用於減少癌症化療引起的嘔吐並對化療增效的生薑與葛根組合物及其製備方法
2023-07-07 17:23:16 1
專利名稱:用於減少癌症化療引起的嘔吐並對化療增效的生薑與葛根組合物及其製備方法
技術領域:
本發明涉及一種天然藥物組合物,更具體地涉及一種由生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素組成的天然藥物組合物,該天然藥物組合物的製備方法以及該天然藥物組合物在用於製備減少癌症化療引起的嘔吐副作用並對治療癌症起增效作用的藥物中的用途。
背景技術:
癌症目前已成為人類面臨的一大殺手,死亡率僅次於心血管疾病,而且呈逐年上升的趨勢。我國每年有180萬惡性腫瘤患者,其中2/3的病人接受化療,雖然有一定的療效, 但化療後大部分患者會出現不同程度的副作用,其中最常見的副作用是噁心、嘔吐等胃腸道反應。頻繁的嘔吐可導致消化液大量丟失,水、電解質、酸鹼平衡紊亂,使病人痛苦不堪, 嚴重影響病人的生存質量,不僅會影響到療效,甚至使病人難以忍受而中斷治療。目前,臨床常用的止吐藥主要有組胺(H2)、乙醯膽鹼(M)及多巴胺(DA)受體拮抗藥和大麻類藥物等,但這些藥物對化療後嘔吐的療效差,而且毒副作用強,應用上受到很大限制。新型止吐藥,如NK1受體拮抗劑和5-HT3受體拮抗類藥物,雖然對化療後嘔吐止吐效果好,但價格昂貴,使用範圍窄,而且毒副反應大,臨床多需聯合用藥,且未見抗癌增效作用, 因此期待著天然抗癌減毒增效藥物的研製。中醫藥對於癌症化療減毒增效的研究,令人矚目。目前尚無對抗癌症化療具有減輕嘔吐副作用及增效作用的中成藥。因此,研發一種高效低毒、價格低廉,易於推廣的可用於減輕癌症化療嘔吐副作用並起增效減毒作用的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。中藥姜(zingiber)被譽為「嘔吐聖藥」。姜辣素是從姜中提取的活性成份,本發明人觀察到姜辣素可對抗無機及有機毒物硫酸銅和順鉬所致嘔吐,並抑制腸道嗜鉻細胞釋放致吐因子5-HT和P物質,姜辣素作用於化療嘔吐最相關的NK1和5-HT3等受體,為多靶點、 天然低毒止吐藥。葛根為豆科植物野葛(Pueraria Lobata(wilid) Ohwi)的根,歸脾、胃經。 《神農本草經》記載葛根主治消渴,身大熱,嘔吐等,《藥性論》曰葛根能治天行上氣嘔逆,開胃下食。近年來,生薑和葛根抗癌作用得到證實,尤其是生薑辛辣成分和葛根素,本發明人經過大量的各配方比例的研究和實驗以及臨床實踐,最後獲得了本發明的最佳藥物比例組合物,是與多受體靶點比例相契合的創新性的組合物,並證明了其對癌症化療引起的嘔吐等副作用有極好的療效並能同時起到輔助抑制腫瘤的效果,由此完成了本發明。
發明內容
本發明第一個目的在於提供一種天然藥物組合物,該組合物低毒高效,療效確切、 便於應用及推廣,既可以抗腫瘤,又能對抗化療後嘔吐等副作用。本發明第二個目的在於提供上述天然藥物組合物的製備方法。本發明第三個目的在於提供上述天然藥物組合物在製備減少癌症化療副作用並對治療癌症起增效減毒作用的藥物中的用途。本發明提供的一種天然藥物組合物,由生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素以重量計按2-4 3-6 3-7 5-8的比例組成。上述天然藥物組合物,其中生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素的用量比例是4 6 7 8。其中,生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物可通過本領域技術人員公知的常規方法進行提純獲得,姜辣素與葛根素甚至可以商業購得,採用常規方法獲得的這些成分或採用商業購得的成分組成的本發明的天然藥物均能獲得相同的療效。以下列出的方法僅僅是發明人認為更優選的方法,並不意在對該天然藥物組合物中各成分的提取方法作出特別的限制。優選地,上述天然藥物組合物中生薑葛根水煎濃縮提取物的製備方法是按照配伍比例為1 1或1-4 1其他比例取生薑、葛根,10倍量蒸餾水浸泡lh, 於加石棉網的電爐上加熱煎煮lh,絹布過濾,保存濾液,藥渣再加6倍蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,採用真空乾燥箱70°C減壓乾燥 36h得棕黃色粉末,即為生薑葛根水煎濃縮提取物。