匹維溴銨製備方法及其應用的製作方法

2023-07-07 16:37:11

專利名稱：匹維溴銨製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及製藥工藝，具體地涉及一種匹維溴銨的製備工藝。
背景技術：
匹維溴銨是一種鈣拮抗劑，臨床用以治療腸道功能紊亂有關的疼痛、排便
異常和胃腸不適，以及膽道功能紊亂有關的疼痛。國外報導的合成路線是2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜垸(式II)和2-溴-4,5-二甲 氧基苄基溴(式III)反應得到匹維溴銨(式I )。
ii m i
匹維溴銨具有旋光性，在臨床上具有治療效果的是其順式異構體。現有技
術所得到的匹維溴銨中，往往要求其反式異構體的含量不超過9%，再低則難 以達到，結果使具有治療效果的匹維溴銨順式異構體含量偏低，影響治療效果。 匹維溴銨的旋光性來於其主要的中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙
基)]-6,6-二甲基諾卜烷(式n)，現有技術中以諾卜醇為起始原料，將其氫
化後再與2-氯乙基嗎啉(式VI)成醚得到中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-
乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式n)。
VI
但得到的中間體的順式異構體含量95%,反式異構體含量5%，由此中間 體合成得到的匹維溴銨(式I)的順式異構體含量不高，存在上述的缺陷。
因此，本領域迫切需要一種新的製備中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式n)的方法，提高其中的順式異構體含量，從 而使最終得到的匹維溴銨(式I)的順式異構體含量升高。

發明內容
本發明旨在提供一種中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二 甲基諾卜垸(式II)及其製備方法。
本發明還要提供一種匹維溴銨(式I )及其製備方法。
在本發明的第一個方面，提供了一種化合物中間體，化學結構如式II
,0、
II
所述的中間體中順式異構體的重量百分含量》95%，反式異構體的重量百分 含量《5%。
在另一優選例中，所述的中間體中順式異構體的重量百分含量》97%，反式 異構體的重量百分含量《3%。
在本發明的第二方面，提供了一種如上述的化合物中間體的製備方法，它包 括步驟
(a)將化學結構如式R/的諾卜醇、鈀碳和甲醇混合後，經加氫催化還原反應
2 — 8小時，濾除催化劑後，將濾液減壓除去甲醇後得到化學結構如式V的化合物；
,OH \a/\ zOH
IV V
(b) 將步驟(a)所得的式V化合物、甲苯和氫氧化鈉混合，加熱回流反應l —5小時；
(c) 加入化學結構如式VI的化合物和甲苯的混合液，60-IO(TC反應30—150 分鐘，冷卻至室溫；formula see original document page 7VI
(d)加水萃取，分離有機層，經減壓回收甲苯後，將殘留物在260 — 410Pa進 行減壓蒸餾，收集130—17(TC的餾分，即得如上述的化合物中間體。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在270土5Pa進行 減壓蒸餾，收集13(TC — 138r的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在270土5Pa進行 減壓蒸餾，收集132'C — 136t:的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在270土5Pa進行 減壓蒸餾，收集133'C — 134'C的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在300士5Pa進行 減壓蒸餾，收集140'C —150'C的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在300土5Pa進行 減壓蒸餾，收集142'C — 148T的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在300士5Pa進行 減壓蒸餾，收集144'C —145卩的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在400士5Pa進行 減壓蒸餾，收集16(TC — 17(TC的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在400土5Pa進行 減壓蒸餾，收集162'C — 168'C的餾分。
在另一優選例中，步驟(d)在減壓回收甲苯後，將殘留物在400土5Pa進行 減壓蒸餾，收集166'C —167匯的餾分。
在另一優選例中，步驟(a)中的反應在3—10公斤氫氣壓力下進行2 — 8小時。
在另一優選例中，步驟(a)中所述的混合反應在6 — 7公斤氫氣壓力下反應4 一6小時。
在另一優選例中，步驟(b)中所述的回流反應2小時。 在本發明的第三方面，提供了一種化合物匹維溴銨，化學結構如式Iformula see original document page 8
所述的匹維溴銨中順式異構體的重量百分含量》97%,反式異構體的重量百 分含量《3%。
在另一優選例中，所述的匹維溴銨中順式異構體的重量百分含量》99%，反 式異構體的重量百分含量《1 % 。
在本發明的第四方面，提供了一種如上述的化合物匹維溴銨的製備方法，它 包括步驟
(i)將化學結構如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和如上述的式n化合物
中間體在丁酮中加熱至60—90'C、回流4一8小時後冷卻至10 — 30'C;
formula see original document page 8
(2) 將步驟(1)所得的冷卻液攪拌、過濾、烘乾得到匹維溴銨粗品；
(3) 在步驟(2)所得的匹維溴銨粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加熱至 50 —7CTC，攪拌、過濾後除去乙醇，加入丁酮，在20—3(TC攪拌析晶，過濾、烘 幹得到如上述的化合物匹維溴銨。
在另一優選例中，步驟(i)中將式m化合物和如上述的式n化合物中間體在
丁酮中加熱至80。C、回流6小時後冷卻至25r。
在另一優選例中，步驟(3)中將匹維溴銨粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA， 加熱至65。C，攪拌、過濾後除去乙醇，加入丁酮，在25'C攪拌析晶，過濾、烘乾200810034607.6
說明書第5/15頁
得到如上述的化合物匹維溴銨。
在本發明的第五方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有
(i) 治療有效量的如上述的化合物匹維溴銨；以及
(ii) 藥學上可接受的載體。
在另一優選例中，所述的藥物組合物是口服製劑如片劑、膠囊。
在本發明的第六方面，提供了一種如上述的化合物匹維溴銨在製備治療腸道 功能紊亂疾病的藥物中的應用。
據此，本發明提供的中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二 甲基諾卜垸(式n)的順式異構體含量高，由此合成得到的匹維溴銨(式I) 的順式異構體含量高。


