阿立哌唑的合成新方法
2023-07-19 18:25:06
專利名稱：阿立哌唑的合成新方法
技術領域：
本發明涉及一種新的治療精神分裂症藥物阿立哌唑(Aripiprazale)的製備方法的改進。
背景技術：
Aripiprazale為一種新的喹諾酮衍生物，其結構如下 已有的Aripiprazale合成路線主要是以1，4-二溴丁烷與7-羥基-3，4-二氫-喹諾酮進行親核反應後再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪縮合後得目的化合物(I)(CN1028104-c，Oshiro Y，Sato S Kurahashi N等；J Med Chem 1998，41，658-667)反應路線如下 在1，4-二溴丁烷與7-羥基-3，4-二氫喹諾酮親核取代反應中，產品雜質較多，中間體不易精製，不利於產業化生產。
發明內容
本發明的目的是為了尋找一條操作簡便、收率較高、成本較低，適合於產業化生產Aripiprazale的合成路線。
本發明通過如下反應實施 本發明包括下列步驟(a)4-滷代正丁醇或滷代正丁基醋酸酯(IV)與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)經親核取代反應生成4』-羥基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪。在反應中是用有機鹼(如三乙胺，醇鈉，吡啶，三正丁胺，三丙基胺等)或無機鹼(如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉等)為去酸劑。
反應溶劑可選用反應溶劑為DMF，DMSO，苯，甲苯，二甲苯，二氧六環，二氯甲烷，二氯乙烷，乙睛，二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，乙二醇二甲醚。
反應溫度範圍20-150℃，反應時間4-24小時，必要時可加入促進劑，如碘化鉀，碘化鈉等鹼金屬碘化物。
(b)4』-羥基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)與7-羥基-3，4-二氫喹諾酮(V)縮合後脫水生成目標產品(I)即Aripiprazale。
其脫水劑可選用濃硫酸，對甲苯磺酸，三氟化硼乙醚溶液，四氯化鈦等。
反應溶劑可用苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氧六環，四氫呋喃，吡啶等。
反應溫度範圍0-120℃。
反應時間在2-20小時。
本發明將現有技術所用的1，4-二溴丁烷改為4-滷代丁醇或4-滷代丁基醋酸酯與化合物II縮合得關鍵中間體III。
本發明具有如下優點4-滷代正丁醇與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪進行親核取代反應更易製備，更穩定，反應更易控制。
合成目標化合物(I)是由4』-羥基丁基(或mso取代)-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪與7-羥基3，4-二氫喹諾酮縮合脫水得到。反應條件溫和，雜質較少，有利於產業化生產。
具體實例方式下面各個實施例進一步說明本發明，但不作任何限制實施例1 4』-羥基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)將化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，400ml乙睛，1-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(II)(23g，0.10mol)，三乙胺20ml(如前所述的其它有機鹼)混合，加熱回流3小時，減壓蒸除溶劑，把所得殘餘物溶於氯仿。用水洗(500ml×2)，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑得產品(III)a粗品24.2g。用乙醇重結晶得無色結晶。
實施例2 4』-羥基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)把化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，碘化鈉(20g，0.133mol)和乙睛500ml的懸浮液回流40分鐘。稍冷後加入化合物(II)(23g，0.10mol)，三乙胺20ml，加熱回流4小時，減壓蒸除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯萃取(400ml×2)，萃取液用水洗(500ml×2)，飽和食鹽水洗(400ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑得(III)粗品29.2g。乙酸乙酯重結晶得無色結晶。
實施例3 4』-羥基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)化合物4-氯丁醇(16.275g，0.15mol)，(II)(23g，0.10mol)，無水丙酮700ml，無水碳酸鉀40g，混合物加熱回流6小時，稍冷後過濾，用100ml丙酮洗。減壓蒸乾。加1000ml水，過濾，水洗，石油醚洗得粗品21.1g。用乙醇重結晶。
實施例4 4』-羥基正丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)化合物4-氯丁醇(13.02g，0.12mol)，(II)(18.1g，0.08mol)，碳酸鉀1.38g，N，N-二甲基甲醯胺500ml。混合物於60℃攪拌4小時。冷至室溫，用500ml水稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，萃取液用水洗(200ml×3)，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑得粗品18.9g。乙醇重結晶得無色結晶。