上述天然藥物組合物中姜辣素的製備方法是將生薑切成薄片,自然乾燥,用高速萬能粉碎機打成粉末,過30目篩,再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min,離心得到上清液,殘渣棄去;將上清液再減壓抽濾,濾液置於旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜油狀混合物,再將該混合物進行多次濃縮乾燥純化得到姜辣素。上述天然藥物組合物中葛根乙醇提取物製備方法是取葛根,乾燥,粉碎,過篩,用7-10倍乙醇浸泡12h,過濾取澄清液,殘渣繼續浸泡 12h,將兩次濾液合併,離心(3000rpm) 15分鐘,分離上清液,蒸餾去除乙醇,再減壓乾燥成幹浸膏,粉碎,過100目篩,即得。上述天然藥物組合物中葛根素製備方法是將上述乙醇提物用水溶解後,濾去不溶物,將樣品加入到預處理好的大孔樹脂柱上,經吸附飽和後,水液棄去,用蒸餾水洗去糖類、蛋白質、鞣質等水溶性雜質,至洗脫液近無色;用70%乙醇洗脫,收集洗脫液,濃縮回收乙醇至無醇味,濃縮至比重d = 1. 2時加正丁醇萃取4次,合併正丁醇萃取液,回收正丁醇至幹,固體物用適當溶劑反覆重結晶,烘乾得葛根素。本發明還提供了該天然藥物組合物的優選的製備方法,包括(1)生薑葛根水煎濃縮提取物的製備按照配伍比例為1 1或1-4 1其他比例取生薑、葛根,10倍量蒸餾水浸泡lh, 於加石棉網的電爐上加熱煎煮lh,絹布過濾,保存濾液,藥渣再加6倍蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,採用真空乾燥箱70°C減壓乾燥 36h得棕黃色粉末,即為生薑葛根水煎濃縮提取物。(2)姜辣素的製備將生薑切成薄片,自然乾燥,用高速萬能粉碎機打成粉末,過30目篩,再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min ;離心得到上清液,殘渣棄去;將上清液再減壓抽濾,濾液置於旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜油狀混合物,再將該混合物進行多次濃縮乾燥純化得到姜辣素。(3)葛根乙醇提取物製備取葛根,乾燥,粉碎,過篩,用7-10倍乙醇浸泡12h,過濾取澄清液,殘渣繼續浸泡 12h,將兩次濾液合併,離心(3000rpm) 15分鐘,分離上清液,蒸餾去除乙醇,再減壓乾燥成幹浸膏,粉碎,過100目篩,即得。(4)葛根素製備將上述乙醇提物用水溶解後,濾去不溶物,將樣品加入到預處理好的大孔樹脂柱上,經吸附飽和後,水液棄去,用蒸餾水洗去糖類、蛋白質、鞣質等水溶性雜質,至洗脫液近無色;用70%乙醇洗脫,收集洗脫液,濃縮回收乙醇至無醇味,濃縮至比重d = 1. 2時加正丁醇萃取4次,合併正丁醇萃取液,回收正丁醇至幹,固體物用適當溶劑反覆重結晶,烘乾得葛根素。(5)按比例選取生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素,均勻混合,即得。上述天然藥物組合物的製備方法,還包括將步驟( 製得的產品進一步通過常規的製藥手段製成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊,或將按溼法制粒工藝製成含天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的片劑。本發明還包括天然藥物組合物在製備減少癌症化療副作用並對治療癌症起增效作用的藥物中的用途,以及在製備減少癌症化療引起的嘔吐反應並對治療癌症起增效作用的藥物中的用途。本發明天然藥物組合物的服用方法治療癌症化療後嘔吐可用膠囊劑或片劑,每人每天600mg,分三次飯後服用。本發明天然藥物組合物在抗嘔吐及抑制腫瘤方面的有益效果如下1、本發明天然藥物組合物具有良好的抗嘔吐作用,現已完成臨床前在水貂嘔吐模型的藥理學研究。採用我們首創的水貂嘔吐模型,觀察該天然藥物組合物對順鉬導致水貂嘔吐模型在一定時期內的對抗作用。