一種製備含澱粉的模製體的方法
2023-07-06 05:45:06 1
專利名稱：一種製備含澱粉的模製體的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備含澱粉的模製體的方法、一種含澱粉的均化物料和用於製備獨立權利要求總稱的軟膠囊的裝置。
長期以來鑑於環境保護的原因從生物可降解材料製得的模製體非常令人感興趣。由於BSE的問題，特別是具有無明膠材料的膠囊套殼的膠囊已經在藥學有效物質的給藥中起重要作用。
在一系列的公開文獻中公開了由澱粉製備內插膠囊的製備方法，例如EP 118 240和US 4,738,724中。內插膠囊是利用壓鑄成型法預製成為兩半式套殼，其中任選在中間儲存之後填充高粘度和固體活性物質。由於內插連接的非密封性，內插膠囊不適於低粘度流體。此外，填充式內插膠囊的製備方法複雜且昂貴，這是由於製造和填充膠囊的工作步驟必須彼此分開進行。
對於流體，在最廣義上的可輸送的膠囊內容物物質，具有明膠的一體式膠囊套殼的膠囊本身也已經證實，並且這些可以在連續自動化方法中製備。膠囊套殼的製造及其填充同時是在一個步驟中完成。在這種連續、一步式方法中製造出模製件，由此膠囊套殼在填充中和填充之後、通過焊接模製體的外緣而被連接在一起。模製體的製造利用分開或會聚模具的方式完成，例如Norton，Banner或Schering法或通過旋轉成型切削的方式完成，例如以旋轉衝模(Rotary-Die)法和Accogel法實現(「Die Kapsel」Fahrig/Hofer-出版社，Stuttgart1983；Lachmann/Liebermann/Kanig，「The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy」；第3版，Philadelphia 1986)。藉助於在模製體的衝壓和焊接過程中輸送規定量的活性物質的計量泵進行填充以形成一體式膠囊套殼。焊接，即接縫的形成一般通過加壓和加熱的方式完成。這種製造成本低於兩半式內插膠囊的。
US 5,342,626描述了在旋轉衝模法中膠囊的製備，其中膠囊套殼材料由角叉菜聚糖、甘露聚糖膠，如半乳甘露聚糖和葡甘露聚糖、Gelan或其混合物組成。然而這些大分子量植物生物聚合物在成本上是無法接受的，因為原料過於昂貴。
一體式膠囊的製備方法對於膠囊套殼材料提出一系列的要求。一個主要的前提條件是膠囊套殼材料形成具有足夠強度的高彈「無端」帶的能力。膠囊套殼必須在必要時迅速溶解在胃和腸道中以便能夠釋放活性物質。膠囊套殼材料必須可焊接。形成模製體的材料的分子，特別是聚合物的大分子應該在接縫的位置理想地滲透，從而確保接縫處具有足夠的穩定性。明膠以幾乎完美的方式滿足全部這些條件，而且作為一體式膠囊的材料至今無法被替代。
在可利用性和成本的標準下，澱粉也是製備一體式膠囊套殼的理想的起始原料。
澱粉薄膜的製備業已公開過多次，但迄今未公開澱粉薄膜在製造一體式膠囊所必須具備的性質的聯合形式。
EP 474 705描述了一種通過擠壓澱粉熔融物製造澱粉模製體的方法。澱粉熔融物含有具有超過50％直鏈澱粉的澱粉和添加劑。對於熔融物，在擠出之前、之中和/或之後通過使用減壓除去水。由這種材料擠壓的箔在斷裂時具有80-200％之間的伸長率。具有高直鏈澱粉含量的澱粉不適合作為膠囊套殼材料，因為直鏈澱粉鏈退化的趨勢與膠囊套殼的快速溶解相對立。
EP 0 397 819公開了一種製備熱塑可加工澱粉的方法，其中在澱粉中的結晶含量小於5％。該方法包括將天然澱粉與至少10(重量)％的添加劑混合，其具有至少30.7(MPa)1/2的溶解度參數。通過在120℃-220℃的溫度下加熱使該混合物轉化為熔融物。熔融物中澱粉的含水量已經減少到5％以下。所用澱粉在轉化為熱塑性狀態之前的分子量大於1,000,000道爾頓，優選3,000,000道爾頓-10,000,000道爾頓。雖然這種方法制出具有成為模製體的良好加工性能的熱塑性澱粉，其具有足夠的強度，但用這種熱塑性澱粉製備的模製體斷裂時的伸長率只達到40-55％。因此，澱粉薄膜的彈性對於在連續方法中製備一體式膠囊套殼來說太低，並且導致成型部分在製造時被撕裂或使最終的膠囊撕裂。澱粉薄膜也不具有足以滿足製備一體式膠囊套殼的要求的可焊接性和縫合強度。
EP 304 401還描述了一種從澱粉製備模製體的方法。這種方法所需要的熱塑性澱粉熔融物是由預處理澱粉製成。天然澱粉的破壞(結晶區的破壞)和後續的均化(轉化為熱塑性狀態)在各種情況中是在密封容器內在120℃-190℃下進行，同時含水量為10-20％。按照這種方法製備的澱粉薄膜在斷裂時伸長率不足以在連續法中生產一體式膠囊套殼。此外，澱粉薄膜還表現出不足的可焊接性和縫合強度。
EP 0 542 155公開了生物可降解模製體，其比其他物質更加適合於薄膜的製備。該模製體除了熱塑可加工澱粉以外還含有纖維素衍生物。斷裂時的伸長率不超過85％，其不足以在連續法中製備一體式膠囊套殼。該薄膜的可焊接性無法令人滿意。在EP 542 155中公開的許多聚合物混合物含有不允許藥用和用於食品的物質。
WO 97/35537公開了通過旋轉成型切削的方式製成的並含有明膠化澱粉的一體式膠囊。薄膜表面的部分浸蝕已經對一體式膠囊的製造在運輸和加壓(把膠囊從凸泡壓出來)穩定性上表現出不利之處。利用這種方式，在接縫處的區域膠囊套殼太軟且太易變形。
