二芳基亞甲基哌啶衍生物及其製備和其用途的製作方法

2023-05-03 04:09:31

專利名稱：：二芳基亞甲基哌啶衍生物及其製備和其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的化合物，它們的製備方法，它們的用途以及包含該新化合物的藥物組合物。該新化合物可用於治療，特別是用於治療疼痛、焦慮和功能性胃腸道病症(functionalgastrointestinaldisorders)。
背景技術：
：已經確定δ受體在許多身體功能如循環和疼痛系統中具有作用。因此，發現δ受體的配體作為鎮痛藥和/或作為抗高血壓藥具有潛在用途。此外，δ受體的配體還顯示出具有免疫調節活性。現已確立了阿片樣物質受體的至少三種不同種群(μ，δ和κ)的識別，並且所有這三種不同種群在許多物種包括人類的中樞神經系統和外周神經系統中都是明顯的。當一種或多種這些受體被激活時，在不同的動物模型中已觀察到痛覺缺失。極少有例外，現行的選擇性阿片樣物質δ配體本質上是肽的，不適於通過全身性途徑給藥。非肽δ-激動劑的一個實例是SNC80(BilskyE.J.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。許多在現有技術中已確定的δ激動劑化合物具有許多缺點，因為它們具有差的藥物動力學並且當通過全身性途徑給藥時不是止痛的。此外，現已證明，當全身給藥時，這些δ激動劑化合物中的許多表現出顯著的驚厥性作用。Delorme等人在美國專利號6,187,792中描述了某些δ-激動劑。然而，仍然需要改善的δ-激動劑。
發明內容除非在本說明書中另有說明，否則在本說明書中使用的術語通常遵照在NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA、B、C、D、E、F和H，PergamonPress，Oxford，1979中所述的例子和規則，其中的示範性化學結構名稱和化學結構的命名在此引入作為參考。術語″Cm-n″或″Cm-n基團″單獨使用或作為前綴使用時，是指具有m至n個碳原子的任何基團。術語″烴″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指僅含碳和氫原子的高達14個碳原子的任何結構。術語″烴基團″或″烴基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指從烴中除去一個或多個氫後得到的任何結構。術語″烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語″亞烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指二價的含1至約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其用來連接兩個結構。術語″鏈烯基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵並且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語″炔基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵並且含至少2個至最多約12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語″環烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的含至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。術語″環烯基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳雙鍵並且含至少3個至最多約12個碳原子的含環烴基。術語″環炔基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指單價的具有至少一個碳-碳三鍵並且含約7個至最多約12個碳原子的含環烴基。術語″芳基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環並且包含5個至最多約14個碳原子的單價烴基。術語″亞芳基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)的多不飽和碳環並且包含5個至最多約14個碳原子的二價烴基，其用來連接兩個結構。術語″雜環″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環結構的一部分並且環中包括至少3個至最多約20個原子的含環結構或分子。雜環可以是飽和的或不飽和的、含有一個或多個雙鍵，並且該雜環可以含有多於一個環。當雜環含有不止一個環時，所述環可以是稠合的或不稠合的。稠環通常是指至少兩個環彼此共享兩個原子。雜環可以具有芳香性或可以沒有芳香性。術語″雜芳基的″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S的多價雜原子作為環結構的一部分並且環中包括至少3個至最多約20個原子的含環結構或分子，其中所述的含環結構或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。術語″雜環基″、″雜環部分″、″雜環的″或″雜環並″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指由雜環中除去一個或多個氫後獲得的基團。術語″雜環基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指由雜環通過從其中除去一個氫後獲得的單價基團。術語″亞雜環基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指由雜環中除去兩個氫後獲得的二價基團，其用來連接兩個結構。術語″雜芳基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有芳香性的雜環基。術語″雜環烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的雜環基。術語″亞雜芳基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指具有芳香性的亞雜環基。術語″亞雜環烷基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指沒有芳香性的亞雜環基。術語″6員″作為前綴使用時是指具有含6個環原子的環的基團。術語″5員″作為前綴使用時是指具有含5個環原子的環的基團。5員環雜芳基是具有5個環原子的環的雜芳基，其中1、2或3個環原子獨立地選自N、O和S。示例性的5員環雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。6員環雜芳基是具有6個環原子的環的雜芳基，其中1、2或3個環原子獨立地選自N、O和S。示例性的6員環雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。術語″取代的″作為前綴使用時是指一個結構、分子或基團中的一個或多個氫被一個或多個C1-6烴基替代或被一個或多個含有一個或多個雜原子的化學基團替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一個或多個雜原子的示例性的化學基團包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每個″R″是C1-6烴基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中所述的硝基、甲氧基、氯和氨基可以替代苯環上任何合適的氫。術語″取代的″作為第一個結構、分子或基團的後綴使用後面跟一個或多個化學基團的名稱時是指用一個或多個指定的化學基團替代第一個結構、分子或基團中的一個或多個氫而得到的第二個結構、分子或基團。例如，″被硝基取代的苯基″是指硝基苯基。雜環例如包括單環雜環例如氮雜環丙烷(aziridine)、環氧乙烷、硫雜丙環(thiirane)、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環、環丁碸、2，3-一氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環己烷、1，3-二氧雜環己烷、二氧雜環己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪、1，3-二氧雜環庚烷(dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和環六亞甲基氧化物(hexamethyleneoxide)。另外，雜環包括芳香雜環，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，雜環包括多環雜環，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯並二噁烷、香豆素、二氫香豆素(dihydrocoumarin)、苯並呋喃、2，3-二氫苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並吡喃、苯並二氫吡喃、異苯並二氫吡喃、呫噸、吩氧硫雜環己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯並異噁唑、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並三唑、噻噸(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。除了上述多環雜環外，雜環還包括多環雜環，其中兩個或多個環之間的環稠合包括兩個環共用不止一個鍵和兩個環共用不止兩個原子。這種橋連雜環的實例包括奎寧環、二氮雜二環[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環[2.2.1]庚烷。雜環基包括，例如，單環雜環基，例如，氮雜環丙烷基、環氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜丙環基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環基、環丁碸基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環己烷基、1，3-二氧雜環己烷基、二氧雜環己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和環六亞甲基氧化物基團(hexamethyleneoxidyl)。另外，雜環基包括芳香雜環基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環基包括多環雜環基(包括芳香族或非芳香族)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯並二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯並呋喃基、2，3-二氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基、呫噸基、吩氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、噻噸基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基(pyrolizidinyl)和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。除上述多環雜環基之外，雜環基還包括多環雜環基，其中兩個或多個環之間的環稠合包括兩個環共用不止一個鍵和兩個環共用不止兩個原子。所述橋連雜環的實例包括奎寧環基、二氮雜二環[2.2.1]庚基和7-氧雜二環[2.2.1]庚基。術語″烷氧基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指通式-O-R的基團，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。術語″胺″或″氨基″單獨使用或作為後綴或前綴使用時，是指通式-NRR′的基團，其中R和R′獨立地選自氫或烴基。滷素包括氟、氯、溴和碘。作為基團前綴使用的″滷代″是指基團上的一個或多個氫被一個或多個滷素替代。″RT″或″rt″是指室溫。一方面，本發明提供式I的化合物、其藥學上可接受的鹽、其非對映異構體、其對映異構體及其混合物其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-3烷基和任選取代的C2-9雜環基-C1-3烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；R5和R6獨立地選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R7選自-H、-OH、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任選取代的C2-9雜環基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C2-9雜環基-C1-6烷基.特別地，本發明的化合物是式I的那些，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；R2和R3是乙基；R4選自氫和C1-3烷基；R9選自-H、-OH、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；和n和m是0。更特別地，本發明的化合物是式I的那些，其中R1選自氫和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C3-6環烷基、苯基、任選取代的C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C3-6環烷基、苯基和任選取代的C1-6烷基；和n和m是0。最特別地，本發明的化合物是式I的那些，其中R1是氫；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、苯基、苄基或苯乙基、環己基、環己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或苯乙基、環己基和環己基甲基；和n和m是0。另一方面，本發明提供式IA的化合物、其藥學上可接受的鹽、其非對映異構體、其對映異構體及其混合物其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6環烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R7選自-H、-OH、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基、C2-9雜環基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中在定義R7、R8或R9中使用的所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。在一種實施方案中，本發明的化合物由式IA表示，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基和C2-5雜芳基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基和C2-5雜芳基甲基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代；R2和R3是乙基；R4選自氫和C1-3烷基；R7選自-H、-OH、苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基，其中在定義R7、R8和R9中使用的所述的苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代。在另一種實施方案中，本發明的化合物由式IA表示，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧(oxido)-吡啶基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基和C1-6烷基，其中在定義R7、R8和R9中使用的所述的苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代。在另一種實施方案中，本發明的化合物由式IA表示，其中R1選自氫、丙基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、乙基、苯基、苄基或苯乙基、萘基、氟苯基、氯苯基、環戊基、環己基、環庚基、環戊基甲基、環己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自甲基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基、苯乙基、甲基苯基、氟苯基、丁基、環己基和環己基甲基。可以理解，當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發明的化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式或外消旋混合物的形式存在，或者可以分離成對映異構體、非對映異構體形式或外消旋混合物的形式。本發明包括式I或IA化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或其混合物。本發明化合物的旋光形式例如可以通過外消旋體的手性色譜分離、由旋光起始物質的合成或基於後面所述方法的不對稱合成進行製備。還可以理解，本發明的某些化合物可能以幾何異構體的形式存在，例如烯烴的E和Z異構體。本發明包括式I或IA化合物的任何幾何異構體。此外，還可以理解，本發明包括式I或IA化合物的互變異構體。還可以理解，本發明的某些化合物可以以溶劑合物如水合物以及非溶劑合物的形式存在。此外，還可以理解，本發明包括式I或IA化合物的所有這些溶劑合物的形式。式I或IA化合物的鹽也在本發明的範圍內。通常，本發明化合物的藥學上可接受的鹽可以使用本領域公知的標準方法獲得，例如通過使足夠鹼性的化合物例如烷基胺與合適的酸如HCl或乙酸反應，得到生理學上可接受的陰離子。通過在含水介質中用一當量的鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)，或用合適地鹼性有機胺(如膽鹼或葡甲胺)處理具有合適酸質子如羧酸或苯酚的本發明的化合物，接著通過常規的提純技術，同樣可以製備相應的鹼金屬(如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(如鈣)鹽。在一種實施方案中，上面的式I或IA化合物可以轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。本發明的新化合物在治療中是有用的，尤其是用於治療各種疼痛病症如慢性痛、神經性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由類風溼性關節炎所引起的疼痛、偏頭痛、內臟痛等。然而，這種列舉不應該被認為是窮舉的。本發明的化合物可以用作免疫調節劑，尤其用於如關節炎的自身免疫疾病、用於皮膚移植、器官移植和類似的外科手術需求、用於膠原病和各種變態反應，以及可用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。本發明的化合物可用於存在阿片樣物質受體變性或功能障礙或在範例中涉及阿片樣物質受體變性或功能障礙的疾病狀態。這可能包括在診斷技術和成像應用如正電子發射斷層掃描(PET)中使用同位素標記的本發明化合物的變體。本發明的化合物可以用於治療腹瀉、抑鬱症、焦慮和應激性疾病(stress-relateddisorders)如外傷後的應激疾病、驚恐性障礙(panicdisorder)、泛化性焦慮症(generalizedanxietydisorder)、社交恐怖症(socialphobia)以及強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁、早洩、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫(lungoedema)、各種胃腸疾病如便秘、功能性胃腸道病症(functionalgastrointestinaldisorders)如腸易激症候群和機能性消化不良(FunctionalDyspepsia)、帕金森症以及其它運動障礙(motordisorders)，外傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後的心臟保護、脊髓損傷(spinalinjury)和藥癮，包括酒精、尼古丁、阿片樣物質(opioid)以及其它藥物濫用以及交感神經系統疾病如高血壓。在全身麻醉和監控麻醉護理期間，本發明的化合物作為止痛藥使用。通常使用不同性質藥物的組合(combinations)來獲得維持麻醉狀態(如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉鬆弛和鎮靜)所需的平衡作用。這種組合包括吸入麻醉藥、安眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻滯劑和阿片樣藥物(opioids)。本發明還包括任何上面式I或IA化合物在製備用於治療任何上述病症的藥物中的用途。本發明的另一方面是治療患有任何上述病症的患者的方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上面式I或IA的化合物。因此，本發明提供如上文所定義的式I或IA的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物用於治療。另一方面，本發明提供如上文所定義的式I或IA的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在製備用於治療的藥物中的用途。在本發明說明書的上下文中，除非特別指出與此含義相反，術語″治療″還包括″預防″。術語″治療的″和″治療上地″也應該如上解釋。在本發明的上下文中，術語″治療″還包括給予有效量的本發明的化合物，以便減輕原有(pre-existing)疾病狀態、急性或慢性病症或者復發性病症。這種定義還包括預防性治療以防止病症的反覆發作和對慢性疾病的持續治療。