研究表明該天然藥物組合物對於順鉬所致水貂的嘔吐反應有明顯的對抗作用,其作用優於單獨應用生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物。同時,其降低致嘔率方面,其作用與西藥昂丹司瓊媲美。2、本發明天然藥物組合物具有抑制腫瘤的作用,現已完成臨床前在小鼠腫瘤模型上的藥理學研究。採用了小鼠腫瘤模型,觀察天然藥物組合物對小鼠體內腫瘤的抑制作用。 研究表明該天然藥物組合物對於小鼠體內腫瘤有明顯的抑制作用。3、另外證明了本天然藥物組合物能增強化療藥物對腫瘤的抑制作用,現已完成臨床前在小鼠腫瘤細胞模型上的藥理學研究。採用了小鼠腫瘤模型,觀察該天然藥物組合物與環磷醯胺聯合對小鼠體內腫瘤的抑制作用。研究表明該天然藥物組合物能明顯增加環磷醯胺對於腫瘤的抑制作用。4、同時完成了在小鼠的急性毒理研究,研究表明該天然藥物組合物對進食及行為活動等無影響,臟器及病理學觀察也未見異常。說明該天然藥物組合物毒性很小。5、本發明人獨創地將生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素進行組合,並通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比,使該組合物發揮了很好的協同作用,獲得意外的效果。經過我們反覆實驗研究,令發明人驚訝的是本發明的天然藥物組合物各組分之間的比例在2-4 3-6 3-7 5-8時產生了出乎意料的協同作用,增效明顯,對副作用起到非常好的效果,尤其在各組分的用量比例是4 :6:7: 8時尤其明顯, 這是本發明人在之前發表的論文基礎上通過繼續努力付出大量創造性勞動而獲得的,本領域普通技術人員僅僅通過公開的內容無法簡單獲得這種配比範圍以及最佳用量比例。6、該天然藥物組合物生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素各組分均可通過常規手段獲得,其中一些組分例如姜辣素與葛根素還可通過商業購得, 這樣的組合物本身具有獲得方便、成本較低的效果。這也是發明人通過大量創造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業實用性的產品。
具體實施例方式下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發明天然藥物組合物的製備,以及其在抗嘔吐和抗腫瘤中應用的有益效果。實施方案第一步各種提取物的製備(1)生薑葛根水煎濃縮提取物的製備按照配伍比例為1 1或1-4 1其他比例取生薑、葛根,10倍量蒸餾水浸泡lh, 於加石棉網的電爐上加熱煎煮lh,絹布過濾,保存濾液,藥渣再加6倍蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,採用真空乾燥箱70°C減壓乾燥 36h得棕黃色粉末,即為生薑葛根水煎濃縮提取物。(2)姜辣素的製備將生薑切成薄片,自然乾燥,用高速萬能粉碎機打成粉末,過30目篩,再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min ;離心得到上清液,殘渣棄去;將上清液再減壓抽濾,濾液置於旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜油狀混合物,再將該混合物進行多次濃縮乾燥純化得到姜辣素。(3)葛根乙醇提取物製備取葛根,乾燥,粉碎,過篩,用7-10倍乙醇浸泡12h,過濾取澄清液,殘渣繼續浸泡 12h,將兩次濾液合併,離心(3000rpm) 15分鐘,分離上清液,蒸餾去除乙醇,再減壓乾燥成幹浸膏,粉碎,過100目篩,即得。(4)葛根素製備將上述乙醇提物用水溶解後,濾去不溶物,將樣品加入到預處理好的大孔樹脂柱上,經吸附飽和後,水液棄去,用蒸餾水洗去糖類、蛋白質、鞣質等水溶性雜質,至洗脫液近無色;用70%乙醇洗脫,收集洗脫液,濃縮回收乙醇至無醇味,濃縮至比重d = 1. 2時加正丁醇萃取4次,合併正丁醇萃取液,回收正丁醇至幹,固體物用適當溶劑反覆重結晶,烘乾得葛根素。第二步製劑的製備(1)本發明天然藥物組合物膠囊製劑的製備分別稱取上述步驟製備的生薑葛根水煎濃縮提取物16mg、姜辣素2%ig、葛根乙醇提取物^mg與葛根素3aiig,同時稱取澱粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充膠囊,製成每個純重500mg的膠囊劑。