本發明的目的是克服現有技術的問題。
特別是，本發明的目的是提供一種無明膠模製體和其製備方法。具體而言提供具有一體式膠囊套殼的澱粉膠囊。
另一目的是提供一種含澱粉薄膜，通過半連續和連續法，特別是通過旋轉衝模法，其可以被加工為一體式膠囊套殼。
另一目的是提供用來製造膠囊套殼的澱粉薄膜，其在包封膠囊加工過程中在普通加工條件下具有至少100％的斷裂伸長率。
本發明的又一目的在於提供一種具有良好可焊接性的澱粉薄膜。
另一目的在於提供具有一體式膠囊套殼的澱粉膠囊，其在至少1年的貯存過程中不會開封，也不會改變膠囊套殼的溶解速率。
通過獨立權利要求中的特徵實現了這些目標。
特別是，這些目的通過一種製備含澱粉模製體的方法，特別是具有一體式膠囊套殼的軟膠囊來實現，其中該方法包括步驟a)在第一裝置內，在加熱和捏合條件下將含有至少一種澱粉、水和至少一種有機軟化劑的混合物轉化成為一種熱塑可加工的，優選均勻的物料；b)任選在第二加工裝置中製備一種可貯存的中間產物，特別是在冷卻步驟a)所得的物料後製備一種顆粒，然後將該中間產物轉化成熱塑可加工的物料；c)在第一和任選在第二裝置的出口，製備至少一種原料帶，特別是擠出薄膜；
d)在連續和間歇式成型法中再將該原料帶成型成為模製體；e)任選乾燥模製體；其中步驟a)-c)以如此方式進行使步驟d)中形成原料帶的物料中澱粉的特性粘數[η](Staudinger指數)具有不低於40ml/g的值，優選至少50ml/g和更優選至少80ml/g。當澱粉的特性粘數等於或大於100ml/g時可以獲得更良好的性能。當澱粉的特性粘數值大於或等於130ml/g時得到最佳的性能。特性粘數不能超過1000ml/g的最大值。在一個有利的實施方式中該特性粘數不大於700ml/g且更優選不大於300ml/g。
步驟a)中所用的混合物含有澱粉，其重量範圍優選是該混合物總重量的45-80(重量)％。
術語「一體式」應理解為不同於兩半式膠囊，兩半式膠囊是通過把兩個膠囊部分插入和/或粘合使一個外邊緣覆蓋在另一邊緣上來製成。一體式膠囊套殼可以完全沒有接縫位置，或當由模製體形成時可能形成焊接的接縫位置。
術語「軟膠囊」應理解為文獻中所述的常用來製備一體式膠囊的連續和半連續、一步製造法的產物。該術語並不明顯意味著在軟化劑含量上存在區別，因為硬膠囊(描述為連接在一起的兩半式膠囊)也可以含有佔總重量最高達12％的軟化劑含量。
術語「熱塑可加工、熔融和無定形」是按照Rmpp Chemie Lexikon，編者J.Falbe，M.Regitz，第9版，1992，Georg Thieme Verlag，Stuttgart所述的定義。術語澱粉應理解為天然澱粉以及物理和/或化學改性澱粉。按照本發明從提取植物分離出的所有澱粉均適合於該方法的步驟a)中所用的混合物。在優選的實施方式中涉及一種澱粉，其支鏈澱粉含量是無水澱粉總重量的50(重量)％以上。物理和/或化學改性的土豆澱粉被證明優選用於該方法。
然而從本發明的最廣義上所有聚葡聚糖，即1，4和/或1，6聚-α-D-葡聚糖和/或它們的混合物也適用。
在一個優選實施方式中所述澱粉是羥丙基化澱粉。取代的程度(DS)是在0.01-0.5的範圍內，優選0.05-0.25的範圍內且更優選0.1-0.15的範圍內。特別優選羥丙基化土豆澱粉。
在另一優選實施方式中所述澱粉是一種預糊化的澱粉。在各種澱粉「溶解」的典型溫度以上，也就是達到最高程度的溶脹之後澱粉顆粒進入水澱粉混懸液中，即出現不可逆分裂。這個過程稱作「糊化」。糊化，即澱粉顆粒在高溫下不可逆溶脹達到初始體積的40倍，其包括水的逐漸攝取和氫橋鍵的破壞，其導致進一步的水合作用直至澱粉顆粒結構完全分裂。
同樣如隨後的加工步驟b)和c)，在步驟a)中使含澱粉混合物成為熱塑性的，優選成為均化狀態的轉化必須在防止直鏈澱粉分子和支鏈澱粉分子失控分解為短碎片的條件下進行。
在步驟a)-c)中必須考慮所有加工參數如溫度、壓力、停留時間和捏合力的聯合作用，從而防止澱粉分子的過度破壞。所以，譬如在相對高的溫度下當含澱粉物料的停留時間在此溫度下保持較短時就可以避免澱粉分子的過度破壞。
在一個優選實施方式中物料的溫度在第一裝置和任選在第二裝置中，以及在原料帶的製備中不能高於160℃，優選不高於140℃，更優選不高於120℃並最優選不高於90℃。在160℃下步驟a)的分裂過程少於5分鐘，優選少於3分鐘。
在另一優選實施方式中通過在步驟a)-c)中產生可熱塑性加工的、均勻物料的捏合所用能量不超過0.3kWh/kg，優選不超過0.2kWh/kg和更優選不超過0.175kWh/g。
加工成熱塑可加工狀態的加工處理導致澱粉顆粒的不可逆溶脹，這是能夠加工為均化狀態且在冷卻後保持均勻的物料的前提條件。通過步驟a)-c)還製備出一種物料，其中澱粉中基本上不再存在任何結晶區域。擠壓的原料帶中結晶區域造成形成塊，也就是原料中的不均勻性，當原料帶在步驟c)中是擠出薄膜時，會產生特別不利的影響。「基本上不存在結晶區域」是指結晶區域被嚴重破壞，使被擠出原料的與變形有關的物理參數的影響不會再造成結晶區域的存在。
術語「均勻物料/原料」和「均勻化的物料/原料」應理解為是指在材料中的各個位置具有基本上相同的物理特性(參數)的原料或物料。在各原料或模製體表面由於吸收空氣的水分可能出現微小的偏差。如果在顯微鏡下仍然可見的澱粉顆粒的數目少於1％則該物料是均勻的或均勻化的。對此將該物料在熱塑可加工條件下冷卻，切割為薄片並在光顯微鏡下分析。