本發明的化合物用於治療，尤其是用於治療各種疼痛病症，包括但不限於慢性痛、神經性疼痛、急性痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。在溫血動物如人的治療使用中，本發明的化合物可以以常規的藥物組合物的形式給藥，通過任何途徑包括口服、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內以及注射到關節。在本發明的一種實施方案中，所述的給藥途徑可以是口服、靜脈內或肌內。劑量將取決於給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者年齡和體重以及主治醫師在決定最適於特定患者的個體治療方案和劑量水平時通常考慮的其它因素。對於用本發明化合物製備藥物組合物而言，惰性可藥用載體可以是固體和液體。固體製劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質，其還可以作為稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑(tabledisintegratingagents)；它也可以是包封物質。在粉劑中，載體是與細碎的本發明化合物或活性組分混合的細碎固體。在片劑中，活性組分以適當比例與具有必需粘合性的載體混和，並壓製成所需形狀和大小。為了製備栓劑組合物，首先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物熔化，通過例如攪拌，將活性組分分散在其中。然後將熔化的均相混合物注入到適當尺寸的模具中，並冷卻和固化。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語組合物還包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封物(encapsulatingmaterial)形成的製劑，其中，活性組分(含或不含其它載體)被與之結合的載體包封。類似地，術語組合物還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以適用於口服給藥的固體劑型使用。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如，活性化合物的無菌水或水丙二醇溶液可以是適於腸胃外給藥的液體製劑。液體組合物還可以在含水聚乙二醇溶液中配製成溶液。通過將活性組分溶解在水中，並按照需要加入合適的著色劑、芳香劑、穩定劑和增稠劑，可以製得口服給藥的水溶液。通過將細碎的活性組分與粘性材料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及藥物製劑領域已知的其它助懸劑一起分散在水中，可以製得用於口服使用的水性懸浮液。取決於給藥方式，所述的藥物組合物優選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優選0.10-50％w的本發明的化合物，所有重量百分比都基於組合物的總重量。本領域熟練技術人員使用已知的標準，包括個體患者的年齡、體重和反應，可以確定本發明的實際治療有效量，並在所要治療或預防的疾病的上下文中闡明。本發明還包括如上所定義的式I或IA的任何化合物在製備藥物中的用途。本發明還包括式I或IA的任何化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。本發明還提供式I或IA的任何化合物在製備用於治療各種疼痛病症的藥物中的用途，所述的各種疼痛病症包括但不限於慢性痛、神經性疼痛、急性痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。本發明的另一方面是對患有上述任何病症的患者的治療方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的根據上面式I或IA的化合物。此外，本發明提供一種藥物組合物，其包含式I或IA的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。特別地，本發明提供一種用於治療的更特別地是用於治療疼痛的藥物組合物，其包含式I或IA的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。另外，本發明還提供一種在上述任何病症中使用的藥物組合物，其包含式I或IA的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。另一方面，本發明提供製備式I或IA化合物的方法。在一個實施方案中，本發明提供一種製備式II化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物與X1-C(＝O)-R10反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；X1選自-OH、-OR11、-O-C(＝O)-R11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R10選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。特別地，本發明提供一種製備上述式II化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X1選自-OH、-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R4是氫；和R10選自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基。在第二種實施方案中，本發明提供一種製備式IV化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物與R12-C(＝O)-R13反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R12和R13獨立地選自-H，任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6環烷基環或C3-5雜環的一部分。特別地，本發明提供一種製備上述式IV化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；和R12和R13獨立地選自-H、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6環烷基環的一部分。在第三種實施方案中，本發明提供一種製備式VI化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物與R14-NCO反應其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基或任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R14選自任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。特別地，本發明提供一種製備上述式VI化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；和R14選自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基。在第四種實施方案中，本發明提供一種製備式VII化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物與R16-X2反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；X2選自I、Br和Cl；R15選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；和R16選自任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。特別地，本發明提供一種製備上述式VII化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X2選自-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R15選自氫和甲基；和R16選自苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基。在第五種實施方案中，本發明提供一種製備式IX化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物與X3-S(＝O)2-R17反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；X3選自-OH、-OR11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R17選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。特別地，本發明提供一種製備上述式IX化合物的方法，其中R1是C1-6烷基-O-C(＝O)-；X3選自-Cl、-Br和-I；R2和R3是乙基；R4是氫；R17選自苯基、苯基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-3烷基。在另一種實施方案中，本發明提供一種製備式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IIIA的化合物與R5-CH2-X或R5-CHO反應其中X是滷素；R7選自-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R5選自C6-10芳基和C2-5雜芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5雜芳基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。在另一種實施方案中，本發明提供一種製備式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IVA的化合物與R7-X或R7-O-R7反應其中X是滷素；R7選自-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R5選自C6-10芳基和C2-5雜芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5雜芳基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。在另一種實施方案中，本發明提供一種製備式VA化合物的方法，包括還原式VIA的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6環烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。特別地，本發明的化合物和用於製備它的中間體可以根據方案1-18中所示的合成路線進行製備。方案1方案2中間體6化合物1R8＝Ph化合物2R8＝CH2Ph化合物3R8＝C6H11化合物4R8＝CH2CH2Ph化合物5R8＝CH2C6H11化合物16R8＝CH2C5H9化合物17R8＝C5H9方案3中間體6化合物6R8＝CH2Ph化合物7R8＝C6H11化合物8R8＝Ph化合物18R8＝CH2CH2Ph化合物19R8＝CH2C6H11方案4中間體6化合物9R7＝C6H11化合物20R7＝C5H9化合物21R7＝C7H13方案5中間體6化合物10R8＝Ph化合物22R8＝CH2Ph方案6中間體6化合物11R7＝Ph化合物23R7＝1-萘基(napthyl)化合物24R7＝3-F-Ph化合物25R7＝4-Cl-Ph方案7中間體6化合物12R＝Ph化合物26R7＝C6H11方案8中間體6化合物13R8＝Ph化合物14R8＝CH2Ph化合物15R8＝CH2CF3化合物27R8＝4-Me-Ph化合物28R8＝2-F-Ph化合物29R8＝n-Bu方案9方案10化合物31R8＝Me化合物32R8＝OMe化合物33R8＝Me化合物34R8＝OMe方案11化合物35R10＝4-噻唑基化合物36R10＝5-噻唑基方案12化合物35化合物37R8＝Me化合物38R8＝OMe方案13化合物31R8＝Me化合物＝Me，R10＝5-噻唑基化合物32R8＝OMe化合物40R8＝OMe，R10＝5-噻唑基方案14中間體11R10＝正丙基中間體12R10＝4-吡啶基中間體13R10＝3-吡啶基中間體14R10＝2-吡啶基化合物41R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基方案15中間體12R10＝4-吡啶基化合物45R10＝4-吡啶基中間體13R10＝3-吡啶基化合物46R10＝3-吡啶基方案16化合物41R10＝正丙基化合物47R10＝正丙基化合物44R10＝2-吡啶基化合物48R10＝2-吡啶基方案17化合物41R10＝正丙基化合物49R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物50R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物51R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基化合物52R10＝2-吡啶基方案18化合物41R10＝正丙基化合物53R10＝正丙基化合物42R10＝4-吡啶基化合物54R10＝4-吡啶基化合物43R10＝3-吡啶基化合物55R10＝3-吡啶基化合物44R10＝2-吡啶基化合物56R10＝2-吡啶基生物學評價現發現，本發明化合物對諸如人類的溫血動物中的δ受體具有活性。尤其發現，本發明化合物是有效的δ受體配體。下述體外試驗證明了這些驚人活性，尤其是在大鼠腦功能試驗和/或人δ受體功能試驗中證實的激動劑效力和效果。該特徵可能與體內活性有關，並可能與結合親和力不成線性關係。在這些體外試驗中，測定化合物對δ受體的活性，並獲得IC50，從而確定特定化合物對δ受體的選擇性活性。在本文中，IC50通常是指觀察到50％的標準放射性δ受體配體置換時的化合物濃度。使用類似試驗，也可測定化合物對κ和μ受體的活性。體外模型細胞培養在37℃和5％CO2下，在含有無鈣DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％PluronicF-68和600μg/ml遺傳黴素的搖瓶內，在懸浮液中生長人類293S細胞，該細胞表達克隆的人κ、δ和μ受體和新黴素抗性。對大鼠腦稱重，並在冰冷的PBS(含有2.5mMEDTA、pH7.4)中洗滌。在冰冷的裂解緩衝液(含有50mMTris、pH7.0、2.5mMEDTA、在臨用前加入苯甲磺醯氯(0.5M在DMSO乙醇中的儲備液)至0.5MmM)中，用polytron將腦勻化30秒(大鼠)。膜製備使細胞沉澱(pelleted)，並重新懸浮在裂解緩衝液(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，臨用前加入PMSF(0.1M在乙醇中的儲備液)至0.1mM)中，在冰上培養15分鐘，然後用polytron勻化30秒。將懸浮液在4℃以1000g(最大)旋轉10分鐘。在冰上保存上清液，再懸浮沉澱(pellets)並如前進行旋轉。將兩次旋轉得到的上清液合併，並以46,000g(最大)旋轉30分鐘。將所得沉澱再懸浮在冷Tris緩衝液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，並再次旋轉。將最終沉澱重新懸浮在膜緩衝液(50mMTris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。將聚丙烯試管中的等份試樣(1ml)在乾冰/乙醇中冷凍，在-70℃貯藏直至使用。通過改進的Lowry試驗，用十二烷基硫酸鈉測定蛋白濃度。結合測定將膜在37℃解凍，在冰上冷卻，通過25-號規格針3次，並稀釋到結合緩衝液(50mMTris，3mMMgCl2，1mg/mlBSA(SigmaA-7888)，pH7.4，經0.22m濾器過濾後在4℃貯藏，向其中剛(freshly)加入5μg/ml抑肽酶，10μM苯丁抑制素和10μMdiprotinA，沒有DTT)中。將100μl等份試樣加到冰冷的12×75mm聚丙烯試管中，該試管中含有100μl適宜放射性配體和100μl不同濃度的測試化合物。分別在有和沒有10μM納洛酮的情況下，測定總(TB)結合和非特異性(NS)結合。將試管渦旋，並在25℃培養60-75分鐘，然後將內容物快速真空過濾，並用約12ml/管的冰冷洗滌緩衝液(50mMTris，pH7.0，3mMMgCl2)通過在0.1％聚乙烯亞胺中預浸漬至少2小時的GF/B過濾器(whatman)洗滌。將過濾器在含有6-7ml閃爍液的小瓶中浸泡至少12小時，用β計數器測定保留在過濾器上的放射性(dpm)。如果所述測定是在96-位深孔板中進行，則過濾是在96-位PEI浸泡的單過濾器(unifilter)上進行，該濾器用3×1ml洗滌緩衝液洗滌，並在55℃烘箱中乾燥2小時。加入50μlMS-20閃爍液/孔後，將濾板在TopCount(Packard)中計數。功能測定通過對化合物受體複合物激活GTP結合受體偶聯的G-蛋白的程度進行測定，以檢測化合物的激動劑活性。在GTP結合試驗中，將GTP[γ]35S與試驗化合物和來自HEK-293S細胞或來自勻化大鼠或小鼠腦的膜混和，其中所述HEK-293S細胞表達克隆的人阿片樣物質受體。在這些膜中，激動劑刺激GTP[γ]35S結合。由劑量-應答曲線確定化合物的EC50和Emax值。δ激動劑naltrindole使劑量-應答曲線右移，證實了激動劑活性是由δ受體介導的。相對於標準δ激動劑SNC80測定Emax值，即，高於100％表明化合物的效力優於SNC80。用於大鼠腦GTP的方法將大鼠腦膜在37℃解凍，通過25-號規格平頭針3次，並在GTPγS結合液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，加入新鮮的1mMDTT，0.1％BSA)中稀釋。最後將120μMGDP加到膜稀釋液中。使用300μl，其中含適量膜蛋白(20μg/孔)和100000-130000dpm的GTPγ35S/孔(0.11-0.14nM)，得到10點劑量-應答曲線，來評價化合物的EC50和Emax。在有或沒有3μMSNC-80的情況下，確定基礎刺激結合和最大刺激結合。數據分析以TB-NS計算特異性結合(SB)，並以對照SB的百分數表示不同試驗化合物存在下的SB。由對數圖或曲線擬合程序，例如，Ligand、GraphPadPrism、SigmaPlot或ReceptorFit，來計算置換特異性結合放射性配體中的配體的IC50值和希爾係數(nH)。用Cheng-Prussoff公式計算Ki值。報導了在至少3條置換曲線中檢驗的配體的IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。基於上述測驗記錄，我們發現本發明的化合物對人δ受體是有活性的。通常，本發明的大多數化合物對人δ受體的IC50值在0.48nM-17.9nM的範圍之內。這些化合物對人δ受體的EC50和％Emax通常分別在18.6nM-1724nM以及65-108的範圍內。本發明的化合物對人κ和μ受體的IC50值通常分別在1317nM-9739nM和261nM-9774nM的範圍內。受體飽和試驗使用合適的放射性配體在細胞膜上進行結合試驗，以測定放射性配體Kδ值，其中放射性配體的濃度是估算的Kδ的0.2至5倍(如果所需放射性配體的量適宜的話，則最高可達10倍)。特異性放射性配體結合用μmol/mg膜蛋白表示。根據單一部位(one-site)模型的個體中，將特異性結合(B)對nM游離(F)放射性配體進行非線性擬合，得到各試驗的Kδ和Bmax值。使用VonFrey試驗測定機械性-異常性疼痛使用Chaplan等人(1994)描述的方法，在08:00-16:00h之間進行測試。將大鼠置於有機玻璃籠中，有機玻璃籠底為絲網，該絲網允許觸及鼠爪，讓大鼠適應環境10-15分鐘。試驗部位是左後爪底中部(mid-plantar)，避開較不敏感的足墊。用硬度呈對數遞增(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8根VonFrey細絲(hair)觸及鼠爪。在絲網底下方，以足以使鼠爪輕微屈曲的力量，用VonFrey細絲垂直接觸足底表面，並保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽性反應。細絲移開立即縮回也認為是陽性反應。走開被認為是不明確反應，在此情況下進行重複刺激。試驗記錄對於FCA處理組，手術後1天對動物進行試驗。使用Dixon上-下法(up-down)(1980)測定50％退縮閾值。試驗從細絲系列的中間硬度2.04g開始。不管增加還是減少，總以連續方式進行刺激。如果爪子對於開始選擇的細絲沒有縮回反應，則給予更強的刺激；當存在爪縮回反應時，則下次選擇較弱的刺激。用該方法計算最佳閾值需要在緊靠50％閾值附近有6次反應，並且，當反應發生第一次變化時，例如，當第一次越過該閾值時，開始計數這6次反應。當閾值落在刺激範圍之外時，分別賦值15.14(正常敏感性)或0.41(最大異常性疼痛)。使用慣例將所得陽性和陰性反應模式製成表，X＝無縮回；O＝縮回，並且，使用下式內推(interpolate)50％縮回閾值50％g閾值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最後使用的VonFrey細絲的值(對數單位)；k＝陽性/陰性反應模式的列表值(來自Chaplan等人(1994))；且δ＝刺激之間的平均差(對數單位)。此處δ＝0.224。根據Chaplan等1994，將VonFrey閾值轉化成最大可能效力百分比(％MPE)。使用下述公式計算％MPE試驗物質的給藥在vonFrey試驗前，給大鼠注射(經皮下、腹膜內、靜脈內或口服)試驗物質，試驗化合物給藥與vonFrey試驗之間的時間根據試驗化合物的性質改變。扭體試驗(writhingtest)當腹膜內對小鼠給藥時，乙酸會引起腹部收縮。這使得小鼠以典型的方式伸展身體。當施用鎮痛藥時，則很少觀察到上述動作，因此，該藥物被選作可能的優良候選對象。只有在出現下列要素時，才被認為是完全和典型的扭體反射動物不處於運動中；下背微微凹陷；可觀察到兩個爪子的足底面。在該試驗中，在口服1-100μmol/kg劑量後，本發明化合物對扭體反應顯示出明顯的抑制作用。(i)溶液製備乙酸(AcOH)將120μL乙酸加到19.88ml蒸餾水中，以獲得最終體積為20ml，最終濃度為0.6％AcOH的溶液。然後將該溶液混和(渦旋)，並備用於注射。化合物(藥物)製備各化合物，根據標準方法，將其溶解在最合適的載體(vehicle)中。