二聚體smac模擬物的製作方法

2023-08-06 19:12:11

專利名稱：二聚體smac模擬物的製作方法
技術領域：
本發明涉及針對細胞凋亡的二聚體和二聚體樣小分子促進劑。這些化合物模擬了被稱為Smac的蛋白的作用，由此能夠促進細胞凋亡的啟動。因此這些化合物可用於治療期望啟動細胞凋亡的病症，如病態細胞或組織。本發明還部分涉及使用此類化合物的方法，以及含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
細胞凋亡在所有多細胞生物體的發育和體內平衡方面起著核心作用。細胞凋亡的異常抑制是癌症和自身免疫性疾病的標誌，而細胞死亡的過度激活會涉及神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。促凋亡的化療藥物提供了一種克服抗藥性的臨床問題的新方法；參見例如 Makin 等，Cell Tissue Res. (2000 年 7 月)301 (I) : 143-152 (「Apoptosis and cancerchemotherapy，，)。細胞凋亡的機理在物種間保持不變，並伴隨稱作半胱天冬酶(caspase)的蛋白酶的一系列順序激活而進行。一旦被激活，這些半胱天冬酶負責最終導致細胞死亡的大範圍的細胞靶標的蛋白水解裂解。IAP (凋亡抑制蛋白)是一族通過抑制半胱天冬酶來調節細胞凋亡的蛋白。病毒和細胞IAP含有I 3個N端杆狀病毒IAP重複(BIR)基序和一個C端RING指結構域。人IAP的實例包括X連鎖IAP (XIAP)、cIAP2 (也稱作HIAPl或BIRC3)和 cIAPl (也稱作 HIAP2 或 BIRC2)。稱作Smac ( 「第二線粒體來源的半胱天冬酶激活劑」)的線粒體蛋白已經顯示連接於並抑制許多種IAP，由此促進了半胱天冬酶的激活，並被認為是哺乳動物細胞凋亡的關鍵調節劑。參見 Du 等，Cell (2000) 102:33-43 ;Verhagen 等，Cell (2000) 102:43-53 ;和 Vucic等，Biochem. J. (2005)385(1) : 11-20。N端Smac來源肽和模擬物已經顯示出可類似地抑制IAP，和促進半胱天冬酶激活。IAP是TNFR(腫瘤壞死因子受體)的組分，因此IAP抑制劑可以使TNFR由發出NfkB介導的促炎性信號轉向發出抗炎性細胞凋亡信號。有缺陷的細胞凋亡調節會阻礙許多當前的治療方案，導致腫瘤生長。這可能由於IAP的過度表達而發生，其抑制了會以其他方式啟動細胞凋亡的半胱天冬酶。另一方面，由於起抑制IAP活性作用的Smac肽產生不足，可能發生失調。因此，Smac的缺乏可使IAP導致細胞凋亡在其應該發生時而不發生。Smac模擬物，如本發明的化合物，可以代替Smac的作用，並由此促進所期望的細胞凋亡。Debatin等在WO 03/086470中描述了作為用於針對癌症和自身免疫性疾病的治療劑的Smac肽；據報導，它們通過使細胞對於TRAIL誘導的或抗癌藥物誘導的細胞凋亡敏感化而發揮作用(TRAIL代表TNF相關的凋亡誘導配體)。還參見Li等，Science (2004年9月3日)305:1471-14744。Debatin提供了 Smac在與TRAIL組合施用時在動物中誘導某些腫瘤(如膠質母細胞瘤模型)的根除的體內證據。據Debatin所述，源於信號通道的失調的惡性癌症表型通常不會進行若非如此則會進行的細胞凋亡，這導致迅速且異常的組織生長。Bockbrader等公開了 Smac模擬化合物在與TRAIL或依託泊苷聯用時或者在以較高水平表達TRAIL的細胞中使用時對於乳腺癌細胞株的功效。Oncogene (2005) 24:7381-7388。類似地，據Debatin所述，細胞凋亡調節的缺陷在包括播散性紅斑狼瘡和類風溼性關節炎在內的自身免疫性疾病的發病機理中起著關鍵作用。因此，模擬Smac的作用的化合物可以治療此類病症的一些影響。二聚體化合物已在美國專利第7，309, 792號和美國專利申請US 2008/0119532、US 2008/0051389和US 2009/0104151中披露。該些化合物具有通過廣泛記載的連接基團連接的兩個結合域。二聚體Smac抑制劑也已在美國專利第7，547，724號、第7，579，320號、第 7，589，118 號和美國專利申請 US 2007/0093429,US 2007/0219140 和 US 2009/0192140中披露。另一美國專利申請US 2006/0025347描述了具有與促進細胞凋亡相關的活性的小分子化合物。然而，儘管後一篇參考文獻提到可以使用二聚體化合物，但是其所披露的化合物都不具有二聚體結構。幾個近期的專利申請，例如US 2006/0025347,US 2005/0197403,W02006/069063,US 2006/0014700、WO 2005/094818和WO 2005/097791，在此通過援引將其各自整體併入
本說明書中，它們公開了單體IAP抑制劑，但並未描述二聚體結構。

