經取代的苯磺醯脲的製備方法
2023-07-08 01:52:46 1
專利名稱：經取代的苯磺醯脲的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備一系列除草用苯磺醯脲化合物及其中間產物的化學方法的技術領域。
背景技術：
許多經取代的苯磺醯脲曾被描述為除草劑和植物生長調整劑。自苯磺醯脲中，特別希望合成得到其苯環上具羧基或羧酸衍生基團的。感興趣的化合物是由EP-A-007687或WO-A-92/13845知道的式(I)所示化合物和其鹽 其中Q是氧或硫，X*是氫、滷素、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基或甲氧基，優選氫或碘，特別是碘，Y、Z彼此分別是CH或N，在此Y和Z不同時為CH，R是氫、(C1-C12)-烷基、(C2-C10)-鏈烯基、(C2-C10)-炔基、(C1-C6)-烷基(其經選自滷素、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、CN、[(C1-C4)-烷氧基]羰基和(C2-C6)-鏈烯基的基團單-至四-取代)，或(C3-C8)環烷基(其未經取代或經選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基和滷素的基團取代)、(C5-C8)-環烯基、苯基-(C1-C4)-烷基(其苯環未經取代或經選自滷素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-滷代烷基、(C1-C4)-烷硫基、[(C1-C4)-烷氧基]羰基、[(C1-C4)-烷基]羰氧基、氨基甲醯基、[(C1-C4)-烷基]-羰基氨基、[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基、二-[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基和硝基的一或多個基團取代)或式A-1至A-10所示基團 其中式A-1至A-10中，一或多個基團X彼此分別是O、S、S(O)或SO2，R1是氫或(C1-C3)-烷基，R2是氫、滷素、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，在此最後提到的兩個基團未經取代或經滷素或(C1-C3)-烷氧基單或多取代，R3是氫、滷素、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基，在此最後提到的三個基團未經取代或經滷素單-或多取代或經(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基單或二取代，或者是NR4R5、(C3-C6)-環烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C4)-鏈烯氧基或(C3-C4)-炔氧基，R4和R5彼此分別是氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-滷代烷基或(C1-C4)-烷氧基。
化合物(I)的鹽類優選磺醯脲的SO2NH-基團中的氫原子被陽離子所取代的化合物，此處的陽離子優選生理上可接受的並在保護作物中可使用的陽離子，特別是鹼金屬或鹼土金屬陽子或未經取代或經取代的銨離子，包括四級銨離子。陽離子的例子有鈉離子、鉀離子和銨離子。
式(I)化合物的鹽類可以通過將一個適宜的無機或有機酸(例如HCl、Hbr、H2SO4或HNO3，還有草酸或磺酸)加成至一個鹼性基團上(如氨基或烷氨基)而形成。適宜的取代基(其以非質子形式，如磺酸或碳酸存在)可以形成具有可質子化的基團(如氨基)的內鹽。
以適用於農業的陽離子代替適當官能基(如羧基)的氫亦能形成鹽。此些鹽如金屬鹽，特別是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽，或者是銨鹽、具有機胺的鹽或四級銨鹽。
特別感興趣的是式(I)所示化合物或其鹽及它們的製備，在此式-CO-Q-R位於磺醯脲(I)的磺醯基鄰位處。優選的式(I)化合物或其鹽中，Q＝氧，X*＝氫或滷素(優選碘)，R＝(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-滷代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，優選甲基或乙基，特別是甲基。此外，優選的式(I)化合物和其鹽中，式-CO-Q-R基團位於磺醯脲的磺醯基鄰位處，X*＝滷素(優選碘)，X*位於式-CO-Q-R對位處。在此和一般情況中，進一步優選式(I)化合物和其鹽中的Z是氮原子且Y是氮原子或CH，Y優選氮原子。
由WO-A-92/13845和WO 01/23368及其中所列文獻，已經知道其苯環經羧酸衍生基團取代及另被其它基團(如滷素)取代的苯磺醯基滷化物可通過氨解反應轉化成磺醯胺，其於光氣化反應之後轉化成異氰酸酯，且與雜環氨基化合物進一步反應轉化成式(I)所示的磺醯脲或其鹽。