(ii)溶液給藥在試驗前20、30或40分鐘(根據化合物類型及其特性)，將化合物(藥物)以10ml/kg劑量(考慮小鼠平均體重)經口、腹膜內(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(i.v.)給藥。當中央遞送(deliveredcentrally)化合物時腦室內(intraventricularly)(i.c.v.)或鞘內(i.t.)給藥5μL的體積。在臨試驗之前，將AcOH以10ml/kg劑量(考慮小鼠平均體重)在兩個部位經腹膜內給藥(i.p.)。(iii)試驗觀察所述動物(小鼠)20分鐘，記錄反應(扭體反射)次數，並在試驗結束時進行數據整理。將小鼠保存於帶有接觸襯墊的獨立「鞋盒」狀籠中。通常同時觀察4隻小鼠1隻對照小鼠，3隻給藥小鼠。對於焦慮症和焦慮症樣適應症，在大鼠geller-semer衝突試驗中已證實了其效力。對於功能性胃腸道病症適應徵，化合物的效力可以按照CoutinhoSV等人在AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalLiverPhysiology.282(2)G307-16，2002Feb所述的試驗用大鼠進行證實。其他體內試驗方法試驗對象和居留環境(housing)將雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)按每組5隻置於溫控室(22℃，40-70％溼度，12-小時明/暗循環)中。試驗在循環明亮期進行。動物隨意攝食和飲水，並在獲得數據後立即處死。樣本化合物(藥物)試驗包括不進行任何處理的大鼠組和用大腸桿菌脂多糖(LPS)處理的其他大鼠組。對於用LPS處理的試驗，將4組大鼠注射LPS，然後將這四組中的一組用賦形劑處理，而將其它3組注射藥物及其賦形劑。第二批實驗的進行涉及5組大鼠；它們都不接受LPS處理。組不接受化合物(藥物)或賦形劑；其它4組用帶有或不帶有藥物的賦形劑處理。進行上述試驗，以確定能降低USV的藥物的抗焦慮或鎮靜效力。LPS的給藥在處理前，讓大鼠適應試驗室環境15-20分鐘。通過給予LPS(革蘭氏陰性大腸桿菌血清型0111:B4內毒素，Sigma)誘發炎症。在異氟烷麻醉下，使用標準立體定位外科技術，以10μl的體積腦室內(i.c.v.)注射LPS(2.4μg)。將耳間皮膚拉向嘴側，切約1cm縱向切口，以暴露顱骨表面。根據下述坐標確定穿刺位置在前囟點後面0.8mm，人字縫(lambda)(矢狀縫)外側(左側)1.5mm，和側腦室中顱骨表面下方(垂直)5mm。經5mm長無菌不鏽鋼針(26-G3/8)注射LPS，所述無菌不鏽鋼針通過聚乙烯管(PE20；10-15cm)與100-μl哈密頓(Hamilton)注射器連接。放置由短針(cutneedle)(20-G)製得的4mm塞並用矽酮(silicone)膠固定到26-G針上，形成所需5mm深度。注射LPS後，再適當停留針10秒，使化合物擴散，然後除去針。閉合切口，將大鼠送回到最初的籠中，在試驗前使其最少休息3.5小時。空氣-噴霧(air-puff)刺激試驗方案對大鼠注射LPS和給予化合物(藥物)後，將大鼠放入試驗室中。試驗時，取出全部大鼠並置於試驗室外。每次將一隻大鼠帶入試驗室，並將其置於乾淨(clear)的盒(9×9×18cm)中，然後將該盒置於62(w)×35(d)×46(h)cm的聲音衰減通風小隔室(BRS/LVE，Div.Tech-ServInc)中。經0.32cm空氣排出噴嘴由系統(AirStim，SanDiegoIntruments)控制空氣-噴霧的遞送，該系統能夠以固定持續時間(0.2s)和固定強度遞送空氣噴霧，且頻率為每10秒噴1次。最多給予10次噴霧，或直至開始發出聲音，其總是首次發生。第一次空氣噴霧標記為記錄開始。超聲記錄試驗方案用放置在各小隔間中的擴音器(G.R.A.S.soundandvibrations，Vedbaek，Denmark)記錄發聲10分鐘，擴音器由LMS(LMSCADA-X3.5B，DataAcquisitionMonitor，Troy，Michigan)軟體控制。用相同軟體(LMSCADA-X3.5B，TimeDataProcessingMonitorandUPA(UserProgrammingandAnalysis))記錄、保存和分析0-32000Hz之間的頻率。化合物(藥物)調節所有化合物(藥物)pH至6.5-7.5，並按4ml/kg的體積給藥。給藥化合物(藥物)後，將動物送回它們最初的籠中直至試驗時間。分析通過一系列統計和傅立葉分析進行記錄，以過濾(20-24kHz之間)並計算感興趣的參量。數據用平均±SEM表示。用T-檢驗法(用於在首次用於試驗的大鼠與LPS處理過的大鼠之間比較)和單向ANOVA及隨後的Dunnett多重比較檢驗法(post-hoc)(用於藥物效力)，來評估統計顯著性。當最小p值≤0.05時，認為各組之間的差異顯著。試驗至少重複兩次。實施例本發明將通過下列實施例進行更詳細地說明，本發明的化合物可以通過所描述的方法進行製備、提純、分析和生物學測試，這些方法並不理解為對本發明的限制。中間體1在N2中，將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11.2g，49mmol)和三甲基亞磷酸酯(25mL)的混合物回流5小時。通過與甲苯共蒸餾除去過量三甲基亞磷酸酯，得到定量收率的中間體1。1HNMR(CDCl3)δ3.20(d，2H，J＝22Hz，CH2)，3.68(d，3H10.8Hz，OCH3)，3.78(d，3H，11.2Hz，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.38(m，2H，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8Hz，Ar-H).中間體24-(4-甲氧基羰基-亞苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，向中間體1的乾燥THF(200mL)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(32.7mL的1.5M的己烷溶液，49mmol)。然後將反應混合物溫熱至室溫，隨後加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.76g，49mmol在100mL乾燥THF中)。12小時後，用水(300mL)淬滅反應混合物，接著用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合併的有機相在MgSO4中乾燥，蒸發，得到粗產物，其用快速色譜法提純，提供白色固體形式的中間體2(5.64g，35％)。IR(NaCl)3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.20(dJ＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.94(d，J，＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，29.2，36.19，51.9，123.7，127.8，128.7，129.4，140.5，142.1，154.6，166.8。中間體34-溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃，向中間體2(5.2g，16mmol)和K2CO3(1.0g)在乾燥二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入溴(2.9g，18mmol)的30mLCH2Cl2的溶液。在室溫下1.5小時後，過濾後濃縮K2CO3的溶液。然後，將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)、0.5MHCl(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，接著在MgSO4中乾燥。除去溶劑，得到粗產物，其用甲醇重結晶，得到白色固體形式的中間體3(6.07g，78％)。IR(NaCl)3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.1(m，2H)，3.08(br，2H)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(br，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，36.6，38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141.9，154.4，166.3。中間體44-[溴-(4-羧基-苯基)-亞甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯將中間體3(5.4g，11mmol)的甲醇(300mL)和2.0MNaOH(100mL)的溶液於40℃加熱3小時。過濾收集固體，接著在真空中乾燥過夜。將乾燥的鹽溶於40％乙腈/水中，然後用濃HCl將pH調節到2。通過過濾分離得到白色粉末形式的中間體4(3.8g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，tBu)，2.22(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.54(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，8.08(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，31.5，34.2，44.0，115.3，128.7，129.4，130.2，137.7，145.2，154.6，170.3。中間體54-[溴-(4-二乙基氨基甲醯基-苯基)-亞甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-20℃下，向中間體4(1.0g，2.5mmol)的乾燥二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸異丁基酯(450mg，3.3mmol)。在-20℃下20分鐘後，加入二乙基胺(4mL)，使反應溫熱至室溫。1.5小時後，蒸發溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機相用鹽水洗滌，接著在MgSO4中乾燥。除去溶劑，得到粗產物，其用快速色譜法提純，得到白色針狀體形式的中間體5(800mg，73％)。IR(NaCl)3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.13(br，3H，CH3)，1.22(br，3H，CH3)，1.44(s，9H，tBu)，2.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(m，4H)，3.55(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ12.71，14.13，28.3，31.5，34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1，140.6，154.6，170.5。中間體64-[(2-氨基苯基)[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]亞甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯向中間體5(3.0g，6.65mmol)和2-氨基苯基硼酸(1.37g，9.97mmol)在甲苯(85mL)和乙醇(17mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(13mL)。加入四(三苯基膦)鈀(774mg，0.1mmol)，然後將所得混合物在90℃在N2中加熱過夜。然後，將反應在真空中進行濃縮，殘餘物用鹽水稀釋。水相用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。將粗產物用矽膠柱色譜法提純，用7∶3的EtOAc∶己烷洗脫，得到淺褐色固體形式的中間體6(3.14g，定量收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.26(brs，3H)，1.46(s，9H)，2.22(m，2H)，2.45(m，2H)，3.28(brs，1H)，3.37(m，3H)，3.54(m，4H)，3.66(s，2H)，6.69(dd，J＝7.91，0.88Hz，1H)，6.73(td，J＝7.42，1.17Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.71，1.46Hz，1H)，7.09(td，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)。化合物14-[[2-(苯甲醯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基(piperidinylidene)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體6(400mg，0.86mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.36mL，2.59mmol)，接著加入苯甲醯氯(133mg，0.95mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(15mL)中，然後加入三氟乙酸(2.5mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物1(275mg，46％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(t，J＝6.64Hz，3H)，1.20(t，J＝6.74Hz，3H)，2.49-2.72(m，4H)，3.10-3.15(m，1H)，3.20-3.31(m，4H)，3.31-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，7.05(d，J＝8.40Hz，2H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.45(d，J＝8.01Hz，2H)，7.55(tt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.66(d，J＝7.23Hz，2H)。實測值(found)C，62.61；H，5.92；N，6.71.C30H33N3O2x1.2CF3CO2Hx1.0H2O的理論值(has)C，62.52；H，5.86；N，6.75％。化合物2N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯基]苯乙醯胺使用化合物1的相同方法以及使用中間體6(400mg，0.86mmol)和苯乙醯氯(133mg，0.95mmol)，得到TFA鹽形式的化合物2(381mg，62％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝6.74Hz，3H)，1.22(t，J＝6.93Hz，3H)，2.34-2.49(m，3H)，2.49-2.59(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.09-3.30(m，5H)，3.47-3.58(重疊的d和m，J＝5.66Hz，4H)，6.89(d，J＝8.20Hz，2H)，7.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.26-7.42(m，9H).實測值C，63.88；H，6.13；N，6.66.C30H35N3O2x1.1CF3CO2Hx1.0H2O的理論值C，63.79；H，6.14；N，6.72％。化合物34-[[2-[(環己基羰基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物1的相同方法以及使用中間體6(150mg，0.32mmol)和環己烷碳醯氯(52mg，0.35mmol)，得到TFA鹽形式的化合物3(159mg，83％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.04-1.24(m，6H)，1.324-1.39(m，4H)，1.46(dq，J＝12.33，3.03Hz，1H)，1.58-1.91(m，5H)，2.22(tt，J＝11.28，3.47Hz，1H)，2.43-2.56(m，2H)，2.61(dt，J＝14.84，5.86Hz，1H)，2.72(dt，J＝15.04，6.05Hz，1H)，3.15-3.33(m，6H)，3.47-3.55(m，J＝6.83Hz，2H)，7.19(d，J＝8.40Hz，2H)，7.26-7.34(m，6H).實測值C，60.51；H，6.33；N，6.27.C30H39N3O2x1.6CF3CO2Hx0.2H2O的理論值C，60.45；H，6.26；N，6.37％。化合物4N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯基]苯丙醯胺使用化合物1的相同方法以及使用中間體6(150mg，0.32mmol)和苯丙醯氯(60mg，0.35mmol)，得到TFA鹽形式的化合物4(157mg，79％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.07(t，J＝6.44Hz，3H)，1.21(t，J＝6.64Hz，3H)，2.38-2.59(m，5H)，2.69(dt，J＝15.04，5.66Hz，1H)，2.79-2.94(m，2H)，3.18-3.31(m，6H)，3.50(brq，J＝6.51Hz，2H)，7.07(d，J＝8.20Hz，2H)，7.15-7.35(m，11H).實測值C，63.05；H，5.89；N，6.50.C32H37N3O2x1.4CF3CO2Hx0.4H2O的理論值C，63.09；H，5.96；N，6.34％。化合物54-[[2-[(環己基乙醯基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向環己基乙酸(74mg，0.52mmol)和HATU(172mg，0.45mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.14mL，0.81mmol)，接著加入中間體6(150mg，0.32mmol)。將反應在室溫下在N2中攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2中，接著用1NNaOH(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。產物用矽膠柱色譜法提純，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫，然後再溶解在CH2Cl2(10mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，然後在室溫下將反應攪拌過夜。反應在真空中進行濃縮，然後將殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物5(130mg，67％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.06(m，2H)，1.05-1.33(m，9H)，1.61-1.80(m，6H)，1.97(dd，J＝13.86，7.23Hz，1H)，2.13(dd，J＝13.86，6.64Hz，1H)，2.51(t，J＝5.96Hz，2H)，2.61(ddd，J＝14.84，6.64，5.27Hz，1H)，2.71(ddd，J＝14.84，6.83，5.47Hz，1H)，3.17-3.33(m，6H)，3.51(q，J＝6.64Hz，2H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.24-7.37(m，6H).實測值C，61.10；H，6.47；N，6.27.C31H41N3O2x1.6CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，61.13；H，6.42；N，6.25％。化合物6N，N-二乙基-4-[[2-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺向中間體6(300mg，0.65mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入苯乙醛(156mg，1.30mmol)，接著加入冰乙酸(0.07mL，1.30mmol)和NaBH(OAc)3(344mg，1.63mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜。加入三氟乙酸(2mL)，然後將反應再攪拌4小時。反應用CH2Cl2稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物6(181mg，40％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(t，J＝6.74Hz，3H)，1.21(t，J＝6.83Hz，3H)，2.19-2.36(m，2H)，2.56(t，J＝6.05Hz，2H)，2.84(t，J＝6.64Hz，2H)，2.96-3.05(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.29-3.46(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，6.63(td，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.73(d，J＝8.20Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.42，1.56Hz，1H)，7.07(d，J＝8.40Hz，2H)，7.10-7.17(m，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.27-7.33(m，2H).實測值C，65.55；H，6.48；N，6.69.C31H37N3Ox1.2CF3CO2Hx0.4H2O的理論值C，65.58；H，6.43；N，6.87％。