發明內容
本發明提供擁有兩個結構相似的結合域的式(I)所示的二聚體和二聚體樣化合物。這些結合域通過連接基團連接，雖然這兩個域相似，但不必相同。在某些實施方式中，各結合域相同，因而分子相對於其連接基團對稱。在另一些實施方式中，兩個結合域是不同的。在一個方面中，本發明提供式(I)所示的化合物
權利要求
1.一種式(I)所示的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式
2.如權利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式，所述化合物具有式(II)所示的結構
3.如權利要求I所述的化合物，其中，(a)m和m』各自為O或I;03)儼和1^』各自為H ; (c) R2和R2』各自為H ; (d) Z和Z』各自為由式-CH(R3) NR42表示的I-氨基烷基；R3和R4各自獨立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基；(e) J和J』各自為-C(O)-;和/或(f) J和J』各自為-ch2-。
4.如權利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式，所述化合物具有式(III)所示的結構
5.如權利要求4所述的化合物，其中，Z為由式-CH(R3)NR42表示的I-氨基烷基，R3和R4各自獨立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或J為-C(O)-或-CH2-，和/或m為O或I。
6.如權利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式，所述化合物具有式(IV)所示的結構
7.如權利要求6所述的化合物，或其任何立體異構形式，其中，J為C(O)-或-CH2-, m為0，Rla為C1-C4烷基，R3和R4各自獨立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K為
8.如權利要求I所述的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式，所述化合物具有式(V)所示的結構芳基或C5-C20芳烷基，或其中一種的雜形式，它們均可以可選地具有取代基；或者為適合於烷基的任何其他取代基； 並且，位於同一或相鄰原子上的兩個Y基團可以環化而形成可選地具有取代基的3-7元環，所述環可以是飽和的、不飽和的或芳香族的，並且所述環可以包含選自O、S和N的一個雜原子作為環組成部分； Rla 為 H，或 C1-C8 烷基、C3-C8 環烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C5-C12 芳基、C5-C20芳烷基，或其中一種的雜形式，它們各自可以可選地具有取代基； J 為-C (O) -、-CH2-或-CHR"-，其中 R」 為 C1-C4 烷基； K 選自由—NR，-(CRx2)p-NR, -、-NR，-(CRx2)p-O-, -O-(CRx2)p-NR, -、-O- (CRx2)p_0-> -NR，- (CRx2) p_S-、-S- (CRx2) P_NR，、O- (CRx2) P_S-、-S- (CRx2) p-0-和-S- (CRx2) p-S-組成的組， 其中各R』獨立地為H或CV4烷基； 各Rx獨立地為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8雜烷基、C2-C8雜烯基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20雜芳烷基、C3-C8環烷基或C3-C8雜環基；或者 兩個Rx取代基結合在一起而形成可選地具有取代基的飽和、不飽和或芳香族碳環或雜環型環；並且 各P獨立地為2 4 ; m為O 4 ; R3為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基，C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基或C2-C8雜炔基； 各R4為H，或可選地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基或C2-C8雜炔基；並且 L表示C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C3-C8亞環烷基、C5-C21環烷基亞烷基、C5-C12亞芳基、C5-C21亞芳烷基、C5-C21亞芳烯基、C5-C21亞芳炔基、C1-C14雜亞烷基、C1-C14雜亞烯基、C1-C14雜亞炔基、C3-C8雜環基、C5-C21雜環基亞烷基、C5-C12雜亞芳基、C5-C21雜亞芳烷基、C5-C21雜亞芳烯基或C5-C21雜亞芳炔基連接基團，它們各自可以可選地具有取代基。
9.如權利要求8所述的化合物，或其任何立體異構形式，其中，J為C(O)-或-CH2-, m為0，Rla為C1-C4烷基，R3和R4各自獨立地為H或可選地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K為
10.如權利要求I所述的化合物，其中，L選自由以下基團組成的組
11.一種式(X)所示的化合物，或其藥用可接受的鹽或者其水合物形式並且包括其任何立體異構形式
12.一種化合物，所述化合物選自由如表I 5中所示的化合物I 213組成的組，包括其游離鹼形式，或者其任何藥用可接受的鹽；並包括其任何立體異構形式。
13.—種化合物，所述化合物選自由表11 14中所示的化合物組成的組，包括其游離鹼形式，或者其任何藥用可接受的鹽；並包括其任何立體異構形式。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含前述權利要求中任一項所述的化合物和至少一種藥用可接受的賦形劑，可選地還包含至少一種其他治療劑，所述其他治療劑可選地選自由TRAIL、依託泊苷、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF- α和TNF- β組成的組。
15.—種減少細胞增殖或誘發細胞死亡的方法,所述方法包含將細胞與有效量的前述權利要求中任一項所述的化合物接觸，由此減少細胞增殖或誘發細胞死亡，並且可選地使用選自由TRAIL、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、依託泊苷、TNF-α和TNF-β組成的組中的其他治療劑接觸處理。
全文摘要
本發明提供Smac肽的小分子模擬物，其為具有通過連接基團連接的兩個結合域的二聚體或二聚體樣化合物。這些化合物可用於促進細胞凋亡。本發明包括包含此類化合物的藥物組合物，及使用它們來治療包括癌症和自身免疫性疾病等病症的方法。
文檔編號C07D403/12GK102958928SQ201080058719
公開日2013年3月6日 申請日期2010年10月28日 優先權日2009年10月28日
發明者孫海洲, 徐小明, 周明, 蘇珊·哈蘭, 古納·詹姆斯·漢森 申請人:焦陽特製藥股份有限公司