在把混合物轉化為產生熱塑可加工狀態的軟化的或者液體狀態的條件下可以得到均化物料。對此，製備混合物的主要組分部分(澱粉、有機軟化劑、潤滑劑和脫模劑)可以熔融狀態存在並經過足夠長時間的放置或混合(捏合)使該物料在熔融物的各個位置中具有基本上相同的性質或化學組成(均勻物料)。這種均化狀態在熱塑性狀態的冷卻之中與之後也仍然保持，不出現離析。由此確保了該模製體在室溫下的均勻機械特性。
在一同系聚合物系列中特性粘數[η]或臨界粘度與摩爾質量，分子重量分布的重量平均值，存在下面關係[η]＝K×Mα其中α是依賴於分子形狀的指數並且K值是依賴於溶解物質和溶劑的常數。當其他參數不改變時該聚合物系列的分子量愈大，則同系聚合物的特性粘數愈高。特性粘數的測量不能夠得到絕對分子量。
已知澱粉的絕對分子量的測定十分困難，而且結果很大程度上取決於所採用的測量方法。含支鏈分子越多越是如此。所以，支鏈澱粉和含支鏈澱粉的澱粉的絕對分子量的測量結果具有高度的不確定性。由於絕對分子量的測量非常昂貴，而特性粘數的測量可以得到更快速、更可靠的、且更適合所述目的的值。
無需給出詳盡的解釋，首先假設所用澱粉的支鏈澱粉分子的聚合度對於步驟d)中產生的原料帶的彈性並因此對儘可能高的斷裂伸長其決定作用。斷裂時的高伸長率，特別是對於在旋轉衝模法中成型為軟膠囊的管狀薄膜來說非常重要。
對於澱粉凝膠的固有彈性也存在一種觀念，在構成澱粉凝膠的支鏈澱粉分子具有足夠的聚合度的情況下該彈性是給定的，還可以產生一種「澱粉網狀物」，這種網狀物是通過支鏈澱粉分子的盤旋和纏結構建而成，而且其由分子的分支支持。但直鏈澱粉分子也可以在足夠高的聚合度下參與這些「澱粉網狀物」。在醚、酯、乙烯和縮醛鍵的形成下澱粉羥基的化學取代作用也有利，因為它們促進「澱粉網狀物」的形成。
步驟d)和步驟e)是在防止直鏈澱粉和支鏈澱粉分子的進一步分解的條件下進行。步驟d)或e)得到的模製體具有基本上與步驟a)-c)中所得澱粉相同的聚合度。
這些網狀物的存在以及還可能存在的分析上不可測的和也以小塊形式不可見的毫微結晶(類似於軟PVC)似乎是出現彈性平臺的原因。無定形非交聯聚合物且特別是線型聚合物的楊氏彈性模量E一般隨著溫度增高而在經過玻璃化轉變溫度的範圍之後幾乎呈線性直到降低至0℃。所述的聚合物在足夠高的溫度作用下在行為上如同液體。相反地，彈性平臺的特徵在於機械性質，例如楊氏彈性模量E、斷裂時的伸長率εb、最大強度σm等，在較長溫度間隔內大致保持恆定並幾乎與溫度無關。一般只在交聯(化學交聯)聚合物中能觀察到彈性平臺(參見Introduction to Polymers，R.J.Young，P.A.Lovell編輯，Chapman und Hall，London，第2版1991，344/345頁)。儘管不存在三維化學交聯，但本發明的物料意外地具有彈性平臺。
基於這樣的背景還可以理解1，4和1，6聚葡聚糖的優越特性，1，6聚葡聚糖與1，4聚葡聚糖的短直鏈共結晶。通過共結晶的方式，一方面產生進一步的支化，這對網狀物的形成具有正面效應，而另一方面產生不可見的毫微結晶區域。更加可取地，將支鏈澱粉用作1，4和1，6聚葡聚糖。
本發明的物料和按照本發明的製備方法得到的物料在約20℃-約80℃的溫度範圍內表現出基本上與溫度無關的機械特性，如εb、σm、E。彈性平臺對填充的模製體內的薄膜的改形和填充作用來說至關重要。所以，本發明所述含澱粉薄膜的楊氏彈性模量E在旋轉衝模法中改形和填充時顯示出最大值為2MPa，優選最大為1MP。換言之，機器產生填充楔的接觸壓力，而薄膜無法有如此的抗性來對抗填充原料的填充壓力，該壓力最終在旋轉衝模法中完成膠囊套殼的成型，填充原料從薄膜和填充楔之間溢出。事實上在40-90℃，εb和σm恰恰與溫度無關，其使由這些物料製備的薄膜在旋轉衝模法中具有成為軟膠囊的可加工性能。
原料帶成為模製體的改形過程，特別是用現有技術已知的方法使擠出薄膜成為一體式膠囊的成型作用在40℃-90℃優選在60℃-80℃的溫度內要求原料帶，尤其是薄膜斷裂時的斷裂伸長率至少為100％。在一個優選實施方式中，原料，特別是薄膜在斷裂時的伸長率至少為160％且更優選至少為240％。
原料帶，特別是由其製成的模製體的強度σm在25℃和60％相對空氣溼度下必須至少為2MPa。在一個優選實施方式中σm大於或等於3.5MPa且更優選大於或等於5MPa。這個值確保在室溫下膠囊套殼具有足夠的穩定性(包裝、貯存、運輸安全和使用)。
然而填充是在升高薄膜的溫度下進行，所述溫度產生的填充壓力一定不能大於2MPa。這使該物料的楊氏彈性模量E在包封溫度(40℃-90℃)下小於或等於2MPa。這業已在彈性平臺的解釋中說明了。
步驟a)中所用混合物的軟化劑總含量是無水澱粉重量的至少12(重量)％。在一個優選實施方式中軟化劑的含量是在30(重量)％-60(重量)％的範圍內，更優選為38(重量)％-55(重量)％。
通過本發明所述方法可以排除澱粉的嚴重分解的低聚物。這允許乳化劑以高的總量在物料中發揮作用。由現有技術所述的均化方法製備的低聚物同樣表現出軟化作用且不可能允許使用大量的軟化劑。
優選使用那些溶解度參數等於或大於16.3(MPa)1/2的軟化劑。有機軟化劑選自多元醇、有機酸、胺、醯胺和亞碸類化合物。優選使用多元醇。然而水也具有軟化劑的作用，並由此佔軟化劑總量的一部分。步驟a)中所用混合物的含水量是混合物總量的6-30(重量)％。