實施例5 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(I)在化合物(III)(36.3g，0.12mol)與(IV)(16.5g，0.10mol)中加入無水二氯甲烷600ml，用冰水浴冷卻。在攪拌下滴加數滴三氟乙硼乙醚液，攪拌15分鐘後，升溫至室溫，攪拌過夜，反應完全後加入乙酸鈉水溶液中和，用水洗(300ml×2)，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，加入少量石油醚，固體析出得粗品31.3g。用乙醇重結晶得白色片狀結晶。MP138.5-139.1實施例6 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-喹諾酮(I)化合物(III)(30.3g，0.10mol)與(IV)(13.2g，0.08mol)混合後加入吡啶100ml，在0-5℃反應5-8小時，反應完全後，把反應物倒入冰水液600ml並攪拌，沉澱析出。放置30分鐘，過濾，水洗(200ml×3)，抽乾，烘乾得粗品25.1g用乙醇重結晶，得白色片狀結晶。MP與例5相一致。
實施例7 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(I)在化合物(IV)(11.6g，0.07mol)中加入50ml二氧六環攪拌30分鐘。隨後加入KOH(6.2g，0.11mol)，化合物(III)(27.27g，0.09mol)，混合物加熱至80℃攪拌4小時，反應結束後，減壓蒸除溶劑，在殘餘物中加入100ml乙醇，再蒸除得粗品22.9g，用乙醇重結晶得片狀結晶。MP與例5相一致。
實施例8 7-{4-[4-2，3-二氯苯基]-1-哌嗪基}丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮(I)在冰水浴冷卻下的80ml的濃硫酸中，邊攪拌邊加入(III)(30.2g，0.10mol)及(IV)(13.2g，0.08mol)。在室溫攪拌過夜。反應完成後，將反應混合液倒入400ml的冰水中，並攪拌，沉澱析出，攪拌30分鐘，過濾，水洗(200ml×2)烘乾，得粗品26.9g。用乙醇重結晶得無色片狀結晶。MP與例5相一致。
權利要求
1.一種以1，4-二溴丁烷與7-羥基-3，4-二氫-喹諾酮為原料合成阿立哌唑(Aripiprazale)的方法，其特徵在於a.4-滷代正丁醇或滷代正丁基醋酸酯(IV)與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)經親核取代反應生成4』-羥基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)；b.4』-羥基丁基-4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪(III)與7-羥基-3，4-二氫喹諾酮(V)縮合，脫水得Aripiprazale。
2.根據權利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於關鍵中間體為化合物III，結構如下 III aR＝H bR＝mso
3.根據權利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於步驟a中4-滷代正丁醇或4-滷代正丁基醋酸酯(IV)與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(II)在有機鹼或無機鹼的存在下，在反應溶劑中，一定溫度下進行數小時的親核取代反應獲得。
4.根據權利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於有機鹼為去酸劑，有機鹼為醇鈉，三乙胺，三正丁胺，吡啶，三丙基胺；無機鹼去酸劑為NaOH，KOH，KHCO3，K2CO3.Na2CO3。
5.根據權利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於反應促進劑為碘化鉀、碘化鈉、鹼金屬碘化物。
6.根據權利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於反應溶劑為DMF，DMSO，苯，甲苯，二甲苯，二氧六環，二氯甲烷，二氯乙烷，乙睛，二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，乙二醇二甲醚。
7.根據權利要求3所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於反應溫度為20～150℃，反應時間為4～24小時。
8.根據權利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於步驟b中縮合反應的脫水劑為濃硫酸，對甲苯磺酸，三氟化硼乙醚溶液，四氯化鈦。
9.根據權利要求1所述的合成Aripiprazale的方法，其特徵在於步驟b中脫水溶劑為二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，四氫呋喃，苯，二氧六環；反應溫度為0～120℃；反應時間為2～20小時。
全文摘要
本發明涉及治療精神分裂症藥物——Aripiprazale的合成新方法。採用4－滷代正丁醇和中間體1－(2，3－二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽經親核取代反應得哌嗪衍生物後，再和中間體7－羥基－3，4－二氫喹諾酮縮合反應得到最終產品阿立哌唑(Aripiprazale)。本發明所闡述的阿立哌唑(Aripiprazale)的合成新方法，其製備方法簡單，反應容易控制，雜質少，產品收率和質量相對提高，有利於產業化生產。
文檔編號C07D295/088GK1618791SQ200310108768
公開日2005年5月25日 申請日期2003年11月21日 優先權日2003年11月21日
發明者年亦豐, 夏廣新, 李劍峰, 朱毅, 沈敬山 申請人:上海特化醫藥科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所