化合物74-[[2-[(環己基甲基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體6(300mg，0.65mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入環己烷甲醛(146mg，1.30mmol)，接著加入冰乙酸(0.07mL，1.30mmol)和NaBH(OAc)3(344mg，1.63mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜。加入三氟乙酸(2mL)，然後將反應再攪拌4小時。反應用CH2Cl2稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物7(190mg，43％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ.0.78-0.90(m，2H)，1.05-1.25(m，10H)，1.41-1.52(m，1H)，1.52-1.72(m，5H)，2.36-2.50(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.88(d，J＝6.64Hz，2H)，3.12-3.38(m，5H)，3.46-3.55(m，2H)，6.59-6.66(m，2H)，6.96(dd，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.70，7.42，1.56Hz，1H)，7.31(s，4H).實測值C，63.61；H，6.86；N，6.92.C30H41N3Ox1.4CF3CO2H的理論值C，63.61；H，6.90；N，6.78％。化合物8N，N-二乙基-4-[[2-[(苯基甲基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-苯甲醯胺向中間體6(309mg，0.67mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入苯甲醛(140μL，1.38mmol)，接著加入冰乙酸(38μL，0.66mmol)和NaBH(OAc)3(283mg，1.34mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜。加入三氟乙酸(2mL)，然後將反應再攪拌4小時。反應用CH2Cl2稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物8(203mg，45％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.62Hz，3H)，1.24(brt，J＝7.62Hz，3H)，2.46-2.52(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，3.17-3.37(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，4.34(s，2H)，6.54-6.57(m，1H)，6.61-6.66(m，1H)，6.96(dd，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.11-7.27(m，5H)，7.32-7.37(m，4H).實測值C，62.71；H，5.89；N，6.74.C30H35N3Ox1.5CF3CO2Hx0.4H2O的理論值C，62.73；H，5.95；N，6.65％。化合物94-[[2-(環己基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體6(200mg，0.43mmol)和環己酮(47mg，0.47mmol)在MeOH(6mL)中的懸浮液中加入癸硼烷(16mg，0.3mmol)。將反應在室溫下在N2中攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物通過矽膠短塞(plug)過濾，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫，接著在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物9(207mg，71％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.69-0.82(m，1H)，1.05-1.38(m，11H)，1.47-1.61(m，2H)，1.69(d，J＝12.89Hz，2H)，1.93(d，J＝11.72Hz，1H)，2.37-2.51(m，2H)，2.66-2.81(m，2H)，3.08-3.17(m，1H)，3.17-3.38(m，5H)，3.51(brq，J＝6.45Hz，2H)，6.73-6.79(m，2H)，7.06(dd，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.25，7.37，1.56Hz，1H)，7.28-7.36(m，4H).實測值C，58.94；H，6.47；N，6.31.C29H39N3Ox1.8CF3CO2Hx0.7H2O的理論值C，59.01；H，6.41；N，6.33％。化合物10N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺在70℃下在N2中，將中間體6(200mg，0.43mmol)和異氰酸苯酯(56mg，0.47mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液攪拌過夜。然後，反應用CH2Cl2稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應在室溫下攪拌6小時，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物10(235mg，92％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.97(t，J＝6.74Hz，3H)，1.17(t，J＝7.03Hz，3H)，2.48(t，J＝6.05Hz，2H)，2.68(q，J＝5.60Hz，2H)，3.04-3.15(m，2H)，3.15-3.27(m，4H)，3.39-3.53(m，2H)，6.98(tt，J＝7.22，1.17Hz，1H)，7.16(td，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.20-7.28(m，6H)，7.28-7.30(m，1H)，7.30(dd，J＝1.76，0.98Hz，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.60(dd，J＝8.10，0.88Hz，1H).實測值C，57.39；H，5.32；N，7.87.C30H34N4O2x1.9CF3CO2Hx0.5H2O的理論值C，57.32；H，5.25；N，7.91％。化合物11N，N-二乙基-4-[[2-(苯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺將中間體6(300mg，0.65mmol)、溴苯(133mg，0.85mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、NaOtBu(87mg，0.91mmol)、(±)-BINAP(32mg，0.052mmol)在甲苯(3.7mL)中的混合物裝入到微波處理瓶中。該瓶用N2衝洗，蓋上蓋子，然後用微波輻射加熱到110℃5分鐘。冷卻所得混合物，在真空中進行濃縮，然後用矽膠柱色譜法提純，用2∶3EtOAc∶己烷洗脫。產物溶於CH2Cl2(20mL)中，然後加入三氟乙酸(2mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物11(193mg，44％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝6.83Hz，3H)，1.19(t，J＝7.03Hz，3H)，2.48-2.58(m，2H)，2.58-2.76(m，2H)，3.03(q，J＝6.83Hz，2H)，3.11-3.26(m，4H)，3.46(q，J＝7.03Hz，2H)，6.71-6.79(m，3H)，6.98(ddd，J＝7.62，6.25，2.34Hz，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.16-7.24(m，7H).實測值C，65.08；H，6.11；N，7.20.C29H33N3Ox1.1CF3CO2Hx0.6H2O的理論值C，65.08；H，6.18；N，730％。化合物12N，N-二乙基-4-[[2-(甲基苯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺將中間體6(225mg，0.49mmol)、溴苯(99mg，0.63mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)、NaOtBu(65mg，0.68mmol)、(±)-BINAP(24mg，0.039mmol)在甲苯(2.8mL)中的混合物裝入到微波處理瓶中。該瓶用N2衝洗，蓋上蓋子，然後用微波輻射加熱到110℃5分鐘。冷卻所得混合物，在真空中進行濃縮，然後用矽膠柱色譜法提純，用2∶3EtOAc∶己烷洗脫。將產物(260mg，0.48mmol)溶於DMF(11mL)中，接著加入氫化鈉(46mg，1.16mmol)。將所述反應在室溫下攪拌1小時。然後加入甲基碘(171mg，1.21mmol)，反應在室溫下攪拌過夜。18小時後，反應用飽和氯化銨淬滅，然後用CH2Cl2萃取。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物12(126mg，經過兩步34％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種淺黃色固體。純度(HPLC)91％(215nm)，93％(254nm)，86％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(brs，3H)，1.19(brs，3H)，2.38-2.57(m，3H)，2.57-2.72(m，4H)，2.93-3.18(m，5H)，3.20-3.33(m，1H)，3.48(brs，2H)，6.27(d，J＝8.20Hz，2H)，6.60(t，J＝7.32Hz，1H)，6.92(d，J＝8.01Hz，2H)，7.01(t，J＝7.81Hz，2H)，7.13(d，J＝7.62Hz，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.34(t，J＝7.03Hz，1H)，7.43(dd，J＝14.65，7.42Hz，2H)。化合物13N，N-二乙基-4-[[2-[(苯磺醯基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺向中間體6(300mg，0.65mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入苯磺醯氯(230mg，1.30mmol)。將反應在室溫下在N2中攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(15mL)中，然後加入三氟乙酸(2.0mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。將殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物13(298mg，63％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種黃色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(t，J＝6.64Hz，3H)，1.22(t，J＝7.03Hz，3H)，2.43-2.52(m，1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.72-2.83(m，1H)，3.22-3.36(m，5H)，3.38-3.48(m，1H)，3.47-3.60(m，2H)，6.64(dd，J＝8.01，0.78Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.01，7.03，1.95Hz，1H)，7.1-7.34(m，6H)，7.48-7.53(m，2H)，7.60(tt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H).實測值C，58.37；H，5.58；N，6.46.C29H33N3O3Sx1.1CF3CO2Hx0.7H2O的理論值C，58.40；H，5.58；N，6.55％。化合物14N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基甲基)磺醯基]氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺使用化合物13的相同方法以及使用中間體6(250mg，0.54mmol)和苄磺醯氯(206mg，1.08mmol)，得到TFA鹽形式的化合物14(253mg，63％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝6.83Hz，3H)，1.20(t，J＝6.64Hz，3H)，2.36-2.52(m，2H)，2.52-2.62(m，1H)，2.74(dt，J＝15.38，5.40Hz，1H)，3.13-3.27(m，5H)，3.30-3.39(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，4.13(d，J＝13.86Hz，1H)，4.25(d，J＝13.67Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.22，1.17Hz，1H)，7.22-7.36(m，12H).實測值C，58.87；H，5.76；N，6.31.C30H35N3O3Sx1.1CF3CO2Hx0.8H2O的理論值C，58.82；H，5.78；N，6.39％。化合物15N，N-二乙基-4-[4-亞哌啶基[2-[[(2，2，2-三氟乙基)磺醯基]氨基]苯基]甲基]苯甲醯胺使用化合物13的相同方法以及使用中間體6(203mg，0.44mmol)和2，2，2-三氟乙磺醯氯(0.097mL，0.88mmol)，得到TFA鹽形式的化合物15(244mg，89％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種微黃色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.6Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.0Hz，3H)，2.42-2.59(m，3H)，2.73-2.82(m，1H)，3.19-3.40(m，6H)，3.53(q，J＝6.8Hz，2H)，3.95-4.15(m，2H)，7.26-7.44(m，8H)。化合物164-[{2-[(環戊基乙醯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基(ylidene))甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物1的相同方法以及使用中間體6(175mg，0.377mmol)和環戊基乙醯氯(61mg，0.415mmol)，得到TFA鹽形式的化合物16(180mg，81％)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.06-1.26(m，8H)，1.49-1.70(m，4H)，1.72-1.87(m，2H)，2.08-2.31(m，3H)，2.52(t，J＝5.96Hz，2H)，2.56-2.66(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，3.16-3.34(m，6H)，3.46-3.56(brq，J＝6.83Hz，2H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.26-7.37(m，6H).實測值C，63.19；H，6.90；N，6.59.C30H39N3O2x1.1CF3CO2Hx0.7H2O的理論值C，63.23；H，6.84；N，6.87％。化合物174-[{2-[(環戊基羰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物1的相同方法以及使用中間體6(145mg，0.313mmol)和環戊烷碳醯氯(46mg，0.344mmol)，得到TFA鹽形式的化合物17(141mg，79％)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.44-1.86(m，7H)，1.87-1.99(m，1H)，2.47-2.54(m，2H)，2.55-2.79(m，3H)，3.16-3.34(m，6H)，3.51(brq，J＝7.16Hz，2H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.35(m，6H).實測值C，60.05；H，6.05；N，6.71.C29H37N3O2x1.6CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，60.07；H，6.07；N，6.53％。化合物18N，N-二乙基-4-[{2-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺向中間體6(200mg，0.43mmol)在1，2-二氯乙烷(13ml)中的溶液中加入3-苯基丙醛(93mg，0.69mmol)，接著加入冰乙酸(39μL，0.69mmol)和NaBH(OAc)3(183mg，0.86mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜。加入三氟乙酸(1.5mL)，然後在室溫下反應過夜。反應用CH2Cl2稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物18(112mg，37％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(brt，J＝6.69Hz，3H)，1.18(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.37-2.56(m，4H)，2.64-2.79(m，2H)，3.00-3.27(m，7H)，3.30-3.37(m，1H)，3.48(brq，J＝6.58Hz，2H)，6.60(d，J＝7.71Hz，1H)，6.66(dt，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.47，1.61Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.35(m，4H).實測值C，62.11；H，5.88；N，5.69.C32H39N3Ox1.8CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，62.08；H，6.00；N，6.10％。化合物194-[{2-[(2-環己基乙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體6(175mg，0.377mmol)在1，2-二氯乙烷(12ml)中的溶液中加入環己基乙醛(57mg，0.453mmol)，接著加入冰乙酸(26μL，0.453mmol)和NaBH(OAc)3(160mg，0.755mmol)。反應在室溫下在N2中攪拌過夜。加入三氟乙酸(1.5mL)，然後在室溫下反應過夜。反應用CH2Cl2稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌。分離兩層，水層用額外的CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。將殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物19(89mg，34％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-0.98(m，2H)，1.10(brt，J＝6.25Hz，3H)，1.04-1.32(m，4H)，1.21(brt，J＝7.08Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.59-1.75(m，5H)，2.35-2.48(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，3.01-3.36(m，8H)，3.48-3.56(m，2H)，6.62-6.68(m，2H)，6.94(dd，J＝7.37，1.32Hz，1H)，7.14(ddd，J＝8.30，7.42，1.66Hz，1H)，7.29-7.35(m，4H).實測值C，64.57；H，7.10；N，6.95.C31H43N3Ox1.3CF3CO2Hx0.2H2O的理論值C，64.52；H，7.20；N，6.72％。化合物204-[[2-(環戊基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物9的相同方法以及使用中間體6(200mg，0.43mmol)和環戊酮(40mg，0.47mmol)，得到TFA鹽形式的化合物20(210mg，74％)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.26(m，1H)，1.09(brt，J＝6.06Hz，3H)，1.21(t，J＝6.64Hz，3H)，1.30-1.67(m，5H)，1.71-1.81(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.36-2.52(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)，3.14-3.36(m，6H)，3.47-3.55(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.69-6.76(m，2H)，7.02(dd，J＝7.32，1.27Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.45，7.18，1.76Hz，1H)，7.27-7.35(m，4H).