在本發明的方法中步驟a)中所用混合物的水組成部分可以在步驟b)或c)中有目的地改變。因此依賴於含水量的物理參數可能發生變化。
根據在d)和e)中所得模製體所需要的性能還可以向步驟a)所用的混合物中加入至少一種重量範圍為3.5(重量)％-15(重量)％，優選5(重量)％-8(重量)％的添加劑，以該混合物的總重量計。添加劑選自鹼金屬離子或鹼土金屬離子的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽、崩解劑、填料、著色劑、防腐劑、抗氧劑、物理和/或化學改性的生物聚合物，特別是多糖和植物多肽。
適宜例如通過加入二氧化鈦作為填充劑來獲得均勻物料的不透明性。
作為崩解劑，為了使膠囊套殼快速崩解，優選加入碳酸鈣和澱粉酶。
物理和/或化學改性生物聚合物包括纖維素，特別是部分羥丙基化纖維素、藻酸鹽、鹿角菜膠、半乳甘露糖醇、葡甘露糖醇、酪蛋白。
在一個優選的實施方式中步驟a)中所用的混合物還含有內潤滑劑和脫模劑，其選自卵磷脂、可食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、可食用脂肪酸的聚甘油酯、可食用脂肪酸的聚乙二醇酯、可食用脂肪酸的糖酯和可食用脂肪酸。
潤滑劑和脫模劑在該混合物中的含量適宜的是該混合物總重量的0-4(重量)％。優選向該混合物中加入0.5-2(重量)％且更優選0.8-1.5(重量)％的潤滑劑和脫模劑。潤滑劑和脫模劑適宜選自甘油一硬脂酸酯和卵磷脂。
可食用脂肪酸應被理解為作為天然脂肪的甘油三酯的酸組分存在的一羧酸類化合物。它們具有偶數個碳原子並且具有無支鏈碳骨架。該脂肪酸的鏈長在2-26個碳原子內變化。一大組的此類脂肪酸是飽和脂肪酸。
在步驟c)中處於熱塑可加工狀態的澱粉物料可以通過寬槽噴嘴的方式擠壓為澱粉薄膜或澱粉帶。然而該物料也可以從熱塑狀態的無定化、冷卻、乾燥並加工為可貯存顆粒(密封與溼氣隔開)。後續加工可以利用這些顆粒。任選地，對於被加工為顆粒的物料來說，可以只加入一部分的必要潤滑劑和脫模劑、軟化劑和添加劑。人們可以，譬如不加入動物和/或植物脂肪以避免在第一加工設備內出現不利的著色作用，並且直到在第二加工裝置內在重熔所述顆粒時將其混入。
將擠出的帶狀物直接進一步加工，或者任選為了貯存在使用塑料薄膜作為中間層的情況下加工成卷。聚乙烯是一種最適合的箔材料。
按照本發明方法獲得的澱粉薄膜特別是可以在現有技術用來製備一體式膠囊的所有設備上加工為軟膠囊。連續設備而且特別是旋轉衝模法特別適用。在此，膠囊壁在熱的作用下焊接，優選在高於或等於50℃下將兩個成型半體焊接，所述的成型半體業已預先由澱粉薄膜衝壓而成。兩個「無端澱粉薄膜」是通過兩個相鄰、以相反方向旋轉的具有凹坑的滾柱或鼓製成。在澱粉薄膜在填充物料的填充壓力作用下壓進凹抗內且由此形成膠囊半體的同時，利用閥門精確計量出可泵送或可注入的膠囊填充物，並且通過填充楔引入到成型切削的入口。所以，膠囊的形狀和大小取決於鼓中凹抗的幾何尺寸和計量加入的填充容量。
因此，術語膠囊不但理解為是典型的膠囊形狀，而且也理解為是指「套殼」的各種其他形式，例如球形、墊形和圖形(Figuren)。迄今為止根據這個基本原理出現許多深入的發展和改進。
由本發明澱粉薄膜製備的一體式套殼可以進一步包衣，例如為了延遲活性物質的釋放。
通過多層箔的方式，本發明澱粉薄膜與那些其成膜性質基於合成和/或天然聚合物的材料的共擠壓、包衣和層壓可以進一步使膠囊套殼具有某些特性成為可能。
特別是以多層構造的方式，可以製備澱粉箔，其在內側具有易於焊接的包衣，同時外側是以膠囊的崩解延遲的方式包衣。
此外，本發明的一部分是一種含均化澱粉的物料，其含有至少一種基本上無定形的澱粉，其以佔該物料總重量45-80(重量)％的重量範圍存在，該物料還含有水、至少一種佔無水澱粉重量至少12(重量)％的有機軟化劑，其中該均化物料中澱粉的特性粘數至少為40ml/g。
優選澱粉的特性粘數是至少50ml/g，更優選至少80ml/g。特別優選澱粉的特性粘數大於或等於100ml/g。當澱粉的特性粘數大於或等於130ml/g時得到更良好的性能。澱粉的特性粘數不能超過1000ml/g，優選不超過700ml/g和更優選不超過300ml/g。
優選使用支鏈澱粉含量大於或等於無水澱粉重量的50(重量)％的澱粉。
有機軟化劑的含量適宜是該物料總重量的30(重量)％-60(重量)％，並且更優選是38-55(重量)％且更優選是40-50(重量)％。
對於軟化劑、澱粉和添加劑的實施方式，參見這些方法的相應說明。
在一個
具體實施例方式
中，所述模製體含有佔該物料總重量最多15％的含水量。
如果該物料形成為薄膜且在旋轉衝模法中用來製備一體式膠囊套殼，那麼在40℃-90℃的包封溫度下斷裂時的伸長率必須至少為100％，優選斷裂時伸長率至少為160％且更優選至少為240％。
模製體，特別是由該薄膜形成的軟膠囊套殼在25℃和60％相對空氣溼度下，優選具有的強度σm至少為3.5MPa，並且更優選至少5MPa。
此外，本發明的一個部分是由本發明物料製備的模製體。
本發明的另一部分是一體式膠囊套殼，其含有特性粘數至少40ml/g，優選至少50ml/g和更優選至少80ml/g的澱粉。特別優選含有特性粘數為100ml/g和更優選特性粘數為130ml/g的澱粉的膠囊。