根據WO92/13845，起始物(苯磺醯氯)可由經取代的氨基苯甲酸在酯化反應、重氮化反應後通過與SO2反應(有Cu催化劑存在時，Meerwein反應)，並且所得二硫化物與氣態氯於氫氯酸中的氧化性裂解反應製備。
但就產率和步驟數目而言，已知反應途徑無法令人滿意。特別是多官能性苯磺醯氯的製備是昂貴的且就產率而言並非理想。此外後續光氣化反應需特別昂貴的技術用於實施和程序控制。據此，本發明的目的是要提出一種替代法，其對比已知方法的實施，在某一方面，優選在多個方面具有優點。
發明內容
本發明提出一種製備式(I)所示的苯磺醯脲和其鹽的方法，其中，a)式(II)所示化合物 其中Hal1是滷素原子，優選氯或溴，特別是氯，Hal2是滷素原子，優選氯或溴，特別是氯，X*如式(I)中的定義，與式R-Q-H所示化合物或其鹽反應，轉化成式(III)所示化合物 其中，R、Q和X如式(I)中的定義，Hal1如式(II)中的定義，及(b)無論中間體是否經分離，或者(b1)所得化合物(III)經氨解反應得到式(IV)所示磺醯胺
其中，R、Q和X*如式(III)中的定義，且化合物(IV)，不論中間體是否經分離，與光氣轉化成式(V)所示苯磺醯基異氰酸酯 其中，R、Q和X*如式(III)中的定義，或者(b2)所得化合物(III)與氰酸鹽(如鹼金屬氰酸鹽)轉化成式(V)所示異氰酸酯或其溶劑化(穩定化的)衍生物，及(c)式(V)所示異氰酸酯或其穩定的衍生物(經或優選不經中間體分離)用式(VI)所示雜環胺 其中R1、R2、R3、Y和Z如式(I)中的定義，轉化成式(I)所示磺醯脲或其鹽。
一些式(II)所示化合物(某些二滷化物)是新穎化合物，也是本發明主題。式(II)所示化合物(二滷化物)的製備同樣是本發明主題(請參考下文)。
本發明的主題還有，在化合物(II)的使用下根據次步驟(a)(選擇性酯化反應)的方法。
本發明進一步提出根據次步驟(b2)(使用氰酸鹽的轉化)的方法，在此優選與次步驟(c)合併。
式(I)至(VI)和下面所有式的定義中，烷基、烷氧基、滷代烷基、滷烷氧基、烷氨基和烷硫基及相關不飽合和/或經取代基團的碳鏈分別可以是直鏈或支鏈。
除非特別聲明，否則在這些基團中優選低碳鏈，例如具1至6個碳原子，特別是具1至4個碳原子，或者是具2至6個碳原子的不飽合基團，特別是具2至4個碳原子。烷基，包括複合意義如烷氧基、滷代烷基等，是指甲基、乙基、正或異丙基、正、異、第三或2-丁基、戊基、己基(如正己基、異己基和1，3-二甲基丁基)、庚基(如正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基)；鏈烯基和炔基具有相應於烷基的可能的不飽和基團的意義，並含有至少一個雙鍵或三鍵，優選一個雙鍵或三鍵。鏈烯基表示，如烯丙基、1-甲基丙-2-鏈烯-1-基、2-甲基丙-2-鏈烯-1-基、丁-2-鏈烯-1-基、丁-3-鏈烯-1-基、1-甲基-丁-3-鏈烯-1-基和1-甲基丁-2-鏈烯-1-基；炔基表示，如炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基-丁-3-炔-1-基。
環烷基表示碳環的、具3至8個碳原子(優選3至6個碳原子)的飽和環體系，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
滷素表示如氟、氯、溴或碘。基團定義中，「滷素」表示滷素基團，即，滷素原子。滷代烷基、-鏈烯基和-炔基分別表示經相同或不同的滷素原子(優選氟、氯和/或溴，特別是氟或氯)部分或完全取代的烷基、鏈烯基和炔基，如一滷代烷基(＝一滷素烷基)、全滷代烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；滷烷氧基如OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；相應地適用於滷烯基和其它經滷素取代的基團。
芳基是碳環芳族體系，如單-、二-或多環芳族體系，如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、2，3-氫化茚基、並環戊二烯基(Pentalenyl)、芴基之類，優選苯基。
烴基僅含碳原子和氫原子，並可為直鏈、支鏈或環狀、飽和、不飽和或芳族或者可以含有前述相同或不同烴基。「烴基」例如包括烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基(如苯基或萘基、苄基、苯乙基等)。除非特別聲明，否則烴基團優選含有1至30個碳原子，特別是1至24個碳原子。
若骨架經基團列表或廣泛定義的基團中的「一或多個基團」取代，則包括經多個相同和/或結構不同的基團或廣泛定義基團同時取代。
經取代的基團如經取代的烴基，例如經取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、苯基或苄基，例如表示一個衍生自未經取代的骨架的經取代的基團，所述取代基團表示一或多(優選1、2或3)個選自滷素、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、重氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲醯基、氨基甲醯基、一-和二烷基氨基羰基、經取代的氨基(如醯氨基)、一-和二烷基氨基、烷基亞硫醯基和烷基磺醯基，在環狀基團的情況下，也可以是烷基、滷代烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、未經取代或經取代的一-和二烷基氨基烷基和羥基烷基。