實測值C，56.62；H，5.62；N，6.30.C28H37N3Ox2.2CF3CO2Hx0.2H2O的理論值C，56.72；H，5.82；N，6.12％。化合物214-[[2-(環庚基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物9的相同方法以及使用中間體6(200mg，0.43mmol)和環庚酮(53mg，0.47mmol)，得到TFA鹽形式的化合物21(241mg，81％)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.25(m，4H)，1.21(t，J＝7.03Hz，3H)，1.25-1.70(m，11H)，1.8-1.98(m，1H)，2.36-2.49(m，2H)，2.67-2.80(m，2H)，3.13-3.38(m，6H)，3.51(q，J＝6.70Hz，2H)，6.71(d，J＝8.01Hz，1H)，6.77(dt，J＝7.42，1.17Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.19(dq，J＝7.42，1.56Hz，1H)，7.27-7.35(m，4H).實測值C，57.47；H，5.91；N，5.76.C30H41N3Ox2.3CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，57.42；H，6.06；N，5.81％。化合物224-[(2-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物10的相同方法以及使用中間體6(200mg，0.43mmol)和異氰酸苄酯(63mg，0.47mmol)，得到TFA鹽形式的化合物22(193mg，74％)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(t，J＝6.64Hz，3H)，2.44(t，J＝6.05Hz，2H)，2.55-2.68(m，2H)，3.12-3.27(m，6H)，3.51(brq，J＝6.44Hz，2H)，4.23-4.36(m，2H)，7.13(dt，J＝7.42，1.37Hz，1H)，7.17-7.21(m，3H)，7.22-7.36(m，8H)，7.56(dd，J＝8.20，0.78Hz，1H).實測值C，62.35；H，5.96；N，8.73.C31H36N4O2x1.2CF3CO2Hx0.5H2O的理論值C，62.44；H，5.99；N，8.72％。化合物23N，N-二乙基-4-[[2-(1-萘基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺將中間體6(200mg，0.43mmol)、溴萘(116mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(20mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物裝入到微波處理瓶中。該瓶用N2衝洗，蓋上蓋子，然後用微波輻射加熱到110℃5分鐘。冷卻所得混合物，在真空中進行濃縮，然後用矽膠柱色譜法提純，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫。產物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.3mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物23(138mg，45％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝6.54Hz，3H)，1.19(t，J＝6.74Hz，3H)，2.54-2.75(m，4H)，3.08-3.21(m，4H)，3.23-3.31(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，6.78(dd，J＝8.01，0.98Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.42，0.98Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.47，1.27Hz，1H)，7.11-7.20(m，5H)，7.23-7.33(m，3H)，7.42(dq，J＝6.83，1.17Hz，1H)，7.47(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(d，J＝8.40Hz，1H)，7.80(d，J＝8.20Hz，1H)。實測值C，66.35；H，5.04；N，6.65。C33H35N3Ox1.4CF3CO2H的理論值C，66.22；H，5.65；N，6.47％。化合物24N，N-二乙基-4-[{2-[(3-氟苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺將中間體6(200mg，0.43mmol)、3-氟碘苯(124mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物裝入到微波處理瓶中。該瓶用N2衝洗，蓋上蓋子，然後用微波輻射加熱到110℃25分鐘。冷卻所得混合物，在真空中進行濃縮，然後用矽膠柱色譜法提純，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫。產物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.3mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物24(99mg，34％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種淡灰色固體。純度(HPLC)＞95％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝6.83Hz，3H)，1.18(t，J＝6.83Hz，3H)，2.47-2.74(m，4H)，3.01(q，J＝6.83Hz，2H)，3.14-3.27(m，4H)，3.46(q，J＝5.86Hz，2H)，6.32-6.39(m，2H)，6.46-6.50(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.07-7.32(m，8H).實測值C，62.96；H，5.62；N，7.17.C29H32FN3Ox1.2CF3CO2Hx0.2H2O的理論值C，63.07；H，5.66；N，7.03％。化合物254-[{2-[(4-氯苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺將中間體6(200mg，0.43mmol)、4-溴氯苯(107mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)、NaOtBu(58mg，0.60mmol)、(±)-BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2.4mL)中的混合物裝入到微波處理瓶中。該瓶用N2衝洗，蓋上蓋子，然後用微波輻射加熱到110℃5分鐘。冷卻所得混合物，在真空中進行濃縮，然後用矽膠柱色譜法提純，用2∶3EtOAc∶己烷洗脫。產物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.3mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度20-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物25(139mg，46％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝6.83Hz，3H)，1.18(t，J＝6.83Hz，3H)，2.46-2.75(m，4H)，3.00(q，J＝6.57Hz，2H)，3.15-3.30(m，4H)，3.46(q，J＝6.70Hz，2H)，6.64-6.69(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.06(dt，J＝7.37，1.27Hz，1H)，7.15-7.21(m，5H)，7.23-7.28(m，2H).實測值C，60.39；H，5.29；N，6.65.C29H32ClN3Ox1.4CF3CO2H的理論值C，60.28；H，5.31；N，6.63％。化合物264-[{2-[環己基(甲基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體6(175mg，0.38mmol)和環己酮(41mg，0.42mmol)在MeOH(5mL)中的懸浮液中加入癸硼烷(14mg，0.11mmol)。將反應在室溫下在N2中攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物通過矽膠短塞過濾，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫，接著在真空中進行濃縮。向產物(206mg，0.38mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲醛(37％的H2O溶液，0.084mL，1.13mmol)。將所述反應在室溫下攪拌30分鐘。加入癸硼烷(28mg，0.23mmol)，所述反應在室溫下在N2中攪拌1小時，然後在真空中進行濃縮。殘餘物通過矽膠短塞過濾，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫，接著在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(10mL)中，然後加入三氟乙酸(1.2mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度5-30％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物26(181mg，70％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(brs，3H)，1.08(brt，J＝6.35Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.44Hz，3H)，1.18-1.25(m，2H)，1.45-1.63(m，3H)，1.70(brs，2H)，2.39-2.54(m，2H)，2.71-2.93(m，5H)，3.02(brs，1H)，3.07-3.21(m，2H)，3.22-3.43(m，4H)，3.51(brq，J＝6.64Hz，2H)，7.35(s，5H)，7.50(brs，3H).實測值C，52.62；H，6.35；N，5.00.C30H41N3Ox2.5CF3CO2Hx3.0H2O的理論值C，52.63；H，6.25；N，5.26％。化合物27N，N-二乙基-4-[(2-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺除了將殘餘物用反相HPLC(梯度15-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純外，使用與化合物13相同的方法以及使用中間體6(175mg，0.38mmol)和對甲苯磺醯氯(144mg，0.76mmol)，得到TFA鹽形式的化合物27(181mg，76％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.22(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.73-2.82(m，1H)，3.22-3.34(m，5H)，3.39-3.47(m，1H)，3.49-3.57(m，2H)，6.67(dd，J＝7.81，0.98Hz，1H)，7.11(ddd，J＝7.81，7.03，1.95Hz，1H)，7.19-7.29(m，4H)，7.31(d，J＝8.20Hz，4H)，7.53(d，J＝8.40Hz，2H).實測值C，57.97；H，5.36；N，6.31.C30H35N3O3Sx1.4CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，58.01；H，5.43；N，6.19％。化合物28N，N-二乙基-4-[(2-{[(2-氟苯基)磺醯基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺使用化合物13的相同方法以及使用中間體6(175mg，0.38mmol)和2-氟苯磺醯氯(147mg，0.76mmol)，得到TFA鹽形式的化合物28(121mg，51％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.43-2.61(m，3H)，2.73-2.81(m，1H)，3.22-3.35(m，5H)，3.39-3.48(m，1H)，3.53(brq，J＝6.96Hz，2H)，6.71(d，J＝7.42Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.91，6.93，2.15Hz，1H)，7.23-7.33(m，8H)，7.63-7.68(m，1H)，7.70(dt，J＝7.03，1.76Hz，1H).實測值C，56.89；H，5.08；N，6.33.C29H32FN3O3Sx1.2CF3CO2Hx0.2H2O的理論值C，56.96；H，5.12；N，6.35％。化合物294-[{2-[(丁基磺醯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺使用化合物13的相同方法以及使用中間體6(208mg，0.449mmol)和丁烷-1-磺醯氯(0.12mL，0.93mmol)，得到TFA鹽形式的化合物29(95.7mg，36％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種略微灰白色的固體。純度(HPLC)＞94％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(brt，J＝6.9Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.1Hz，3H)，1.35-1.46(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，2.40-2.62(m，3H)，2.73-2.82(m，1H)，2.85-3.02(m，2H)，3.18-3.42(m，6H)，3.53(brq，J＝7.2Hz，2H)，7.28-7.39(m，8H).實測值C，55.52；H，5.90；N，6.73.C27H37N3O3Sx1.4CF3CO2Hx0.1H2O的理論值C，55.48；H，6.03；N，6.51％。中間體74-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基](2-硝基苯基)亞甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙基酯向中間體5(1000mg，2.22mmol)和2-硝基苯基硼酸(556mg，3.33mmol)在甲苯(28mL)和乙醇(6.0mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(4.4mL)。加入四(三苯基膦)鈀(257mg，0.22mmol)，然後將所得混合物在90℃在N2中加熱過夜。然後將反應在真空中進行濃縮，殘餘物用鹽水稀釋。水相用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫，得到褐色油形式的中間體7(244mg，22％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.22(brs，3H)，1.45(s，9H)，2.07-2.15(m，2H)，2.26-2.36(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，3.20-3.43(m，4H)，3.45-3.62(m，4H)，7.22(d，J＝8.20Hz，2H)，7.30(d，J＝8.20Hz，3H)，7.40-7.46(m，1H)，7.58(dt，J＝7.62，1.17Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.10，1.07Hz，1H)。中間體84-[(1-苄基哌啶-4-亞基)(2-硝基苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體7(244mg，0.49mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.3mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，接著在真空中進行濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。將殘餘物和苯甲醛(0.101mL，0.99mmol)溶於1，2-二氯乙烷(13mL)中。向反應中加入冰乙酸(57μL，0.99mmol)，接著加入NaBH(OAc)3(262mg，1.24mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，在真空中進行濃縮，再溶解在CH2Cl2中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物通過矽膠短塞過濾進行提純，用100％CH2Cl2至1∶9MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，得到暗黃色油形式的中間體8(238mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.09-2.23(m，2H)，2.31-2.55(m，6H)，3.24(brs，2H)，3.46-3.57(m，4H)，7.20-7.34(m，8H)，7.36-7.43(m，3H)，7.55(dt，J＝7.52，1.37Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)。中間體94-((2-氨基苯基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}亞甲基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯向中間體5(1080mg，2.39mmol)和2-氨基苯基硼酸(426mg，3.11mmol)在甲苯(31mL)和乙醇(6.2mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(4.8mL)。加入四(三苯基膦)鈀(276mg，0.24mmol)，然後將所得混合物在90℃在N2中加熱過夜。然後將反應在真空中進行濃縮，殘餘物用鹽水稀釋。水相用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用7∶3的EtOAc∶己烷洗脫，得到褐色固體形式的中間體9(1039mg，94％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.23(brs，3H)，1.46(s，9H)，2.15-2.27(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，3.22-3.44(m，4H)，3.46-3.78(m，6H)，6.69(d，J＝7.81Hz，1H)，6.73(dt，J＝7.47，1.07Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.52，1.46Hz，1H)，7.09(dt，J＝7.62，1.56Hz，1H)，7.21(d，J＝8.20Hz，2H)，7.31(d，J＝8.20Hz，2H)。化合物314-[[2-(乙醯基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體9(250mg，0.54mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(225μL，1.62mmol)，接著加入乙醯氯(50μL，0.70mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(15mL)中，然後加入三氟乙酸(1.7mL)。將反應在室溫下攪拌4小時，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度5-30％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純。將產物溶於CH2Cl2中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮，得到無色固體形式的化合物31(133mg，61％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.07(s，3H)，2.09-2.25(m，2H)，2.51(brt，J＝5.47Hz，2H)，2.90(t，J＝5.57Hz，2H)，2.96(brt，J＝5.47Hz，2H)，3.26(brs，2H)，3.53(brs，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.15(d，J＝8.20Hz，2H)，7.27-7.35(m，4H)，8.22(d，J＝8.40Hz，1H)。化合物322-[{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯基氨基甲酸甲酯鋅粉(39mg，0.59mmol)和氯甲酸甲酯(46μL，0.59mmol)在(2mL)甲苯中的混合物在室溫下攪拌1小時。將中間體9(250mg，0.54mmol)在甲苯(4mL)中的溶液滴加入到反應中。反應在室溫下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，過濾，然後用1NNaHCO3(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用3∶1EtOAc∶己烷洗脫。將產物溶於CH2Cl2(15mL)中，然後加入三氟乙酸(1.7mL)。