本發明的物料非常適合製造多室膠囊，尤其是兩室膠囊，例如WO00/28976所述。因為一個或多個薄膜的含水量可調至很低，所以在最終的乾燥膠囊中，特別是在形成隔室的分隔壁中幾乎不存在應力，這使與多室軟明膠膠囊相比，可以顯著地提高多室膠囊的穩定性。
例如，製備兩室膠囊，其中一室填充有粉末或顆粒且其另一室含有液體。
模製體，特別是膠囊套殼具有0.1-2mm，優選0.2-0.6mm的厚度。
在一個優選實施方式中，模製體，特別是軟膠囊殼是由多層薄膜構成。至少兩層薄膜具有不同的化學組成。
不考慮單層膠囊套殼的製備，熱塑可加工澱粉熔融物料也可以用來製備其他種類的模製體，特別是包裝材料。在熱塑性狀態該物料是可以加工的，特別是可擠出的。
本發明的一個關於設備的實施例如附圖所示並且此後詳細描述。其中表示
圖1，含澱粉的物料的斷裂伸長率[εb]與特性粘數[η]的關係，圖2，旋轉衝模法中填充和成型操作的概要圖示，和圖3，其中帶有溫度調節的雙螺杆型擠出機的符號表示。
圖4，表示本發明的含澱粉均化物料的楊氏彈性模量E[MPa]與溫度的依賴關係(控制為50％相對溼度)。
斷裂伸長率和楊氏彈性模量E的測量分別按照DIN標準53455和DIN EN ISO 527-1至ISO 527-3進行。斷裂時伸長率的測量是按照這種DIN標準在相應包封溫度下進行。
特性粘數[η]的測量類似於DIN標準DIN 51562-1至51562-4進行。然而在Ubbelohde粘度計中不得不考慮樣品的軟化劑含量及其對流過時間的影響。對此首先測定軟化劑含量對流過時間t0的影響，隨後通過所得的校準曲線在任意軟化劑含量下按照下式計算出流過時間t0軟化劑t0軟化劑＝t0·(1.00002+0.00238·C軟化劑)其中C軟化劑是軟化劑存在的濃度，以mg/ml計。分解澱粉的特性粘數以及有關樣本的機械性能如表1所列。
在附圖1中表明斷裂伸長率和特性粘數之間關係的樣品的製備由以下物料進行澱粉56.2-56.9(重量)％甘油以無水澱粉的含量計41.8(重量)％水 以該混合物的總重量計1.3-2.0(重量)％。
將該混合物在Brabender捏合機中以160rpm均化，在各種情況中捏合時間均為15分鐘且可變的捏合溫度為110℃、160℃、200℃、220℃和235℃。
圖1表示含澱粉物料的斷裂伸長率對澱粉的特性粘數的依賴關係。由圖1和相關表1中證實，隨著Brabender捏合機中溫度的升高，澱粉的特性粘數有所降低，也就是在組成不改變和加工參數不改變的條件下(只有溫度變化)澱粉的分解程度增高。在82.8ml/g的特性粘數下達到97％的斷裂伸長率。此後隨著特性粘數值的增高，斷裂伸長率逐漸接近約105％的極限值。
特性粘數的初值，也就是可以觀察到斷裂伸長率明顯升高時的值與軟化劑組分無關，但其唯獨依賴於澱粉分子的重均分子量或相應的特性粘數。對於低含量的軟化劑，曲線的形狀變平，也就是曲線向較低值的斷裂伸長率移動。
當測量整個物料的特性粘數時，該粘數的值基本上依賴於澱粉的聚合度。特性粘數的值基本上與物料的其餘組分無關(或在計算上考慮其影響較小)。
最大強度δm類似於DIN標準53455和DIN EN ISO 527-1至ISO 527-3進行測定。另外δm表現出對特性粘數，即澱粉的分解程度的依賴性。在其他條件不改變時特性粘數降低，δm隨著減小。
在圖2中作為整體用1表示的填充和成型操作包括按已知方式用於包封膠囊的一對成型鼓6，6』，其中在成型鼓的表面中排列有成型膠囊所必需的凹坑。在這對成型鼓的入口中安裝有填充楔5，經過它利用輸送泵4可以引入填充料。在本發明實施方式的實施例中膠囊套殼由兩個具有不同物質特性的層組成，其在一側由兩個澱粉薄膜7a、7a』且另一側由兩個澱粉薄膜7b、7b』構成。這些兩層澱粉薄膜是在蝸杆型擠出機2a、2a』和2b、2b』中加工製備，而且直接並以相同的輸送速率經過轉向鼓3到達成型鼓對6、6』的入口。對此，蝸杆型擠出機緊靠填充和成型操作排列在，並且安裝在同一的機械框架上。
澱粉薄膜在成型鼓對之間成型並焊接為一體式軟膠囊，其中它們將填充原料密封起來。收集單個膠囊9且在所有情況下加以乾燥，並且其餘的薄膜骨架8可以通過再循環重新加工為新的膠囊。
在任何時候當然可以緊靠成型和填充操作安裝擠出機並向成型和填充操作中「平行」供應擠出的薄膜(沒有中間儲存)，對於單層膠囊套殼的製備也如此(常規旋轉衝模法)。
圖3以非常簡單的方式表示雙蝸杆型擠出機10，其在這種情況中是由12個獨立滾動滑塊(Gehuse blcken)1-12組成。這些滾動滑塊從左向右連續編號。各滾動滑塊可以用單控電路電加熱和/或用閥門控制注入冷水來冷卻。此外可給各滑塊安裝連接管，其將在下文中說明。在該情況中它是同等旋轉、緊緊嚙合的雙蝸杆型擠出機，其中蝸杆的直徑為44mm。整個蝸杆軸的長度為2112mm，長度與直徑的比例相當於48。在擠出機的末端經噴嘴14輸送原料。該噴嘴可以例如帶有12個內徑為2mm的鑽孔。對此可考慮，對於製備顆粒將各個原料帶熱取下，並且隨後使它們進入流體床乾燥機。然而在噴嘴14處也可以直接取出製成的原料薄膜。