優選取代基選自滷素、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、硝基、氰基、一-和二烷基氨基，在環狀基團的情況下，也可以是烷基和滷代烷基；所謂「經取代基團」如經取代的烴基(如經取代的烷基等)，除了前述飽合含烴基團以外，包括相對應的不飽合脂族和芳族基團，如未經取代或經取代的鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等。以環中具有脂族部分的經取代的環狀基團為例，此亦包括取代基經由雙鍵接於環的環狀體系，如經亞烷基(如亞甲基或亞乙基)取代的。
所述例舉的取代基(「第一級取代」)可以視情況(如果含有含烴原子團)被進一步取代(「第二級取代度」)，例如一個定義第一級取代基的取代基。相應地可能有進一步的取代級。所謂「經取代基團」優選僅包括一或兩個取代級。
前述取代基中，在每種情況下，優選具用於更前面的烴原子團的優選碳原子個數。
已經知道一些式(II)所示化合物。如US-A-4,110,373描述未經取代或經取代的苯並三氯與發煙硫酸的反應。此文獻中特別提及4-氯-3-氯磺醯基苯醯氯和3-氯-5-氯磺醯基苯醯氯的製備。
此外，NL-A-7603612提出自2-磺基苯甲酸通過與光氣(作為滷化劑)於極性非質子溶劑(如DMF)中的反應製備2-氯磺醯基苯甲醯氯。形成可觀量的二氯甲苯基磺醯(3，3-二氯-1，1-二氧苯並-1-硫雜-2-氧雜環戊烷副產物。用於苯環另被滷化或硝酸化的磺基苯甲酸衍生物通常亦描述此方法。
所述化合物(I)和(III)至(VI)基本上和部分特定地在專利文獻EP-A-007687、WO-A-92/13845和WO-A-01/23368及其中所引用的文獻中有描述。特別是WO-A-92/13845和WO-A-01/23368鑑於方法步驟和其中所述的優選的式(I)化合物和它們的前體產物成分列為本描述和發明的組成部分。
特別適宜此製備方法是式(II)化合物，其中，Q＝氧，X*＝氫或滷素，優選碘，R＝(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-滷代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，優選甲基或乙基，特別是甲基。優選的Hal1＝氯原子且Hal2＝氯原子。同樣適宜此製備方法的是式(II)化合物，其中碳醯滷代位於磺醯滷代團鄰位處。還優選是製備式(II)化合物，其中，碳基滷代位於磺醯滷代鄰位處。且X*＝滷素原子，優選碘，位於碳醯滷代的對位處。
因此，優選方法中，式(IIa)化合物用於步驟a)中作為式(II)化合物
其中，Hal1是滷素原子，優選氯或溴原子，特別是氯原子，Hal2是滷素原子，優選氯或溴原子，特別是氯原子，X*如式(I)的定義，優選滷素，特別是碘。
通常優選的中間產物和式(I)化合物的方法，其於苯環上具有相當於化合物(IIa)的取代形式。
特別優選地根據本發明的方法具有前述優選優點的組合。
式(II)化合物與式R-Q-H化合物或其鹽的根據本發明而得到式(III)化合物的反應是二滷化物與親核性R-Q-H的選擇性反應。
此反應使用醇或硫醇(Q＝氧或硫)和/或其鹽進行，在此直接使用鹽或者可於其它鹼存在時，在醇的反應混合物中產生。如此選擇此反應條件，以儘可能避免磺醯氯基的副反應。可能的副反應是，如磺醯滷的酯化反應得到磺酸酯，和後續分子間轉酯化反應(此形成磺酸基)及其它後續反應。
經取代的滷代磺醯苯甲酸的所欲單酯(III)產率相當良好，例如，反應於惰性有機溶劑和/或稀釋劑(下文中簡稱為「溶劑」)中進行並控溫。作為惰性有機溶劑例如考慮相對非極性非質子有機溶劑，如-脂族和芳族烴，如礦物質油、石油醚、正戊烷、正己烷、環戊烷、環己烷或甲苯、二甲苯、、萘衍生物、Solvesso200(芳族化合物的高沸點混合物)；-滷化脂族和芳族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，或-所述溶劑的混合物。
用於較大批料時，通常使用高沸點的有機溶劑，如甲苯、二甲苯、、氯甲苯或二氯苯或它們的混合物。
所用醇或硫醇是相應於式(I)中的R-Q基團的R-Q-H化合物。此處優選(C1-C4)-鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，特別是甲醇和乙醇。通常，使用1摩爾當量或過量(如1至20摩爾當量，優選1至8摩爾當量，特別是1至6摩爾當量)R-Q-H化合物/摩爾式(II)化合物(二滷化物，如二氯化物)。以甲醇為例，優選使用1至8摩爾當量，特別是1至6摩爾當量，特別優選是3至6摩爾當量。
作為醇或硫醇的鹽例如考慮鹼金屬鹽，優選鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽。通常，使用1摩爾當量或過量(如1至10摩爾當量，優選1至3摩爾當量，特別是1至2摩爾當量)R-Q-H化合物鹽/摩爾當量式(II)化合物(二滷化物)。以甲醇鹽(如甲醇化鈉)為例，優選使用1至10摩爾當量(特別是1至3摩爾當量，更特別是1至2摩爾醇金屬時)甲醇金屬化物。