將反應在室溫下攪拌過夜，接著在真空中進行濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮，得到暗黃色油形式的化合物32(88mg，36％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.11-2.22(m，2H)，2.50(t，J＝5.66Hz，2H)，2.94(dq，J＝24.85，4.93Hz，4H)，3.26(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.74(s，3H)，6.84(brs，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.15(d，J＝8.40Hz，2H)，7.27-7.33(m，4H)，8.07(d，J＝7.42Hz，1H)。中間體10N，N-二乙基-4-[(2-硝基苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺向中間體5(5.16g，11.7mmol)和2-硝基苯基硼酸(2.93g，17.5mmol)在甲苯(125mL)和乙醇(25mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(14.6mL)。加入四(三苯基膦)鈀(1.35g，1.17mmol)，然後將所得混合物在90℃在N2中加熱過夜。然後，將反應在真空中進行濃縮，殘餘物用鹽水稀釋。水相用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫。所述物質溶於二氯甲烷(20mL)中，然後加入三氟乙酸(5mL)。反應在室溫下攪拌過夜，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離兩相，水相用二氯甲烷(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮，得到褐色固體形式的中間體10(1.50g，30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.16(m，3H)，1.18-1.29(m，3H)，2.29-2.39(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，2.54-2.73(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，3.16-3.29(m，4H)，3.47-3.59(m，2H)，7.20(d，J＝8.40Hz，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.47(ddd，J＝8.20，7.62，1.56Hz，1H)，7.61(td，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H)。中間體114-[溴(1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺在室溫下，向在CH2Cl2(100mL)中的中間體5(5000mg，11.08mmol)中加入TFA(15mL)。將所得混合物在室溫下在N2中攪拌4小時。然後，將反應在真空中進行濃縮，殘餘物用飽和NaHCO3稀釋。水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。在室溫下在氮氣保護下，向在二氯乙烷(50mL)中的這種粗產物中加入丁醛(878mg，12.2mmol)，接著加入NaBH(OAc)3(3520mg，16.62mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，在真空中進行濃縮，再溶解在CH2Cl2中，然後用2MNaOH溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用快速色譜法提純，用9∶1CH2Cl2/EtOAc至3∶2CH2Cl2/EtOAc的梯度洗脫，得到淺黃色油形式的中間體11(1807mg，40％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.32Hz，3H)，1.07-1.19(m，3H)，1.20-1.39(m，4H)，1.42-1.54(m，2H)，1.57-1.64(m，1H)，2.24-2.39(m，6H)，2.55(t，J＝5.86Hz，2H)，2.70(t，J＝8.00Hz，2H)，3.23-3.36(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，7.31(d，J＝8.00Hz，2H)7.35(d，J＝8.00，2H)。中間體124-{溴[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與中間體11相同的方法以及使用中間體5(6000mg，13.3mmol)和4-吡啶甲醛(3242mg，9.24mmol)，得到淺黃色固體形式的中間體12(3675mg，90％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(t，J＝6.93Hz，3H)，2.27-2.33(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.57(t，J＝5.76Hz，2H)，2.69-2.75(m，2H)，3.24-3.34(m，3H)，3.53(q，J＝7.23Hz，1H)，3.59(s，2H)，7.36(s，4H)，7.42-7.46(m，2H)，8.43-8.47(m，2H)。中間體134-{溴[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與中間體11相同的方法以及使用中間體5(4000mg，8.87mmol)和3-吡啶甲醛(531.3mg，4.96mmol)，得到淡綠色油形式的中間體13(2050mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝7.23Hz，3H)，1.23(t，J＝7.23Hz，3H)，2.25-2.31(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.57(t，J＝5.76Hz，2H)，2.67-2.74(m，2H)，3.24-3.34(m，3H)，3.48-3.57(m，1H)，3.59(s，2H)，7.36(s，4H)，7.38-7.43(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.43(dd，J＝4.88，1.56Hz，1H)，8.49(d，J＝1.56Hz，1H)。中間體144-{溴[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與中間體11相同的方法以及使用中間體5(5000mg，11.0mmol)和2-吡啶甲醛(1140mg，10.7mmol)，得到淺黃色固體形式的中間體14(4096mg，87％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝6.93Hz，3H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，2.26-2.32(m，2H)，2.40-2.46(m，2H)，2.60(t，J＝5.66Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，3.24-3.35(m，3H)，3.53(q，J＝6.96Hz，1H)，3.66(s，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36(s，4H)，7.54(d，J＝7.81Hz，1H)，7.78-7.84(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)。化合物304-[(2-氨基苯基)(1-苄基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體8(238mg，0.49mmol)在4∶2∶1∶1EtOH/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)中的溶液中加入鐵粉(275mg，4.92mmol)。反應在140℃微波處理10分鐘，然後通過celite過濾。用EtOAc漂洗所述的celite。濾液在真空中進行濃縮，再溶解在EtOAc中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)和鹽水(1x)洗滌。收集有機相，水相用EtOAc(1x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物30(118mg，35％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O冷凍乾燥，生成一種米色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.21(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.30-2.63(m，3H)，2.84-2.96(m，1H)，3.00-3.32(m，4H)，3.51(brq，J＝6.77Hz，4H)，4.32(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80-6.89(m，2H)，7.03-7.19(m，1H)，7.31(s，4H)7.48(s，5H).實測值C，60.57；H，6.01；N，6.60.C30H35N3Ox1.5CF3CO2Hx1.6H2O的理論值C，60.65；H，6.12；N，6.43％。化合物334-[[2-(乙醯基氨基)苯基](1-苄基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向化合物31(133，0.33mmol)和苯甲醛在1，2-二氯乙烷(9mL)中的溶液中加入冰乙酸(38μL，0.66mmol)，接著加入NaBH(OAc)3(174mg，0.82mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，在真空中進行濃縮，再溶解在CH2Cl2中，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物33(127mg，64％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(brs，3H)，1.20(t，J＝6.64Hz，3H)，1.89(d，J＝17.18Hz，3H)，2.30-2.54(m，1H)，2.55-2.72(m，1H)，2.83-3.09(m，1H)，3.10-3.30(m，5H)，3.43-3.63(m，4H)，4.34(d，J＝13.28Hz，2H)，7.11(d，J＝7.62Hz，1H)，7.17(d，J＝7.62Hz，1H)，7.25-7.39(m，6H)，7.45-7.54(m，5H).實測值C，61.21；H，5.68；N，6.00.C32H37N3O2x1.7CF3CO2Hx0.3H2O的理論值C，61.19；H，5.70；N，6.05％。化合物342-((1-苄基哌啶-4-亞基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基氨基甲酸甲酯使用與化合物33相同的方法以及使用化合物32(88mg，0.21mmol)和苯甲醛(44mg，0.42mmol)，得到TFA鹽形式的化合物34(81mg，62％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(brt，J＝6.93Hz，3H)，1.20(brt，J＝6.83Hz，3H)，2.36-2.64(m，3H)，2.81-3.00(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，3.57(s，3H)，4.33(brd，J＝7.03Hz，2H)，7.14-7.24(m，4H)，7.26-7.40(m，4H)，7.48(s，5H).實測值C，60.84；H，5.67；N，6.17.C32H37N3O3x1.5CF3CO2Hx0.4H2O的理論值Cp，60.93；H，5.74；N，6.09％。化合物354-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺在室溫下在N2中，將中間體10(0.760g，1.93mmol)、4-氯甲基噻唑鹽酸鹽(0.493g，2.90mmol)和碳酸鉀(0.533g，3.86mmol)在乾燥DMF(20mL)中的溶液攪拌18小時。將混合物在真空中進行濃縮，然後用二氯甲烷稀釋。將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，然後用鹽水洗滌一次。有機相進行乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中進行濃縮。在微波瓶中將殘餘物溶於4∶2∶1∶1的乙醇/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)的混合物(4mL)中。加入鐵粉(1.08g，19.3mmol)，將反應在150℃在微波中加熱20分鐘，然後通過celite過濾。所述celite用乙酸乙酯漂洗，接著濃縮濾液。將殘餘物用快速色譜法提純，用1％至5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到黃色固體形式的產物(0.321g，36％)。一些產物(115mg，0.249mmol)用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物35(89mg，19％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種黃色固體。HPLC純度＞95％(215nm)；＞93％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.44Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.42Hz，3H)，2.47-2.59(m，2H)，2.64-2.76(m，1H)，2.84-2.98(m，1H)，3.24-3.33(m，4H)，3.48-3.59(m，4H)，4.53(s，2H)，6.86-6.97(m，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)，7.85(d，J＝1.95Hz，1H)，9.11(d，J＝1.95Hz，1H).實測值C，52.11；H，5.21；N，7.66.C27H32N4OSx2.1CF3CO2Hx1.1H2O的理論值C，52.05；H，5.08；N，7.78％。化合物364-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體10(0.717mg，1.82mmol)和噻唑-5-甲醛(0.717mg，1.82mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.656mg，3.09mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。在微波瓶中將殘餘物溶於4∶2∶1∶1的乙醇/THF/H2O/NH4Cl(水溶液)的混合物(4mL)中。加入鐵粉(1.08g，19.3mmol)，反應在微波中在150℃加熱20分鐘，然後通過celite過濾。所述celite用乙酸乙酯漂洗，接著濃縮濾液。殘餘物用快速色譜法提純，用1％-5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到橙色固體形式的產物(0.503g，64％)。一些產物(150mg，0.326mmol)用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物36(108mg，30％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種黃色固體。HPLC純度＞97％(215nm)；＞94％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.03Hz，3H)，1.22(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.41-2.59(m，2H)，2.63-2.88(m，2H)，3.24-3.33(m，4H)，3.33-3.48(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，4.71(s，2H)，6.72-6.79(m，1H)，6.83(dd，J＝8.01，0.78Hz，1H)，6.91-7.01(m，1H)，7.10(td，J＝7.62，1.37Hz，1H)，7.32-7.35(m，4H)，8.08(s，1H)，9.20(s，1H).實測值C，51.64；H，5.14；N，7.67.C27H32N4O2x2.1CF3CO2Hx1.4H2O的理論值C，51.67；H，5.13；N，7.72％。化合物374-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺將游離鹼形式的化合物35(103mg，0.224mmol)、乙醯氯(32μL，0.448mmol)和三乙胺(110μL，0.726mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液用CH2Cl2稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物37(80mg，58％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種黃色固體。純度＞97％(215nm)；＞94％(254nm)；＞99％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.36-2.61(m，2H)，2.63-2.74(m，2H)，3.21-3.32(m，6H)，3.48-3.57(m，2H)，4.55(s，2H)，7.11-7.23(m，2H)，7.28-7.39(m，6H)，7.86(s，1H)，9.12(d，J＝1.76Hz，1H).實測值C，54.55；H，5.48；N，7.91.C29H34N4O2Sx1.6CF3CO2Hx1.3H2O的理論值C，54.59；H，5.43；N，7.91％。化合物382-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯鋅粉(15mg，0.22mmol)和氯甲酸甲酯(17μL，0.22mmol)在(10mL)甲苯中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。將化合物35(103mg，0.22mmol)在甲苯(5mL)中的溶液滴加入到反應中。反應在室溫下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物38(26mg，18％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種黃色固體。純度＞87％(215nm)；＞81％(254nm)；＞86％(280nm)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，2.38-2.60(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，3.21-3.30(m，6H)，3.50-3.56(m，2H)，3.60(s，3H)，4.56(s，2H)，7.11-7.23(m，2H)，7.29-7.39(m，6H)，7.86(s，1H)，9.11(d，J＝1.76Hz，1H).實測值C，54.55；H，5.48；N，7.91.C29H34N4O2Sx1.6CF3CO2Hx1.3H2O的理論值C，54.59；H，5.43；N，7.91％。化合物394-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-NN-二乙基苯甲醯胺向化合物31(0.289g，0.713mmol)和噻唑-5-甲醛(0.129g，1.14mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.257g，1.21mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，然後用飽和NaHCO3水溶液(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在Na2SO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-45％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物39(187mg，43％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種白色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝7.03Hz，3H)，1.23(brt，J＝6.64Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.50-2.73(m，4H)，3.22-3.32(m，5H)，3.45-3.58(m，3H)，4.74(s，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.20-7.28(m，1H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.38(m，3H)，8.09-8.11(m，1H)，9.19-9.21(m，1H).實測值C，53.46；H，5.22；N，7.30.C29H34N4O2Sx1.9CF3CO2Hx1.0H2O的理論值C，53.43；H，5.18；N，7.60％。