在蝸杆12上在適當位置安裝結構不同的捏合圓盤，從而使原料混合物的捏合獲得儘可能地均勻。用水冷卻滑塊1且在滑塊1安裝粉末入口15。關閉滑塊2，同時在滑塊3上安裝一個注射噴嘴16用來把流體計量加到捏合空間中。在滑塊2和3的過渡區域中安裝有細的中間(neutrale)捏合圓盤13。將滑塊4-6重新關閉，其中在滑塊5上安裝一個寬的、中間的和回輸捏合圓盤。滑塊7和與真空源連接的管線17連接。在滑塊8上又安裝有一個粉末原料進口18和安裝帶有細的、中間的和/或輸送捏合圓盤的蝸杆。滑塊9也連接一個注入噴嘴19，同時關閉滑塊10。相反滑塊10中的蝸杆連接帶有寬的、中間的和回輸捏合圓盤。滑塊11具有另一個排放連接導管20，其可以與真空源或與大氣相連。關閉滑塊12，但那裡的蝸杆連接中間的、輸送捏合圓盤。
在圖示輸送蝸杆下描繪了一個溫度曲線。可調節準確度是+/-3℃。給定的溫度是滑塊溫度，其不一定與熔融物料的溫度相同。熔融物料的溫度顯然明顯受其他參數的影響，特別是受蝸杆的轉動速率影響。因此，對於擠出，必須考慮這些條件且使可調節變量彼此匹配，由此獲得最佳的物料性能。
在此圖所述的實施例中旋轉速率為340轉/分鐘(rpm)。總產量約34.4kg/h且能量消耗約0.175kWh/kg。為了使滑塊1保持在20℃，澱粉粉末按20kg/小時(約60％)計量加入。所述粉末隨移動邊緣進入且隨後引入到加熱到100℃的滑塊2和3。在滑塊3中，經計量重量活塞泵在至少10bar的工作壓力下計量加入11kg/h(約30％)的甘油。在關閉的滑塊4-6中將溫度升高至140℃。對於滑塊7，使用800bar的真空，其中除去約6％水。此時將溫度重新恢復至110℃。在滑塊8中，加入1.4kg/h(約10％)的碳酸鈣。其中在滑塊9可以任選計量加入1.9kg/h(約5-8％)的甘油。工作壓力同樣至少為10bar。如果這種連接不是必需的，可以用堵塞來封閉。在滑塊11處重新連接真空，其中除去約2-4％的水。任選通過大氣換氣已足夠。
在擠出機的任何位置中熔融物料的溫度都不超過160℃，因為否則澱粉發生熱分解。此外，熔融物料接受高溫的時間越短，澱粉的熱變越小。因此必須確定溫度控制和物料通量之間的最佳關係。
圖4中表示了的楊氏彈性模量E的溫度依賴性。試驗樣品的組成與實施例2相應(實線)。與此對照，在其中表示了類似玻璃轉化溫度的熱塑性的理論溫度行為。在「正常」熱塑體的E模量(虛線)迅速下降至0的同時，對於試驗樣品，40℃-約70℃範圍內的E模量幾乎與溫度無關。這種行為也對本發明的優越特性產生一定作用。
本發明通過下列實施例進一步加以解釋。實施例1經過雙軸擠出機(ZSK 30型，WernerPfleiderer)連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態澱粉7.7kg/h卵磷脂 0.147kg/h甘油一硬脂酸酯 0.147kg/h甘油(99.5純度) 4.47kg/h碳酸鈣，沉澱的1.0kg/h其中利用180rpm的蝸杆轉速在下列條件下擠出(參見圖3)滑塊125℃滑塊2和3 100℃滑塊4-6 140℃滑塊7-9 110℃滑塊10-12110℃噴嘴 110℃基於無水澱粉甘油含量相當於38.77％。基於無水終產物組成如下卵磷脂 1.11％甘油一硬脂酸酯 1.11％澱粉(無水) 55.15％CaCO3 7.76％甘油 34.87％擠出的比能量消耗0.275kWh/kg擠出的薄膜適合用來製備各種模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備具有一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是107.2ml/g+/-5％。該擠出薄膜在包封膠囊溫度下具有102％+/-10％的斷裂伸長率。實施例2經過雙軸擠出機(ZSK 30型，WernerPfleiderer)連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態澱粉 7.7kg/h卵磷脂 0.147kg/h甘油一硬脂酸酯 0.147kg/h甘油(99.5純度) 4.67kg/h
其中利用260rpm的蝸杆轉速在與實施例1相同的條件下擠出滑塊4中另外可以使用真空(從澱粉粉末中)除去過量的水(例如800mbar)。
基於無水澱粉甘油含量相當於39.81％。基於無水終產物組成如下卵磷脂 1.18％甘油一硬脂酸酯 1.18％澱粉(無水) 58.81％該擠出的薄膜適合用來製備各種模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是115.6ml/g+/-5％。該擠出薄膜在包封膠囊溫度下具有107％+/-10％的斷裂伸長率。實施例3經過雙軸擠出機(ZSK 235型，WernerPfleiderer)連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態所有數據為重量％澱粉 57.88％卵磷脂1.06％甘油一硬脂酸酯1.06％甘油(98％純度)3.64％山梨糖醇漿(含30％水)36.36％其中在下列參數下製備雙軸擠出機的蝸杆轉速＝150rpm。在滑塊7和10中通過真空泵施加400mbar的壓力以除去過量的水(由於澱粉的水分和山梨糖醇漿的水分被引入到加工過程中)。
滑塊溫度滑塊120℃滑塊2和3 110℃滑塊4和5 140℃滑塊6和7 120℃滑塊8和9 110℃滑塊10-12100℃噴嘴 95℃擠出的比能量消耗是0.195kWh/kg。