視反應混合物中的組份和它們的比例而定，酯化反應的反應溫度應以預先實驗而最適化，通常在-20℃至100℃範圍內。如果醇或硫醇(優選(C1-C4)-鏈烷醇，特別是甲醇)用於酯化反應，適當反應溫度通常在-10℃至70℃範圍內，優選20℃至40℃。如果使用化合物R-Q-H的鹽，最適反應溫度大多較低。適用於鹽(優選(C1-C4)-醇或硫醇的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是甲醇鈉或甲醇鉀)的酯化反應溫度範圍通常由-20℃至50℃，優選-10℃至35℃，特別是由0℃至25℃。
此反應混合物可以常用方法處理。與過量醇的反應終了之後，在低壓下蒸除過量醇，反應混合物之後可倒入水中以移除形成的鹽，隨後用有機溶劑萃取產物。或者，混合物可直接加至水中及以溶劑萃取。
所得滷代磺醯苯甲酸酯(III)(如，氯代磺醯苯甲酸酯)的進一步反應可根據或類似於已知方法(如WO-A-92/13845和WO01/23368及其所列文獻)進行。已知方法包含式(III)化合物的氨解反應得到式(IV)所示磺醯胺，化合物(IV)的光氣化反應得到式(V)所示苯基磺醯基異氰酸酯，及與式(VI)所示雜環狀胺隨後加成反應(偶合)得到式(I)所示磺醯脲或其鹽。進行氨解反應、光氣化反應和偶合的方法可特別參考WO01/23368。
前述方法的替代方案中，式(III)化合物可以與氰酸鹽(如氰酸金屬鹽，特別是鹼金屬氰酸鹽)反應得到式(V)所示異氰酸酯或其溶劑化(穩定)衍生物。
適當氰酸鹽是具有陽離子(選自金屬陽離子或有機陽離子，如立體位阻有機銨離子)的氰酸鹽。優選鹼金屬氰酸鹽，更優選氰酸鈉和氰酸鉀，或鹼土金屬氰酸鹽。所使用的氰酸鹽或氰酸鹽混合物的適當用量足以轉化成化合物(V)。通常，以化合物(III)為基礎，等摩爾量或略為過量(優選1至2摩爾當量，特別是1至1.5摩爾當量)的氰酸鹽足夠用於此目的。
與氰酸鹽的反應通常於非質子極性溶劑中進行。適當溶劑和/或稀釋劑是非質子有機溶劑，其於反應條件下呈惰性，如-醚，如二乙醚、二正丙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、烷撐二醇單烷基醚和烷撐二醇二烷基醚(如丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚。
-醯胺，如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啉酮；-酮，如丙酮、環己酮、甲基異丁基酮(MIBK)；-腈，如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈；-亞碸和碸，如二甲亞碸(DMSO)和環碸烷以及前述溶劑或稀釋劑中的二或多者的混合物。
特別感興趣方法技術通常是易通過蒸餾自產物移除的溶劑。
氰酸鹽於反應混合物中為固體時，視其顆粒尺寸而改變反應時間。
優選非質子溶劑，選自醚(如二異丙醚和甲基叔丁基醚)、酮(如甲基異丁基醚酮(MIBK))和腈(如乙腈)。
大部分的情況中，進行反應以得到式(V)所示異氰酸酯的較有利方式是添加N-雜芳族化合物(氮雜環物)作為反應混合物中的催化劑或穩定劑，例如，使用式(VII)所示吡啶和吡啶衍生物
其中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此分別是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基或兩個相鄰基團與第一個環的鏈結碳原子拼成具4至8個碳原子的稠合碳環或具4至8個碳原子和1、2和3個雜環原子(選自N、O和S)的雜環。優選Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此分別是氫，或者一、二或三個基團是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，特別是甲基或乙基，而其它基團是氫。
適當N-雜芳族化合物是吡啶和經取代的吡啶，如烷基吡啶，如甲基吡啶(如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶)或二甲基吡啶(如2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，3-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶)或它們的混合物。N-雜芳族化合物的量的可變化範圍大。適當情況中，欲生成一摩爾當量氰酸酯(V)時，使用0.8至2摩爾當量，優選0.9至1.5摩爾當量，特別是1至1.3摩爾當量N-雜芳族化合物/摩爾滷代磺醯基苯甲酸酯(III)，優選氯磺醯基苯甲酸酯。
於氰酸鹽存在下製備異氰酸酯時，Y＝CH(嘧啶-2-基)時，添加催化量的吡啶或吡啶衍生物便已足夠。
