNA)(pg/ml培養介質)試驗編號處理單 RI2)0天 3天 6天 9天試驗編號處理單RIU0天3天6天9天123AG桃葉珊瑚苷,30μM+Gly2.67062944955123AH2.87567825872123BG2.46360976170123BH2.16871626967123AI 桃葉珊瑚苷,1000μM+30'Gly4)2.3 3 84 67 20 2123AJ2.027079172123BI2.047966162123BJ2.145978243123AK桃葉珊瑚苷,300μM+30'Gly2.4118880549123AL2.6105155397123BK1.975054446123BL2.095961498123AM桃葉珊瑚苷,100μM+30'Gly2.53355805020123AN2.43251496617123BM2.32769504116123BN2.72686574521123AN桃葉珊瑚苷,30μM+30'Gly2.59257857080123AO2.46861946248123BN2.35979515587123BO2.76868757591
＊細胞內HBVDNA的分析在第9天處理後24小時進行。
＊＊病毒粒HBVDNA的中止靈敏度是0.1pg/ml1)RI複製中間體。
2)ddC2′，3′-雙脫氧胞苷，一種作為已知抗病毒劑的陽性對比。
3)GLY將桃葉珊瑚苷與β-糖苷酶按下述混合，但在加入培養細胞前不進行孵化。
4)30′GLY將桃葉珊瑚苷在2.5mg/mlβ-糖苷酶存在下在0.1M乙酸/鈉(pH5)中於37℃孵化30分鐘再加入培養介質中。將貯備液稀釋100倍，β-糖苷酶在培養介質中的終濃度是25μg/ml。
正如上述試驗所表明的，按照本發明環烯醚萜類化合物對HBVDNA的複製產生有效的抑制作用，因而能把本發明的藥物用作防止和治療B肝病毒引起的肝炎。
實施例2細胞毒性試驗毒性試驗是在96槽平底組織培養板中進行的。細胞的培養和處理均按與抗病毒評價試驗相同的程序進行(見實施例1)。每組四個濃度在三重培養液中試驗，對中性紅染料的吸收用於相對毒性水平的測量。將內部化染料(Internaligeddye)在510nm的吸光度(A510)用作定量分析。與用於試驗化合物的方法相同，將保持在同一96槽板上的9個未處理細胞之培養液的A510、平均值(平均值±標準偏差)的百分數作為試驗值。9個對比培養液在板23上的染料吸收的百分數是100±4，試驗結果表明，在試驗化合物濃度範圍內未呈現出明顯的細胞毒性(表2)。
表2細胞毒性試驗染料吸收量(相對於對比物的濃度%)板處理劑10,00030001000300MMMM-23桃葉珊瑚苷45±385±3100±199±123桃葉珊瑚苷67±382±299±299±2+30'GLY*23桃葉珊瑚苷63±693±599±199±2+GLY**染料吸收量(相對於對比物的濃度%)板處理劑25083258.3(μg/ml)23 僅GLY***72±2 82±2 99±5 100±2
＊30′GLY用β-糖苷酶將桃葉珊瑚苷在0.1M乙酸鈉(pH5)中於37℃孵化30分鐘再加入到培養介質中。(將貯備液稀釋100倍，β-糖苷酶在培養介質中的最終濃度是25μg/ml)。
＊＊GLY將桃葉珊瑚苷如上所述混合而無β-糖苷酶的予孵化。
＊＊＊僅GLY只用β-糖苷酶處理而不加桃葉珊瑚苷。
實施例3小鼠急性中毒試驗為檢驗桃葉珊瑚苷的可能存在的急性毒性，將100、300、600和900mg/kg的劑量分別施予每隻小鼠的腹膜內，記錄24小時內的死亡速率。
表3小鼠急性中毒試驗施用劑量死亡數SGOT鹼性磷甘油藥物(mg/No.)(IU/L)酸酶三酯kg)(IU/L)(mg/dL)桃葉1000261236珊瑚300019415735苷600017913539900016251＊每試驗組包括10隻小鼠。在施用桃葉珊瑚苷後24小時採集血清。
表3結果顯示無死亡，說明其最低致死量大於900mg/kg。當施以高劑量時，SGOT及鹼性磷酸酶的活性稍稍降低而甘油三酯含量則稍有升高，說明不呈現嚴重的毒性作用。
按照本發明，環烯醚萜類化合物能以藥製劑的形式口服或胃腸外施藥。該製藥過程要在一容器或一輔助模內混合，這是製藥領域中通用的。
以下是本發明製劑的實例。
製劑1(片劑)桃葉珊瑚苷(每片)500mg乳糖80mg蔗糖80mg金合歡膠(Acaciarubber)10mg滑石粉10mg硬脂酸鎂1mg純化水適量將桃葉珊瑚苷、乳糖、蔗糖和金合歡膠混合，加入適量水，煮沸，通過8號篩選粒，再將溼粒在40℃烘乾，然後通過10號篩製成小顆粒，再加入滑石粉和硬脂酸鎂並壓片。