基於無水終產物組成如下(均以重量百分比給出)澱粉(無水) 61.25％卵磷脂 1.31％甘油一硬脂酸酯 1.32％甘油 4.44％山梨糖醇 31.69％該擠出的薄膜適合用來製備各種類型的模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是92.6ml/g+/-5％。該擠出薄膜在包封膠囊溫度下具有188％+/-10％的斷裂伸長率。實施例4擠出按照實施例3中的條件和下列劑量進行經過雙軸擠出機(ZSK 25型，WernerPfleiderer)，連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態所有描述以重量％計澱粉58.92％甘油一硬脂酸酯 1.08％甘油(98％純度) 3.64％山梨糖醇漿(含水30％)36.36％
擠出的比能量消耗是0.265kWh/kg。
基於無水終產物組成如下(均以重量百分比給出)澱粉(無水) 62.46％甘油一硬脂酸酯 1.35％甘油 4.44％山梨糖醇 31.75％該擠出的薄膜適合用來製備各種類型的模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是128.3ml/g+/-5％。擠出薄膜在包封膠囊溫度下具有156％+/-10％的斷裂伸長率。實施例5擠出按照實施例3中的條件和下列劑量進行經過雙軸擠出機(ZSK 25型，m Krupp，WernerPfleiderer)，連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態所有描述以重量％計澱粉 62.95％甘油一硬脂酸酯 1.15％甘油(98％純度) 8.28％山梨糖醇漿(30％含水量) 7.61％擠出的比能量消耗是0.295kWh/kg。
基於無水終產物組成如下(均以重量百分比描述)澱粉(無水) 65.17％甘油一硬脂酸酯 1.40％甘油 9.89％山梨糖醇 23.54％該擠出的薄膜適合用來製備各種類型的模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是79.3ml/g+/-5％。擠出薄膜在成膠囊條件下具有203％+/-10％的斷裂伸長率。實施例6擠出按照實施例3中的條件和下列劑量進行經過雙軸擠出機(ZSK 25型，Krupp，WernerPfleiderer)，連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態所有描述以重量％計澱粉 55.80％甘油一硬脂酸酯 1.02％甘油(98％純度) 3.93％山梨糖醇漿(含30％水) 19.63％麥芽糖醇漿(含25％水) 19.63％擠出的比能量消耗是0.225kWh/kg。
基於無水終產物組成如下(均以重量百分比描述)澱粉(無水) 58.73％甘油一硬脂酸酯 1.26％甘油 4.76％山梨糖醇 17.01％麥芽糖醇 18.23％該擠出的薄膜適合用來製備各種類型的模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是74.8ml/g+/-5％。擠出薄膜在包封膠囊溫度下具有184％+/-10％的斷裂伸長率。實施例7擠出按照實施例3中的條件和下列劑量進行
經過雙軸擠出機(ZSK 25型，Krupp WernerPfleiderer)，連續計量加入下列組分且轉化為熱塑可加工狀態所有描述以重量％計澱粉 59.88％甘油一硬脂酸酯1.10％甘油(98％純度)3.55％山梨糖醇漿(含有高含量的水合低聚糖)17.74％山梨糖醇(含30％水)17.74％擠出的比能量消耗是0.185kWh/kg。
基於無水終產物組成如下(均以重量百分比描述)澱粉(無水) 63.38％甘油一硬脂酸酯1.37％甘油 4.33％山梨糖醇 15.46％具有高比例的水合低聚糖的山梨糖醇 15.46％該擠出的薄膜適合用來製備各種類型的模製體。特別適合的是在旋轉衝模法中用於製備一體式膠囊套殼。
在按該實施例得到的含澱粉物料中澱粉的特性粘數[η]是88.1ml/g+/-5％。擠出薄膜在成膠囊條件下具有240％+/-10％的斷裂伸長率。表1具有41.8％甘油的澱粉薄膜的機械性能與特性粘數[η]的依賴關係
權利要求
1.一種製備含澱粉模製體，特別是具有一體式膠囊殼的軟膠囊的方法，其特徵在於下列步驟a)在第一加工裝置內，在加熱和捏合條件下將含有至少一種佔該混合物總重量優選45-80(重量)％的澱粉、水和至少一種有機軟化劑的混合物加工成為一種熱塑可加工的，優選是均勻的物料；b)任選在第二加工裝置中，在冷卻步驟a)所得的物料後製備一種可儲存中間產物，特別是製備一種顆粒，並且進而加熱該中間產物成為熱塑可加工物料；c)在第一裝置或任選在第二裝置的出口，製備至少一種原料帶，特別是擠出薄膜；d)在連續和間歇式成型法中再將該原料帶加工成為模製體；e)任選乾燥該模製體，其特徵在於步驟a)-c)以如此方式進行使步驟d)中形成原料帶的物料中澱粉的特性粘數[η]具有不低於40ml/g的值，優選至少50ml/g和更優選至少80ml/g。
2.按照權利要求1的方法，其特徵在於步驟a)中使用的混合物還含有內潤滑劑或脫模劑，其選自卵磷脂；食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，特別是甘油一硬脂酸酯；食用脂肪酸的聚甘油酯；食用脂肪酸的聚乙烯酯；食用脂肪酸的糖酯和食用脂肪酸；吡咯烷酮。