(2)本發明天然藥物組合物片劑的製備分別稱取上述步驟製備的生薑葛根水煎濃縮提取物16mg、姜辣素2%ig、葛根乙醇提取物^mg與葛根素3ang,同時稱取澱粉^5mg、乳糖lOOmg,均勻混合,用溼法制粒、乾燥, 整粒後與5mg硬脂酸鎂混合,壓片,製成每片純重500mg的片劑。藥效及藥理學資料在下述試驗例子中組合物為生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素的用量比例為4 6 7 8。發明人對上述各成分用量比例在 2-4 3-6 3-7 5-8之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗,均發現在這種用量範圍內的天然藥物組合物能獲得很好的協同作用,對癌症化療副作用能起到很好的效果並對癌症的治療有增效作用。並且,發明人發現生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素還可以是以常規手段獲得的成分,而不僅僅是用上述的方法獲得的成分,由常規手段製得的或商業購得的上述四種成分組成的組合物具有與上述方法製得的組合物相同的效果,其實驗資料這裡不再列舉,本領域技術人員對此能夠認可。以下是優選的實施方式獲得的藥效及藥理學資料試驗例1 天然藥物組合物治療嘔吐作用的藥效學研究1、試驗材料(1)葛根,由青島醫保城大藥房購買,生薑,購於山東平度,由本學院技術室主任鑑定為豆科植物野葛的根和姜科植物姜的塊莖。(2)順鉬(cisplatin),山東齊魯製藥廠生產,批號903005CE,20mg/支。(3)鹽酸昂丹司瓊注射液,奧賽康製藥,批號090102,anl:^ig.(4)健康成年水貂,體重1. 3-1. mcg,雄性,由青島特種養殖動物飼養中心提供,每隻動物單獨置於75CmX50CmX50Cm的鐵籠中,24h自然光照射,實驗前自由進食飲水。2、試驗方法將水貂隨機分為7組,每組6隻,A組為姜辣素組,B組為葛根乙醇提取物組,C組為姜辣素與葛根乙醇提取物配伍組(比例為6 7),D組為生薑葛根水煎濃縮提取物,E組為本發明的天然藥物組合物(生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素按4 6 7 8比例混合),F組為順鉬陽性對照組,G組為昂丹司瓊組。A組先以姜辣素 IOg. kg—1 (相當於含生藥量)ig預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg^ip ;B組給予葛根乙醇提取物10g. kg—1 (相當於含生藥量)ig預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg^ip ;C組給予姜辣素與葛根乙醇提取物配伍藥物10g. kg—1 (相當於含生藥量)ig預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg_Hp ;D組給予生薑葛根水煎濃縮提取物10g. kg1 (相當於含生藥量)ig預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg_Hp ;E組給予本發明的天然藥物組合物10g. kg—1 (相當於含生藥量)ig預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg—Hp ;F組給予生理鹽水,30min給予順鉬7. 5mg. kg^ip ;G組先以昂丹司瓊組7. 5g. kg—1預處理,30min給予順鉬7. 5mg. kg_Hp。為觀察水貂在給藥後Mi 內的嘔吐反應,記錄其嘔吐潛伏期,乾嘔及嘔吐次數。3、實驗結果與對照組比較,各治療組均能明顯減輕乾嘔及嘔吐次數並延長嘔吐潛伏期(P <0. 01)。姜辣素組、姜辣素與葛根乙醇提取物配伍組,生薑葛根水煎濃縮提取物組,及本發明的天然藥物組合物能夠顯著降低致嘔率。其中生薑葛根水煎濃縮提取物組與昂丹司瓊組相同;而本發明的天然藥物組合物組致嘔率低於昂丹司瓊組。結果見表1.