化合物402-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯使用與化合物39相同的方法以及使用化合物32(0.172g，0.408mmol)和噻唑-5-甲醛(74mg，0.65mmol)，得到TFA鹽形式的化合物40(0.239mg，93％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種灰白色的固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(brt，J＝6.25Hz，3H)，1.23(brt，J＝7.03Hz，3H)，2.51-2.62(m，2H)，2.63-3.08(m，2H)，3.20-3.35(m，5H)，3.46-3.57(m，3H)，3.60(s，3H)，4.73(s，2H)，7.18-7.27(m，4H)，7.27-7.36(m，3H)，7.38-7.49(m，1H)，8.07-8.14(m，1H)，9.18-9.23(m，1H).實測值C，52.95；H，5.28；N，7.48.C29H34N4O3Sx1.7CF3CO2Hx1.3H2O的理論值C，52.88；H，5.25；N，7.61％。化合物414-[(2-氨基苯基)(1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺向中間體11(1.80g，4.44mmol)和2-氨基苯基硼酸(792mg，5.78mmol)在甲苯(60mL)和乙醇(13mL)中的混合物中加入2.0MNa2CO3(10mL)。加入四(三苯基膦)鈀(514mg，0.445mmol)，然後將所得混合物在90℃使用壓力容器加熱過夜。然後，反應在真空中進行濃縮，殘餘物用鹽水稀釋。水相用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用3∶2EtOAc/CH2Cl2至100％EtOAc的梯度洗脫，得到淺黃色油形式的化合物41(1769mg，95％收率)。所述油(200mg)用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物41(130mg)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.03Hz，3H)，1.04-1.16(m，3H)，1.17-1.30(m，3H)，1.33-1.51(m，2H)，1.61-1.82(m，2H)，2.29-2.72(m，2H)，2.83-3.07(m，2H)，3.07-3.22(m，3H)，3.23-3.39(m，3H)，3.42-3.71(m，4H)，6.79-7.05(m，2H)，7.08-7.27(m，2H)，7.33(s，4H).實測值C，58.08；H，6.05；N，6.63.C27H37N3Ox1.90C2HO2F3的理論值C，58.14；H，6.16；N，6.60％。化合物424-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物41相同的方法以及使用中間體12(1.31g，2.95mmol)、2-氨基苯基硼酸(526mg，3.84mmol)、四(三苯基膦)鈀(341mg，0.295mmol)、甲苯(30mL)、乙醇(6mL)和2.0MNa2CO3(5mL)，得到化合物42。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用EtOAc洗脫，得到淺黃色固體形式的化合物42(1.32g，98％收率)。所述固體(400mg)用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物42(456.7mg)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.36(m，6H)，2.33-2.63(m，2H)，2.67-2.91(m，2H)，3.15-3.63(m，10H)，4.44(s，2H)，6.88-7.00(m，2H)，7.08(d，J＝7.22Hz，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.74(d，J＝2.93Hz，2H)，8.77(s，2H).實測值C，55.54；H，5.05；N，7.81.C29H34N4Ox2.4C2HO2F3x0.1H2O的理論值C，55.61；H，5.05；N，7.67％化合物434-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物41相同的方法以及使用中間體13(2.05g，4.64mmol)、2-氨基苯基硼酸(826mg，6.03mmol)、四(三苯基膦)鈀(536mg，0.464mmol)、甲苯(60mL)、乙醇(12mL)和2.0MNa2CO3(10mL)，得到化合物43。粗產物用矽膠柱色譜法提純，用EtOAc洗脫，得到淺黃色固體形式的化合物43(1.79g，85％收率)。這種固體(400mg)用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物43。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.33(m，6H)，2.36-2.61(m，2H)，2.65-2.92(m，2H)，3.16-3.66(m，10H)，4.35-4.55(s，2H)，6.99(d，J＝8.20Hz，2H)，7.11(d，J＝6.44Hz，1H)，7.21(t，J＝7.71Hz，1H)，7.28-7.39(m，4H)，7.67(dd，J＝7.71，5.17Hz，1H)，8.15(d，J＝8.01Hz，1H)，8.74(d，J＝23.43Hz，2H).實測值C，55.94；H，5.11；N，7.91.C29H34N4Ox2.3C2HO2F3x0.2H2O的理論值C，56.01；H，5.13；N，7.78％化合物444-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物41相同的方法以及使用中間體14(4.08g，9.27mmol)、2-氨基苯基硼酸(1.65g，12.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.07g，0.927mmol)、甲苯(120mL)、乙醇(24mL)和2.0MNa2CO3(20mL)。粗產物用快速柱色譜法提純，用EtOAc洗脫，得到暗黃色固體形式的化合物44(3.10g，74％收率)。這種固體(500mg)用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物44(487mg)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.39(m，6H)，2.40-2.65(m，2H)，2.69-2.91(m，2H)，3.16-3.64(m，10H)，4.38-4.57(m，2H)，6.70-6.91(m，2H)，6.98(t，J＝6.93Hz，1H)，7.06-7.19(m，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.39-7.54(m，2H)，7.81-7.97(m，1H)，8.58-8.74(m，1H).實測值C，58.75；H，5.36；N，8.62.C29H35N4Ox1.8C2HO2F3x0.3H2O的理論值C，58.86；H，5.52；N，8.42％化合物454-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物41相同的方法以及使用中間體12(590mg，1.33mmol)、2-(乙醯基氨基苯基)硼酸(310.6mg，1.735mmol)、四(三苯基膦)鈀(154.3mg，0.133mmol)、甲苯(20mL)、乙醇(5mL)和2.0MNa2CO3(3.5mL)，得到化合物45。粗產物用快速柱色譜法提純，用EtOAc洗脫，得到淺黃色油形式的化合物45(630mg，95％收率)。這種油用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物45(443mg)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.37(m，6H)，1.91(s，3H)，2.38-2.97(m，4H)，3.09-3.71(m，8H)，4.45(s，2H)，7.17(d，J＝8.01Hz，2H)，7.23-7.48(m，7H)，7.71(s，2H)，8.73(s，2H)。化合物464-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物41相同的方法以及使用中間體13(590mg，1.33mmol)、2-(乙醯基氨基苯基)硼酸(310.6mg，1.735mmol)、四(三苯基膦)鈀(154.3mg，0.133mmol)、甲苯(20mL)、乙醇(5mL)和2.0MNa2CO3(3.5mL)，得到化合物46。粗產物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物46(650mg，80％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞96％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝6.44Hz，3H)，1.14(t，J＝6.35Hz，3H)，1.83(s，3H)，3.10-3.28(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，4.37(s，2H)，7.07(d，J＝7.42Hz，1H)，7.18-7.34(m，10H)，7.47-7.66(m，1H)，7.97(d，J＝7.62Hz，1H).實測值C，49.11；H，4.53；N，6.54.C31H36N4O2x3.5C2HO2F3x1.8H2O的理論值C，49.17；H，4.68；N，6.04％化合物474-[[2-(乙醯基氨基)苯基](1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺在0℃下，向化合物41(500mg，1.19mmol)和三乙胺(180mg，1.78mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入乙醯氯(110μL，1.54mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。溶液用H2O洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-70％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物47(267mg，49％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(m，3H)，1.05-1.15(m，3H)，1.17-1.28(m，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，1.92(d，J＝15.04Hz，3H)，2.31-2.78(m，2H)，2.82-3.20(m，3H)，3.21-3.35(m，5H)，3.44-3.75(m，4H)，7.09-7.22(m，2H)，7.27-7.39(m，6H).實測值C，60.51；H，6.50；N，6.43.C29H39N3O2x1.5C2HO2F3的理論值C，60.75；H，6.45；N，6.64％。化合物484-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺使用與化合物47相同的方法以及使用化合物44(502mg，1.10mmol)、乙醯氯(95mg，1.21mmol)和三乙胺(122.4mg，1.21mmol)，得到TFA鹽形式的化合物48(111mg，20％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞96％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.36(m，6H)，1.94(s，3H)，2.50-2.98(m，4H)，3.14-3.68(m，8H)，4.40-4.62(m，2H)，7.17(d，J＝7.81Hz，2H)，7.24-7.40(m，7H)，7.41-7.56(m，2H)，7.90(t.J＝7.71Hz，1H)，8.69(d，J＝4.10Hz，1H).實測值C，60.91；H，5.54；N，8.46.C31H36N4O2x1.5C2HO2F3x0.1H2O的理論值C，61.00；H，5.68；N，8.37％。化合物49[2-((1-丁基哌啶-4-亞基){4[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯鋅粉(17.4mg，0.267mmol)和氯甲酸甲酯(41μL，0.534mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將化合物41(112mg，0.267mmol)在CH2Cl2中的溶液滴加到反應中。反應在80℃下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，過濾，然後用1NNaHCO3(1x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(1x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。粗產物用製備性薄層色譜法提純，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫，得到一種無色油。這種油用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物49(26.3mg，17％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.03(m，3H)，1.04-1.15(m，3H)，1.17-1.26(m，3H)，1.35-1.49(m，2H)，1.63-1.81(m，2H)，2.34-2.70(m，2H)，2.79-3.19(m，3H)，3.20-3.33(m，5H)，3.43-3.74(m，7H)，7.17-7.26(m，3H)，7.26-7.36(m，4H)，7.46(dd，J＝33.4，7.81Hz，1H).實測值C，52.36；H，5.77；N，5.77.C29H39N3O3x2.7C2HO2F3的理論值C，52.60；H，5.35；N，5.35％。化合物50(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下使用與化合物49相同的方法以及使用化合物42(400mg，0.88mmol)、氯甲酸甲酯(166mg，1.76mmol)和鋅粉(57.5mg，0.88mmol)，得到化合物50。粗產物用快速柱色譜法提純，用1∶1EtOAc/庚烷洗脫，得到化合物50(282mg，62％收率)。將這種化合物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物50。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(t，J＝6.35Hz，3H)，1.16-1.30(t，J＝5.76Hz，3H)，2.46-2.60(m，2H)，2.62-2.87(m，2H)，3.15-3.56(m，8H)，3.59(s，3H)，4.36-4.54(m，2H)，7.14-7.36(m，7H)，7.44(d，J＝7.81Hz，1H)，7.72(d，J＝4.49Hz，2H)，8.59-8.92(m，2H).實測值C，54.48；H，4.85；N，7.95.C31H36N4O3x2.2C2HO2F3x0.80H2O的理論值C，54.66；H，5.16；N，7.20％。化合物51(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下，使用與化合物49相同的方法以及使用化合物43(500mg，1.10mmol)、氯甲酸甲酯(208mg，2.20mmol)和鋅粉(71.9mg，1.10mmol)，得到化合物51。粗產物用反相HPLC(梯度10-50％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物51(335.4mg，59％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞97％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.36(m，6H)，2.45-2.60(m，2H)，2.64-2.88(m，2H)，3.20-3.57(m，8H)，3.60(s，3H)，4.39-4.56(m，2H)，7.15-7.36(m，8H)，7.44(d，J＝11.13Hz，1H)，7.62-7.76(m，1H)，8.16(d，J＝7.62Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.62-8.97(m，1H).實測值C，56.77；H，5.17；N，7.73.C31H36N4O3x2.0C2HO2F3的理論值C，56.76；H，5.17；N，7.56％。化合物52(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯在50℃下，使用與化合物49相同的方法以及使用化合物44(500mg，1.10mmol)、氯甲酸甲酯(208mg，2.20mmol)和鋅粉(71.9mg，1.10mmol)，得到化合物52。粗產物用快速柱色譜法提純，用4∶1EtOAc/庚烷洗脫，得到化合物52(156.7mg，28％收率)。這種化合物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)再次提純，得到TFA鹽形式的化合物52(134mg)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞97％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，J＝8.00Hz，3H)，1.22(t，J＝7.23Hz，3H)，2.59(t，J＝6.05Hz，2H)，2.67-2.93(m，2H)，3.16-3.57(m，8H)，3.59-3.72(m，3H)，4.37-4.62(m，2H)，7.17-7.38(m，7H)，7.39-7.58(m，3H)，7.82-7.98(m，1H)，8.24(s，1H)，8.68(d，J＝4.88Hz，1H).實測值C，58.25；H，5.72；N，8.03.C31H36N4O3x1.5C2HO2F3x1.0H2O的理論值C，58.20；H，5.67；N，7.98％。化合物534-{(1-丁基哌啶-4-亞基)[2-(乙基氨基)苯基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺在室溫下，向化合物41(190mg，0.452mmol)和乙醛(20mg，0.452mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(144mg，0.678mmol)。反應在室溫下攪拌過夜，用2MNaOH溶液(2x)洗滌。收集有機相，水相用CH2Cl2(2x)萃取。將合併的有機相在MgSO4中乾燥，過濾，然後在真空中進行濃縮。殘餘物用反相HPLC(梯度10-65％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物53(100mg，48％收率)。將這種物質從CH3CN/H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.94-1.02(m，3H)，1.02-1.16(m，6H)，1.16-1.27(m，3H)，1.33-1.50(m，2H)，1.64-1.81(m，2H)，2.30-2.73(m，3H)，2.84-3.37(m，10H)，3.43-3.71(m，4H)，6.61-6.77(m，2H)，6.97(dd，J＝62.58，7.71Hz，1H)，7.16(q，J＝7.88Hz，1H)，7.27-7.38(m，4H).實測值C，62.90；H，7.33；N，6.99.C29H41N3Ox1.4C2HO2F3的理論值C，62.89；H，7.04；N，6.92％。化合物54N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺使用與化合物53相同的方法以及使用化合物42(231.1mg，0.508mmol)、乙醛(22.4mg，0.508mmol)和NaBH(OAc)3(161.6mg，0.763mmol)，得到化合物54。將粗產物用反相HPLC(梯度10-40％CH3CH在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物54(164.7mg，67％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.16(m，6H)，1.23(t，J＝6.54Hz，3H)，2.51(t，J＝5.96Hz，2H)，2.71-2.89(m，2H)，2.93-3.05(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，3.21-3.61(m，9H)，4.37-4.53(m，2H)，6.71-6.88(m，2H)，7.04(d，J＝6.83Hz，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.29-7.43(m，4H)，7.74(d，J＝4.10Hz，2H)，8.56-9.00(m，2H).實測值C，56.23；H，5.56；N，7.54.C31H38N4Ox2.30C2HO2F3x0.80H2O的理論值C，56.31；H，5.56；N，7.38％。化合物55N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺使用與化合物53相同的方法以及使用化合物43(360mg，0.792mmol)、乙醛(34.9mg，0.792mmol)和NaBH(OAc)3(251.8mg，1.18mmol)，得到化合物55。粗產物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物55(85mg，15％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.14(m，6H)，1.23(t，J＝6.93Hz，3H)，2.45-2.56(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，2.90-3.18(m，2H)，3.20-3.60(m，9H)，4.38-4.55(m，2H)，6.78-6.90(m，2H)，7.08(d，J＝7.81Hz，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.62-7.79(m，1H)，8.16(d，J＝7.81Hz，1H)，8.62-8.98(m，1H).