3.按照權利要求1或2之一的方法，其特徵在於有機軟化劑的含量至少是無水澱粉重量的12(重量)％，優選30(重量)％-60(重量)％且更優選38(重量)％-55(重量)％。
4.按照權利要求1-3之一的方法，其特徵在於步驟a)-c)中的物料的溫度不超過160℃，優選不超過120℃且更優選不超過90℃。
5.按照權利要求1-4任一項的方法，其特徵在於步驟a)-c)中通過捏合物料施加的能量不超過0.3kWh/kg，優選不超過0.2kWh/g和更優選不超過0.175kWh/kg。
6.按照權利要求1-5之一的方法，其特徵在於至少第一加工裝置中的熔化作用是在等轉雙蝸杆擠出機內進行，並且該擠出機的各個部分相對於蝸杆的縱向來說被加熱至不同的溫度。
7.按照權利要求1-6之一的方法，其特徵在於步驟c)中原料帶被擠壓為薄膜，其與抗粘材料的中間層一起貯存，優選成卷貯存並在後來被加工成模製件，特別是膠囊套殼。
8.按照權利要求1-7之一的方法，其特徵在於步驟d)中的加工包括兩個均勻原料薄膜，其在常規包封過程中，特別是旋轉衝模法中，被加工成具有一體式膠囊套殼的軟膠囊，其中膠囊套殼部分的接合和殼內的填充是在一個加工步驟中完成。
9.權利要求1-8之一的方法，其特徵在於步驟c)中薄膜是以管形方式擠出，隨後縱切開該導管且進一步在步驟d)中加工為平片帶。
10.一種模製體，特別是一體式軟膠囊套殼，其由本發明權利要求1-9之一所述方法製備。
11.一種均化的含澱粉物料，優選含有至少45(重量)％的無定形澱粉、水、至少一種有機軟化劑，所述澱粉優選具有等於或大於無水澱粉重量的50(重量)％的支鏈澱粉量，所述的有機軟化劑是無水澱粉重量的至少12(重量)％，其特徵在於均化物料中所含澱粉的特性粘數[η]值為至少40ml/g，優選至少50ml/g且更優選至少80ml/g。
12.按照權利要求11的物料，其特徵在於該物料還至少含有潤滑劑和脫模劑，其選自卵磷脂；食用脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，特別是甘油一硬脂酸酯；食用脂肪酸的聚甘油酯；食用脂肪酸的聚乙烯酯；食用脂肪酸的糖酯和食用脂肪酸。
13.權利要求11或12之一的物料，其特徵在於所述軟化劑選自多元醇，特別是甘油、有機酸、羥酸、胺、醯胺、亞碸和吡咯烷酮。
14.權利要求11-13之一的物料，其特徵在於該物料還含有佔該物料總重量3.5(重量)％-15(重量)％的至少一種添加劑，優選5(重量)％-8(重量)％，其中所述添加劑選自鹼金屬和/或鹼土金屬離子的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，優選碳酸鈣；澱粉酶；其他崩解劑；著色劑；防腐劑；抗氧劑；物理和/或化學改性生物聚合物和植物多肽。
15.按照權利要求11-14之一的物料，其特徵在於有機軟化劑的含量是無水澱粉重量的至少12(重量)％，優選30(重量)％-60(重量)％且更優選38(重量)％-55(重量)％。
16.一種模製體，特別是一體式軟膠囊套殼，其由按照權利要求11-15之一所述的物料組成。
17.按照權利要求16的模製體，特別是軟膠囊套殼，其特徵在於該模製體在40℃-90℃的溫度下具有至少100％，優選至少160％和更優選至少240％的斷裂伸長率。
18.按照權利要求16或17之一的模製體，其特徵在於該模製體在25℃和60％相對空氣溼度下具有至少3.5MPa的強度σm，並且優選5MPa。
19.按照權利要求16-18之一的模製體，其特徵在於所述的模製體是軟膠囊並且該膠囊套殼具有0.1-2mm的厚度，優選0.2-0.6mm的厚度。
20.按照權利要求16-19之一的模製體，其特徵在於所述的模製體包括多層薄膜並且至少這些薄膜中的兩層具有不同的化學組成。
21.按照權利要求16-20之一的模製體，其特徵在於所述的模製體是具有一體式膠囊套殼的多室膠囊，其中該多室膠囊包括至少一個分隔壁以在該膠囊中產生至少兩個密封室。
22.一種由權利要求11-14之一的物料按照權利要求1-19之一所述方法製備由一體式膠囊套殼和膠囊內含物組成的軟膠囊的裝置，其中所述膠囊套殼在成型方法中由至少兩個條形薄膜在填充和成型操作中成型並裝入膠囊內含物，其特徵在於至少兩個條形薄膜可在各安裝於填充和成型操作旁的擠出機中製成，其中該條形薄膜可被直接引入到製造軟膠囊的填充和成型操作中。
23.由一體式膠囊套殼和膠囊內含物組成的澱粉膠囊，其特徵在於該膠囊套殼中所含的澱粉具有不小於40ml/g，優選至少50ml/g和更優選至少80ml/g的特性粘數。
24.含澱粉薄膜在旋轉衝模法中用於製備軟膠囊的用途，該薄膜具有等於或小於2MPa的楊氏彈性模量E，並且在40℃-90℃的溫度下斷裂時的伸長率至少為100％。
全文摘要
本發明涉及一種製備含澱粉模製體的方法以及一種均化、含澱粉物料或由其製備的模製體。本發明的方法是以如此方式進行使由此製造的物料的特性粘數的值至少為40ml/g,其保證該擠出物料在包封溫度下的斷裂伸長至少為100%。由這種原料在旋轉衝模法中可以製備出具有一體式膠囊套殼的軟膠囊。
文檔編號A61J3/07GK1423554SQ00818447
公開日2003年6月11日 申請日期2000年11月16日 優先權日1999年11月19日
發明者I·託姆卡, D·W·恩格爾, E·布羅克, R·梅納德 申請人:瑞士卡普斯法律及許可證股份公司