如果穩定劑選自N-雜芳族化合物，所有或部分產物並非以異氰酸酯形式存在，而是以在溶液中穩定的中間產物形式存在，使用前述優選的式(VII)所示吡啶(衍生物)時，此中間產物是式(VIII)所示化合物 其中R、Ra、Rb、Rc、Rd和Re、Q和X*如式(III)或(VII)中的定義。據此，如果所用穩定劑是吡啶，則形成式(VIIIa)所示中間產物
其中，R、Q和X*如式(III)中的定義。
式(VIII)和(VIIIa)所示中間產物是新穎化合物，因此亦構成本發明主題的一部分。特別優選是式(VIIIb)所示中間產物 其中，其中，R、Q和X*如式(III)中的定義。
式(VIII)、(VIIIa)和(VIIIb)所示化合物可通過，如光譜檢測。相較於式(V)的相應異氰酸酯的羰基帶，它們的特徵在於紅外光譜中的羰基振動帶的特徵性位移。
化合物(III)與氰酸鹽的反應的反應溫度變化範圍寬，可由預先實驗使其最適化。優選適中的值在-30℃至70℃範圍內，特別是-10℃至30℃。
類似於變通方式(b1)的異氰酸酯，異氰酸酯(V)隨後可以與雜環狀胺(VI)反應得到磺醯脲(I)。對此適宜添加催化劑或穩定劑，然後使用酸(優選無水酸，如氯化氫或有機酸)中和。
該方法的一個變通方式中，通過氰酸鹽法製備異氰酸酯得到的反應混合物直接用於使異氰酸酯或穩定化的異氰酸酯偶合，得到式(I)所示磺醯脲。在此添加酸(如前述)視情況中和所獲得的N-雜芳族化合物，並將雜環狀胺(VI)加至混合物中。或者可以添加雜環狀胺(VI)，之後添加酸以中和催化劑/穩定劑。
化合物(V)和(VI)的反應通常於有機溶劑中進行。適用於此目的的溶劑是極性或相對非極性的非質子溶劑。優選使用與製備異氰酸酯(V)所用相同溶劑。
反應的進行溫度範圍優選0℃至溶劑沸點，優選0℃至100℃，特別是20℃至80℃，更特別是20℃至40℃。
以1摩爾式(V)所示磺醯基異氰酸酯為基礎，式(VI)所示胺用量優選1至1.2摩爾，特別是1至1.1摩爾，更特別是1至1.05摩爾。
源自偶合反應的反應混合物可通過常用方法處理，可將式(I)所示磺醯脲(如以非鹽或者與鹼反應或視情況與酸反應之後)以鹽類形式分離。
使用根據本發明的方法，能夠通過簡單方法製備磺醯脲(I)或其鹽，於三或四個方法步驟得到相當良好至極佳的產率，此處以式(II)所示二氯化物為起始物。根據本發明的變通法有三個方法步驟，避免光氣化反應。
式(II)化合物可如此製備，即式(IX)化合物或其鹽 其中，X*如式(II)中的定義，與一或多種滷化劑(選自硫或磷的酸醯滷)於一或多個反應步驟轉化成式(II)化合物，優選二氯化物。
前面定義的方法是新方法並亦構成本發明主題的一部分。例如由WO95/26952已知式(IX)化合物，或者可以通過類似已知方法者製得。
已知部分式(II)化合物。US-A-4,110,373描述未經取代或經取代的苯並三氯化物與發煙硫酸的反應。文獻中還特別提及4-氯-3-氯磺醯基苯甲醯氯和3-氯-5-氯磺醯基苯甲醯氯的製備。
此外，NL-A-7603612提出自2-磺基苯甲酸通過與光氣(作為滷化劑)於極性非質子溶劑(如DMF)中反應製備2-氯磺醯基苯甲醯氯。在此形成大量二氯甲苯基磺醯(3，3-二氯-1，1-二氧基-苯並-1-硫雜-2-氧雜環戊烷副產物。也常描述此方法用於其苯環經進一步滷化或硝酸化的磺基苯甲酸衍生物。
其滷代磺醯基位於碳醯滷化物基團的鄰位和位於碳醯滷化物基團的對位的式(II)或式(IIa)化合物另被滷化(優選被碘化)，同時是新穎化合物，也是本發明主題的一部分(IIa)化合物)。
因為已知滷化法與光氣所導致的副反應，本發明的任務在於提出替代法，其得以製備化合物(II)或(IIa)。
適當滷化劑是硫和磷的無機酸醯滷，如亞硫醯滷(如亞硫醯氟或亞硫醯氯)或硫醯滷(如硫醯氯)或磷滷化物(如三氯化磷、磷醯氯、五氯化磷、三溴化磷)。優選製備二氯化物(式(II)或(IIa)，其中Hal1＝Cl，Hal2＝Cl)，優選亞硫醯氯、三氯化磷、磷醯氯或五氯化磷，特別是亞硫醯氯。
通常，滷化劑用量是1反應當量/反應基或過量使用。在此須將已知反應當量列入考慮，以氯化劑為例，亞硫醯氯是1反應當量，PCl3和POCl3是三反應當量，PCl5視反應條件而定為1或4反應當量。
化學計量須要至少2當量滷化劑/摩爾式(IX)化合物。視滷化而定，2至10當量滷化劑/摩爾二酸通常已足夠。以亞硫醯氯為例，優選使用4至8摩爾/摩爾式(IX)化合物。在反應之時或之後，優選自反應產物連續移除或化學結合過量滷化劑和形成的任何滷化氫。以亞硫醯氯為例，大部分情況中，能夠通過蒸餾自產物移除過量物。
化合物(IX)的滷化反應通常於惰性(相對)非極性有機溶劑存在時進行；但個別情況中，也可以無溶劑時進行。適當溶劑是多種惰性溶劑，優選實質上非極性溶劑，其於滷化條件下，不會或實質上不會與滷化劑或反應產物反應。適當溶劑例有-脂族和芳族烴，如礦物質油、石油醚、正戊烷、正己烷、環戊烷、環己烷或甲苯、二甲苯、、萘衍生物、Solvesso200(芳族化合物的高沸點混合物)；
-滷化脂族和芳族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、氯甲苯或二氯苯，及前述溶劑或稀釋劑中的二或多種的混合物。優選惰性溶劑，其可用於整個方法的先前步驟或之後步驟。適用於此目的的如未滷化或經滷化的芳族烴，優選高沸點有機溶劑如二甲苯、甲苯、、氯苯或二氯苯或它們的混合物。