製劑2(膠丸)京尼平苷500mg乳糖80mg硬脂酸鎂適量將這些組份混合併裝入硬膠囊中。
製劑3(注射液)將50毫克桃葉珊瑚苷溶於5毫升消毒的加熱到60℃的生理鹽水溶液中，灌入無菌瓶並封閉之。
權利要求
1.一種治療B型肝炎病毒對人體或動物感染的藥用組合物，它含有有效量的式(1)化合物
或其醫藥上可接受的鹽；其中R1是H或OH，R2是H或COOR6(R6是H或低級烷基)，R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯醯氧基，R5是H、OH為、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-(2→1)-β-D-葡萄糖，C7-C8是單鍵，雙鍵(△7)或
(環氧鍵)；此組分與醫藥用載體相複合。
2.按權利要求1的組合物，其中的化合物(1)是桃葉珊瑚苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
3.按權利要求1的組合物，其中的化合物(1)是京尼平苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
4.按權利要求1的組合物，其中的化合物(1)是選自含梓醇、地黃苷、京尼平、哈帕苷、哈帕甙或它們的糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)的化合物。
5.一種治療B型肝炎病毒在人體或動物中感染的方法，它包括給需要的人或動物以有效量的式(1)化合物(或其醫藥上可接受的鹽)與醫藥上可接受的載體的複合物，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6(R6是H或低級烷基)，R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH、CH2OH或3-苯基丙烯醯氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-(2→1)-β-D-葡萄糖，C7-C8是單鍵、雙鍵(△7)或
(環氧鍵)。
6.按權利要求5的方法，其中化合物(1)是桃葉珊瑚苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
7.按權利要求5的方法，其中化合物(1)是京尼平苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
8.按權利要求5的方法，其中化合物(1)是選自梓醇、地黃苷、就尼平、哈帕甙、哈帕苷或它們的糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)類化合物。
9.式(1)的化合物或其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)來生產治療B型肝炎病毒感染的藥物的應用，
其中R1是H或OH，R2是H或COOR6(R6是H或低級烷基)，R3是H或β-D-葡萄糖，R4是OH，CH2OH或3-苯基丙烯醯氧基，R5是H、OH、O-β-D-葡萄糖或O-β-D-葡萄糖-(2→1)-β-D-葡萄糖，C7-C8是單鍵、雙鍵(△7)或
(環氧鍵)。
10.按權利要求9的應用，其中化合物(1)是桃葉珊瑚苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
11.按權利要求9的應用，其中化合物(1)是尼片平苷及其糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)。
12.按權利要求9的應用，其中化合物(1)是選自梓醇、地黃苷、京尼平、哈帕苷、哈帕甙或它們的糖苷配基(或其醫藥上可接受的鹽)的化合物。
全文摘要
治療B型肝炎病毒對人體或動物感染的藥用組合物，它包括有效量的式(1)化合物(或其醫藥上可接受的鹽)及醫藥用載體的複合。式(I)代表的這類環烯醚萜類化合物的特殊例子是桃葉珊瑚苷、梓醇、京尼平苷、地黃苷、哈帕甙、哈帕苷和京尼平。按照本發明，環烯醚萜類化合物被β-糖苷酶水解成糖苷配基，糖苷配基有生物活性，對HBV DNA的複製有抑制作用。
文檔編號A61K31/35GK1082895SQ9310859
公開日1994年3月2日 申請日期1993年7月15日 優先權日1992年7月15日
發明者張日武 申請人:株式會社中外製藥