實測值C，55.54；H，5.59；N，7.51.C31H38N4Ox2.30C2HO2F3x1.40H2O的理論值C，55.52；H，5.64；N，7.27％。化合物56N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺使用與化合物53相同的方法以及使用化合物44(360mg，0.792mmol)、乙醛(34.9mg，0.792mmol)和NaBH(OAc)3(251.8mg，1.18mmol)，得到化合物56。粗產物用反相HPLC(梯度10-60％CH3CN在含0.1％三氟乙酸的H2O中)提純，得到TFA鹽形式的化合物56(220mg，39％收率)。將這種物質從H2O中進行冷凍乾燥，生成一種無色固體。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.16(m，6H)，1.23(t，J＝6.54Hz，3H)，2.54(t，J＝5.96Hz，2H)，2.73-2.93(m，2H)，2.97-3.21(m，2H)，3.21-3.61(m，9H)，4.50(s，2H)，6.70-6.84(m，2H)，7.02(d，J＝7.62Hz，1H)，7.13-7.24(m，1H)，7.34(s，4H)，7.40-7.55(m，2H)，7.82-7.95(m，1H)，8.68(d，J＝4.30Hz，1H).實測值C，61.21；H，6.22；N，8.56.C31H38N4Ox1.5C2HO2F3x0.7H2O的理論值C，61.29；H，6.19；N，8.41％。權利要求1.式IA的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或其混合物其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6環烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R7選自-H、-OH、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基、C2-9雜環基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中在定義R7、R8或R9中使用的所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。2.根據權利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基和C2-5雜芳基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基和C2-5雜芳基甲基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代；R2和R3是乙基；R4選自氫和C1-3烷基；R7選自-H、-OH、苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基，其中在定義R7、R8和R9中使用的所述的苯基、C3-5雜環基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環基-C1-3烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代。3-根據權利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基，其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、C1-6烷基、苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基和C1-6烷基，其中在定義R7、R8和R9中使用的所述的苯基-C1-3烷基、C3-7環烷基-C1-3烷基、C3-7環烷基、苯基、C1-6烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基、滷代C1-6烷基、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘的基團所取代。4.根據權利要求1的化合物，其中R1選自氫、丙基、苄基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、吡咯基甲基、噻唑基甲基和N-氧-吡啶基甲基；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、乙基、苯基、苄基或苯乙基、萘基、氟苯基、氯苯基、環戊基、環己基、環庚基、環戊基甲基、環己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自甲基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基、苯乙基、甲基苯基、氟苯基、丁基、環己基和環己基甲基。5.根據權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自化合物14-[2-(苯甲醯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物2N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯基]苯乙醯胺；化合物34-[[2-[(環己基羰基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物4N-[2-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯基]苯丙醯胺；化合物54-[[2-[(環己基乙醯基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物6N，N-二乙基-4-[[2-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物74-[[2-[(環己基甲基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物8N，N-二乙基-4-[[2-[(苯基甲基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]-苯甲醯胺；化合物94-[[2-(環己基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物10N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基氨基)羰基]氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物11N，N-二乙基-4-[[2-(苯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物12N，N-二乙基-4-[[2-(甲基苯基氨基)苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物13N，N-二乙基-4-[[2-[(苯磺醯基)氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物14N，N-二乙基-4-[[2-[[(苯基甲基)磺醯基]氨基]苯基]-4-亞哌啶基甲基]苯甲醯胺；化合物15N，N-二乙基-4-[4-亞哌啶基[2-[[(2，2，2-三氟乙基)磺醯基]氨基]苯基]甲基]苯甲醯胺；化合物164-[{2-[(環戊基乙醯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物174-[{2-[(環戊基羰基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物18N，N-二乙基-4-[{2-[(3-苯基丙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺；化合物194-[{2-[(2-環己基乙基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物204-[[2-(環戊基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物214-[[2-(環庚基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物224-[(2-{[(苄基氨基)羰基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物23N，N-二乙基-4-[[2-(1-萘基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺；化合物24N，N-二乙基-4-[{2-[(3-氟苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺；化合物254-[{2-[(4-氯苯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物264-[{2-[環己基(甲基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物27N，N-二乙基-4-[(2-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺；化合物28N，N-二乙基-4-[(2-{[(2-氟苯基)磺醯基]氨基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲醯胺；化合物294-[{2-[(丁基磺醯基)氨基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物314-[[2-(乙醯基氨基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物322-[{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯基氨基甲酸甲酯；化合物304-[(2-氨基苯基)(1-苄基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物334-[[2-(乙醯基氨基)苯基](1-苄基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物342-((1-苄基哌啶-4-亞基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基氨基甲酸甲酯；化合物354-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物364-{(2-氨基苯基)[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物374-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物382-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯；化合物394-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物402-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基氨基甲酸甲酯；化合物414-[(2-氨基苯基)(1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物424-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物434-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物444-{(2-氨基苯基)[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物454-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物464-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物474-[[2-(乙醯基氨基)苯基](1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物484-{[2-(乙醯基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物49[2-((1-丁基哌啶-4-亞基){4[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯；化合物50(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物51(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物52(2-{{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯；化合物534-{(1-丁基哌啶-4-亞基)[2-(乙基氨基)苯基]甲基}-N，N-二乙基苯甲醯胺；化合物54N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺；化合物55N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺；化合物56N，N-二乙基-4-{[2-(乙基氨基)苯基][1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-亞基]甲基}苯甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其用作藥物。7.根據權利要求1-5中任一項的化合物在製備用於治療疼痛、焦慮症或功能性胃腸道病症的藥物中的用途。8.藥物組合物，其包含權利要求1-5中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。9.治療溫血動物疼痛的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述動物治療有效量的根據權利要求1-5中任一項的化合物的步驟。10.治療溫血動物功能性胃腸道病症的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述動物治療有效量的根據權利要求1-5中任一項的化合物的步驟。11.製備式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IIIA的化合物與R5-CH2-X或R5-CHO反應其中X是滷素；R7選自-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R5選自C6-10芳基和C2-5雜芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5雜芳基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。12.製備式IIA化合物的方法，所述方法包括使式IVA的化合物與R7-X或R7-O-R7反應其中X是滷素；R7選自-C(＝O)-O-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-6烷基和C2-9雜環基-C1-6烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R5選自C6-10芳基和C2-5雜芳基，其中所述的C6-10芳基和C2-5雜芳基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。13.製備式VA化合物的方法，包括還原式VIA的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基；其中所述的C1-6烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基、C2-9雜環基、C6-10芳基-C1-3烷基和C2-9雜環基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6環烷基任選被一個或多個選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR的基團所取代，其中R獨立地是氫或C1-6烷基。14.式I的化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體及其混合物其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-3烷基和任選取代的C2-9雜環基-C1-3烷基；n是0、1或2；m是0、1或2；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；R5和R6獨立地選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立地是氫或C1-6烷基；和R7選自-H、-OH、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任選取代的C2-9雜環基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C2-9雜環基-C1-6烷基。15.根據權利要求14的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；R2和R3是乙基；R4選自氫和C1-3烷基；R7選自-H、-OH、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-C(＝O)-O-R8、-S(＝O)-R8、-S(＝O)2-R8、-C(＝O)-R8和-SO3H，其中R8和R9獨立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；和n和m是0。16.根據權利要求14的化合物，其中R1選自氫和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C3-6環烷基、苯基、任選取代的C1-6烷基、-C(＝O)-N-R8R9、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨立地選自-H、苯基-C1-3烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、C3-6環烷基、苯基和任選取代的C1-6烷基；和n和m是0。17.根據權利要求14的化合物，其中R1是氫；R2和R3是乙基；R4選自氫和甲基；R7選自-H、苯基、苄基或苯乙基、環己基、環己基甲基、-C(＝O)-NH-R8、-S(＝O)2-R8和-C(＝O)-R8，其中R8選自2，2，2-三氟乙基、苯基、苄基或苯乙基、環己基和環己基甲基；和n和m是0。18.製備式II化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物與X1-C(＝O)-R10反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；X1選自-OH、-OR11、-O-C(＝O)-R11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R10選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。19.製備式IV化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物與R12-C(＝O)-R13反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R12和R13獨立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；或R12和R13一起形成C3-6環烷基環或C3-5雜環基環的一部分。20.製備式VI化合物的方法，所述方法包括使式V的化合物與R14-NCO反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基或任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R14選自任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。21.製備式VII化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物與R16-X2反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；X2選自I、Br和Cl；R15選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基；和R16選自任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。22.製備式IX化合物的方法，所述方法包括使式III的化合物與X3-S(＝O)2-R17反應其中R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基和任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基；X3選自-OH、-OR11、-Cl、-Br和-I，其中R11是C1-6烷基；R2、R3和R4獨立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環烷基；和R17選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環烷基和任選取代的C3-6環烷基-C1-3烷基。全文摘要製備了右式(I)的化合物，其中R文檔編號C07D401/00GK1823040SQ200480020330公開日2006年8月23日申請日期2004年5月13日優先權日2003年5月16日發明者威廉姆·L·布朗,安德魯·格裡芬,靳淑娟申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司