滷化反應可通過添加親核性低的極性鹼性化合物而催化。適用於此目的的有，如立體位阻胺鹼，如三取代的胺或氮雜環形式。基本上適宜的例如三乙胺、吡啶、烷基吡啶(如甲基吡啶、二甲基吡啶)、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯)、DABCO(1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)或醯胺(如二烷基甲醯胺DMF(二甲基甲醯胺)、二乙基甲醯胺、二正丙基甲醯胺、二異丙基甲醯胺、二正丁基甲醯胺或二正戊基甲醯胺或二甲基乙醯胺)。就實用理由(如易操作、純化或效率)，應儘量降低催化劑選用比例。通常，相對於式(IX)化合物，0.01至2摩爾當量(優選0.02至1摩爾當量)催化劑足以促進反應。視滷化劑和催化劑而定，適當反應溫度會改變且易通過事前實驗決定。通常，它們的範圍由-10℃至溶劑沸點，優選20℃至150℃，特別是40℃至120℃，反應溫度下限由可檢測的轉化決定。
基本上，反應進行可於提高以溫度下(高於反應溫度)先引入式(IX)所示起始物(大多以無水形式或溶解或懸浮於溶劑中)和催化劑，之後添加滷化劑。即使於提高的溫度，反應會延遲並以相當緩慢和/或不完全地進行。
或者，可以先將滷化劑(優選氯化劑)和催化劑於提高溫度(優選60℃至80℃)預置，之後添加起始物(或為無溶劑的固體或懸浮於溶劑中)。此方法能夠防止反應器中有大量過量起始物。
反應完全之後，優選蒸除過量滷化劑，此可適當地於低壓進行，因為式(II)所示二滷化物的反應性，優選情況中，於製備之後直接(無中間體分離)進行進一步處理(如以前述單酯化反應為例，轉化成式(III)化合物或其鹽)。
實施方式下面的實施例中，除非特別聲明，否則其量皆以重量計。
實施例1二滷化物的製備通過添加3-碘-6-羧基苯磺酸鉀固體而製備2-氯磺醯基-4-磺苯甲醯氯通氮氣條件下，650克(5.3摩爾)亞硫醯氯(工業級，純度＞97％)受熱至70℃，並緩慢添加8克(0.11摩爾)二甲基甲醯胺。添加之後，混合物於所述溫度攪拌15分鐘，之前以固體用螺旋進料機迅速添加242克(0.661摩爾)3-碘-6-羧基苯磺酸一鉀，以產生易控制的廢氣流。添加終了之後，內部溫度緩慢提高至85℃並維持於此溫度2小時。之後於90-100℃蒸除過量亞硫醯氯。蒸餾期間內，壓力降至不低於180毫巴。此得到含有懸浮氯化鉀細微晶的產物熔融物。
欲移除殘留的亞硫醯氯，添加100毫升二甲苯並於低壓蒸除。添加二甲苯之後，所得懸浮液可以未經處理地用於後續酯化反應，或者，混合物通過添加400毫升二甲苯之後冷卻至30℃，於保護氣體下過濾處理。沉澱物用二甲苯清洗兩次，合併的濾液於低壓去除溶劑。此得到238克(0.652摩爾＝理論值的98.6％)淡黃色固體(純度＞99％，HPLC)。
實施例2二滷化物的製備通過添加3-碘-6-羧基苯磺酸鉀於二甲苯中的懸浮液而製備2-氯磺醯基-4-碘苯甲醯氯於氮氣條件下，650克(5.3摩爾)亞硫醯氯(工業級，純度＞97％)受熱至70℃，並緩慢添加8克(52摩爾)二正丁基甲醯胺。添加終了之後，混合物於所述溫度攪拌15分鐘。溫度提高至85℃，之後迅速添加242克(0.74摩爾)經細磨的3-碘-6-羧苯磺酸一鉀於400毫升二甲苯中的懸浮液，以產生易控制的廢氣流。添加終了之後，用少量二甲苯清洗，混合物維持於此溫度2小時。之後通過分餾柱於90-100℃蒸出過量硫醯氯。此蒸餾期間內，壓力降至不低於180毫巴，持續蒸餾直到於相關壓力下，塔頂的二甲苯沸點穩定為止。適當時，蒸餾移除二甲苯通過添加新的二甲苯補充。所得反應混合物可與實施例1相同方法處理或者直接用於後續酯化反應。
實施例3二滷化物的製備通過4-碘-2-磺基苯甲酸的反應而製備2-氯磺醯基-4-碘苯甲醯氯20.9克4-碘-2-磺基苯甲酸懸浮於80毫升磷醯氯(POCl3)中。26.7克五氯化磷(PCl5)於攪拌時添加。溫度緩慢提高至100-110℃，其中，於內部溫度約40℃時製得大量氣體。反應1小時之後，反應混合物冷卻欲至室溫，用旋轉式蒸發器移除溶劑。得到28.3克粗製2-氯磺醯基-4-碘苯甲醯氯。
實施例4化合物(III)的製備2-氯磺醯基-4-碘苯甲酸甲酯的製備如實施例1或2中得到的反應混合物冷卻欲至20-25℃，140毫升(110.6克)甲醇逐滴添加，使得內部溫度不超過28℃。添加終了此後，混合物攪拌直到反應完全，並以變通方式A或B處理。
變通方式A於低壓下，通過蒸餾低於30℃完全移除過量甲醇和少量二甲苯。此混合物以二甲苯稀釋至總體積為1320毫升，分三部分以水清洗。分離有機相併以共沸蒸蒸鎦於低壓乾燥。後續反應中，所述產物可以於二甲苯中的溶液形式使用。
或者，於低壓蒸除溶劑，得到237克(＝99.5％粗產率*)標題化合物，其為固化熔融物，純度98％(HPLC)(理論值*的97.4％)*＝以所用3-碘-6-羧基苯磺酸一鉀為基礎變通方式B此混合物用二甲苯稀釋至總體積為1320毫升，分三部用水清洗。分離有機相雜以共沸蒸鎦於低壓乾燥。後續反應中，產物可以於二甲苯中的溶液形式使用。