表1提取物配伍對順鉬(7. 5mg/kg, ip)致嘔作用的影響(\ η = 6)
權利要求
1.一種減少癌症化療引起的嘔吐反應並對治療癌症起增效作用的天然藥物組合物,其特徵在於該組合物由生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素以重量計按2-4 3-6 3-7 5-8的比例組成,其中生薑葛根水煎濃縮提取物的製備方法是按照配伍比例為1 1或1-4 1其他比例取生薑、葛根,10倍量蒸餾水浸泡lh,於加石棉網的電爐上加熱煎煮lh,絹布過濾,保存濾液,藥渣再加6倍蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,採用真空乾燥箱70°C減壓乾燥 36h得棕黃色粉末,即為生薑葛根水煎濃縮提取物;其中姜辣素的製備方法是將生薑切成薄片,自然乾燥,用高速萬能粉碎機打成粉末,過30目篩,再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min,離心得到上清液,殘渣棄去;將上清液再減壓抽濾,濾液置於旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜油狀混合物,再將該混合物進行多次濃縮乾燥純化得到姜辣素;其中葛根乙醇提取物的製備方法是取葛根,乾燥,粉碎,過篩,用7-10倍乙醇浸泡12h,過濾取澄清液,殘渣繼續浸泡12h, 將兩次濾液合併,3000rpm離心15鍾,分離上清液,蒸餾去除乙醇,再減壓乾燥成幹浸膏,粉碎,過100目篩,即得;其中葛根素的製備方法是將上述葛根乙醇提物用水溶解後,濾去不溶物,將樣品加入到預處理好的大孔樹脂柱上,經吸附飽和後,水液棄去,用蒸餾水洗去糖類、蛋白質、鞣質等水溶性雜質,至洗脫液近無色;用70%乙醇洗脫,收集洗脫液,濃縮回收乙醇至無醇味,濃縮至比重d = 1. 2時加正丁醇萃取4次,合併正丁醇萃取液,回收正丁醇至幹,固體物用適當溶劑反覆重結晶,烘乾得葛根素。
2.如權利要求1所述的天然藥物組合物,其中生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素的用量比例是4 6 7 8。
3.如權利要求1或2的天然藥物組合物的製備方法,其特徵在於該方法包括(1)生薑葛根水煎濃縮提取物的製備按照配伍比例為1 1或1-4 1其他比例取生薑、葛根,10倍量蒸餾水浸泡lh,於加石棉網的電爐上加熱煎煮lh,絹布過濾,保存濾液,藥渣再加6倍蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,採用真空乾燥箱70°C減壓乾燥 36h得棕黃色粉末,即為生薑葛根水煎濃縮提取物;(2)姜辣素的製備將生薑切成薄片,自然乾燥,用高速萬能粉碎機打成粉末,過30目篩,再將過篩細粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常溫下浸泡72h ;在40°C,40KHz的超聲波頻率下超聲提取15min,離心得到上清液,殘渣棄去;將上清液再減壓抽濾,濾液置於旋轉蒸發儀中真空濃縮得姜油狀混合物,再將該混合物進行多次濃縮乾燥純化得到姜辣素;(3)葛根乙醇提取物的製備取葛根,乾燥,粉碎,過篩,用7-10倍乙醇浸泡12h,過濾取澄清液,殘渣繼續浸泡12h, 將兩次濾液合併,3000rpm離心15分鐘,分離上清液,蒸餾去除乙醇,再減壓乾燥成幹浸膏,粉碎,過100目篩,即得;(4)葛根素的製備將步驟C3)製得的葛根乙醇提物用水溶解後,濾去不溶物,將樣品加入到預處理好的大孔樹脂柱上,經吸附飽和後,水液棄去,用蒸餾水洗去糖類、蛋白質、鞣質等水溶性雜質, 至洗脫液近無色;用70%乙醇洗脫,收集洗脫液,濃縮回收乙醇至無醇味,濃縮至比重d = 1. 2時加正丁醇萃取4次,合併正丁醇萃取液,回收正丁醇至幹,固體物用適當溶劑反覆重結晶,烘乾得葛根素;(5)按比例選取生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素均勻混合,即得。
4.如權利要求3所述的天然藥物組合物的製備方法,還包括將步驟( 製得的產品進一步通過常規的製藥手段製成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊,或將按溼法制粒工藝製成含天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的片劑。
5.如權利要求1-2任一項所述的天然藥物組合物在製備減少癌症化療引起的嘔吐反應並對治療癌症起增效作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種天然藥物組合物、其製備方法及其在製備癌症化療中減毒增效藥物中的用途,該天然藥物組合物由生薑葛根水煎濃縮提取物、姜辣素、葛根乙醇提取物與葛根素按2-4∶3-6∶3-7∶5-8的比例組成,該組合物對由癌症化療引起的嘔吐等副作用有極好的療效並能同時起到抑制腫瘤的作用。
文檔編號A61P1/08GK102552848SQ20121001464
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月10日 優先權日2011年5月19日
發明者冀麗霞, 嶽旺, 楊志宏, 王園園, 石振豔 申請人:青島大學