或者，於低壓蒸除溶劑，到235克(＝98.6％粗產率*)標題化合物，其為固化熔融物，純度97％(HPLC)(理論值*的95.6％)*＝以所用3-碘-6-羧基苯磺酸一鉀為基礎實施例5自酸二氯製備化合物(III)2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯的製備實施例4得到的28.3克粗製醯二氯溶解於150毫升氯仿中並添加7.7毫升炔丙醇。此混合物於沸騰溫度加熱3小時，冷卻至室溫並倒於200毫升冰水上。含水相以NaHCO3中和，分離各相，含水相以二氯甲烷萃取兩次。收集的有機相以NaSO4乾燥，於旋轉式蒸發器中移除有機溶劑。得到23.5克粗製2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯。
實施例6自滷磺基苯甲酸製備化合物(III)2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯的製備98.4克4-碘-2-磺基-苯甲酸溶解於33.7克氫氧化鉀(片粒)於150毫升水和500毫升甲醇的溶液中。之後於旋轉式蒸發器移除溶劑，殘留物於高真空乾燥。得到133.9克起始物的粗製二鉀鹽。150毫升亞硫醯氯加至66克所得二鉀鹽中，另添加4.7毫升二甲基甲醯胺(DMF)。此混合物於沸騰溫度加熱直到氣體不再逸出，之後於旋轉式蒸發器移除溶劑。之後於冷卻下逐滴添加150毫升丙炔醇，此混合物於室溫攪拌6小時。蒸發之後，添加150毫升水並抽濾，濾餅以水徹底清洗。所述濾餅懸浮於二氯甲烷並過濾，濃縮有機相。獲得含有35.2克2-氯磺醯基-4-碘-苯甲酸丙-2-炔酯，其熔點是69-73℃。此外，有機相含有14.3克4-碘-2-磺基苯甲酸，其為水解產物。
實施例74-碘-[3-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-脲基磺醯基]苯甲酸甲酯的製備106克2-氯磺醯基-4-碘苯甲酸甲酯(純度97％)溶解於500克乙腈中，添加23克工業級氰酸鈉(95％)。混合物冷卻至6-10℃，於100毫升乙腈中的25克吡啶以2-4小時添加，混合物攪拌直到反應完全(穩定的異氰酸酯的製備)。
之後添加43克工業級2-氨基-4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三唑，冷卻至0℃。然後12g乾燥的氯化氫氣體在表面下導入並在終了導入後於40℃攪拌直到反應完全。於低壓餾出乙腈，之後濾除沉澱物並以乙腈清洗。沉澱物懸浮於丙酮和稀氫氯酸混合物中並再過濾一次，以水和丙酮清洗，並於低壓下乾燥。此得到114克(理論值的77.3％)標題化合物，其為白色粉末(純度98％，HPLC)。
權利要求
1.一種製備式(I)所示化合物或其鹽的方法 其中Q是氧或硫，X*是氫、滷素、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基或甲氧基，Y，Z彼此獨立地為CH或N，其中Y和Z不同時為CH，R是氫、(C1-C12)-烷基、(C2-C10)-鏈烯基、(C2-C10)-炔基、(C1-C6)-烷基，其經選自滷素(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、CN、[(C1-C4)-烷氧基]羰基和(C2-C6)-鏈烯基所組成的組的基團所單-至四-取代，或是(C3-C8)-環烷基，其未經取代或經選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基和滷素所組成的組的基團取代、(C5-C8)-環烯基、苯基-(C1-C4)-烷基，其苯環未經取代或經選自滷素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-滷代烷基、(C1-C4)-烷硫基、[(C1-C4)-烷氧基]羰基、[(C1-C4)-烷基]-羰氧基、氨基甲醯基、[(C1-C4)-烷基]-羰基氨基、[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基、二-[(C1-C4)-烷基]-氨基羰基和硝基所組成的組的一或多個基團所取代，或式A-1至A-10所示基團 其中式A-1至A-10中，該一或多個基團X彼此獨立地為O、S、S(O)或SO2，R1是氫或(C1-C3)-烷基，R2是氫、滷素、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，其中，最後提到的兩個基團分別是未經取代或經滷素或(C1-C3)-烷氧基所單或多取代的，R3是氫、滷素、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基，其中，最後提到的三個基團分別是未經取代或經滷素所單-或多取代或經(C1-C3)-烷氧基或(C1-C3)-烷硫基所單或二取代，或者是NR4R5、(C3-C6)-環烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C4)-鏈烯氧基或(C3-C4)-炔氧基，R4和R5彼此獨立地為氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-鏈烯基、(C1-C4)-滷代烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中，a)將式(II)所示化合物 其中Hal1是滷素原子，Hal2是滷素原子，以及X*如式(I)中的定義與式R-Q-H所示化合物或其鹽反應，而轉變成式(III)所示的化合物 其中，R、Q和X如式(I)中的定義，Hal1如式(II)中的定義，以及(b)不論中間體是否經分離，(b1)使所得化合物(III)經氨解反應而得到式(IV)所示磺醯胺 其中，R、Q和X*如式(III)中的定義，且化合物(IV)，不論中間體是否分離，與光氣反應轉變成式(V)所示苯磺醯基異氰酸酯 其中，R、Q和X*如式(III)中的定義，或者，(b2)所得化合物(III)與氰酸鹽反應轉變成式(V)所示異氰酸酯或其溶劑化(經穩定化的)衍生物，及(c)式(V)所示異氰酸酯或其穩定化的衍生物(經或優選不經中間體分離)用式(VI)所示雜環胺 其中R1、R2、R3、Y和Z如式(I)中的定義，轉變成式(I)所示磺醯脲或其鹽。
2.如權利要求1的方法，其中，式(I)所示化合物或其鹽中，Q是氧原子，X*是氫原子或滷素原子，R是(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-滷代烷基或(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-烷基，R1是氧原子，R2是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，R3是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，Y是氮原子或CH基團，而Z是氮原子。
3.如權利要求1或2的方法，其中，步驟a)中所用的式(II)所示化合物是式(IIa)所示化合物 其中Hal1是滷素，Hal2是滷素，而X*如式(I)的定義。
4.如權利要求1-3之一的方法，其中式(I)所示化合物或其鹽中，X*是碘原子，R是甲基或乙基，R2是甲氧基，R3是甲基，而Y是氮原子。
5.如權利要求1-4之一的方法，其中，轉變成單酯(III)的酯化反應是於選自非極性非質子有機溶劑的惰性有機溶劑中於-20℃至100℃進行。
6.如權利要求1-5之一的方法，其中，轉變成單酯(III)的酯化反應利用(C1-C4)-鏈烷醇於-10℃至70℃或利用鹼金屬-(C1-C4)-醇鹽於-20℃至50℃進行。
7.如權利要求1-6之一的方法，其中，異氰酸酯(V)的製備於非質子極性溶劑存在下於-30℃至70℃進行。
8.如權利要求7的方法，其中異氰酸酯(V)的製備是於N-雜芳族化合物存在下進行。
9.一種式(VIII)所示化合物 其中R、Q和X*如權利要求1的式(I)中所定義，而Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨立地為氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或(C1-C6)-烷氧基或兩個相鄰基團與第一個環的連結碳原子形成具4至8個碳原子的稠合碳環或具4至8個環原子和1、2或3個選自N、O和S的雜環原子的雜環。
10.一種製備權利要求9定義的式(VIII)所示化合物的方法，其中，使式(III)化合物 其中Hal1是滷素原子，與氰酸鹽於式(VII)所示化合物存在下反應 其中在式(III)和(VII)中，R、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Q和X*如式(VIII)中的定義。
11.一種製備式(II)所示化合物的方法 其中Hal1和Hal2彼此獨立地為滷素原子，而X*是氫、滷素、氰基、硝基、(C1-C3)-烷基或甲氧基，其中，使式(IX)所示化合物或其鹽 其中X*如式(II)的定義，於一或多個反應步驟中，用一或多種選自硫或磷的無機酸滷化物的滷化劑轉變成式(II)所示化合物。
12.如權利要求11的方法，其中，所用的滷化劑是亞硫醯氟、亞硫醯氯、硫醯氯、三氯化磷、磷醯氯、五氯化磷或三溴化磷。
13.如權利要求11或12的方法，其中，該方法是於惰性有機溶劑和選自立體位阻鹼性化合物的催化劑的存在下進行。
14.如權利要求11-13之一的方法，其中，反應溫度是在20℃至150℃的範圍。
15.一種式(IIa)所示化合物 其中Hal1、Hal2和X*彼此各自獨立地為滷素原子。
16.如權利要求15的方法，其中，Hal1和Hal2分別各為氯原子，且X*是碘原子。
17.一種製備權利要求1定義的式(I)所示化合物或其鹽的方法，其中，式(III)所示化合物 其中R和Q如式(I)中的定義，且X*如式(I)中的定義，是通過氰酸鹽轉變成式(V)所示異氰酸酯 其中R、Q和X*如式(III)中的定義，或其溶劑化(經穩定化)衍生物，及所得式(V)所示化合物或其穩定化衍生物是用式(VI)所示雜環胺 其中R1、R2、R3、Y和Z如式(I)中的定義，轉變成式(I)所示磺醯脲或其鹽。
全文摘要
本發明涉及化合物(I)或其鹽的製備方法，在式(I)中Q、X
文檔編號C07C309/89GK1649851SQ03809233
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月16日 優先權日2002年4月26日
發明者J·費梅雷恩, M·J·福特, G·施萊格爾, B·屈貝爾, O·奧爾特 申請人:拜爾作物科學有限公司