圖l顯示了實施例4得到的匹維溴銨的氣相色譜圖，其中顯示了順式和反 式異構體的出峰時間和峰面積。
具體實施例方式
發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現，以諾卜醇為起始原料，將其 氫化後與2-氯乙基嗎啉(式VI)反應，然後加水萃取，取有機層，在特定的條 件下減壓蒸餾所製得的中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6, 6-二甲基 諾卜烷(式II)的順式異構體含量高，》95%，而將該中間體通過一步反應制 得的匹維溴銨(式I )的順式異構體含量可》99%。
中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜烷(式n) 本發明提供的如式11所示的中間體化合物中的順式異構體含量》95%，反 式異構體含量《5%，優選地，順式異構體含量》97%，反式異構體含量《3%。
中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式II) 製備方法本發明提供的如式II所示的中間體化合物的製備方法包括步驟 (a)將化學結構如式IV的諾卜醇、鈀碳和甲醇混合反應得到化學結構如式V 的化合物；
IV V (b)將步驟(a)所得的式V化合物、甲苯和氫氧化鈉混合，加熱反應； (C)加入化學結構如式VI的化合物和甲苯的混合液，回流，冷卻至室溫； (d)加水萃取，取有機層，減壓蒸餾製得如式II的化合物中間體。 一個優選的方案是
(a) 將化學結構如式IV的諾卜醇、鈀碳和甲醇混合反應2—8小時，過濾， 除去甲醇得到化學結構如式V的化合物；
(b) 將步驟(a)所得的式V化合物、甲苯和氫氧化鈉混合，加熱回流反應l
一5小時；
(c) 加入化學結構如式VI的化合物和甲苯的混合液，回流反應30—150分鐘， 冷卻至室溫；
(d) 加水萃取，分離有機層，減壓回收甲苯後，將殘留物進行減壓蒸餾，收 集166°C — 168°C/400Pa土5 Pa條件下的蒸餾，也即是製得如式II的化合物中間體。
較佳地，在步驟(d)中所述的減壓蒸餾是收集144°C —146°C/300Pa±5 Pa 條件下的餾分；更佳地，減壓蒸餾是收集133。C一135。C/270Pa土5Pa條件下的餾 分。
較佳地，步驟(a)中的混合反應在3 —IO公斤氫氣壓力下進行；更佳地，在 6 — 7公斤氫氣壓力下進行混合反應4一6小時。 較佳地，步驟(b)中的回流反應為2小時。
匹維溴銨(式I )
本發明提供的匹維溴銨中順式異構體的重量百分含量》97%，反式異構體的 重量百分含量《3%。
更佳地，所述的匹維溴銨中順式異構體的重量百分含量》99%，反式異構體 的重量百分含量《1%。匹維溴銨(式I )製備方法
技術領域：
本發明提供的匹維溴銨是將結構式如n的中間體2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜垸與如式III的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴反應製得。
一個優選的方法包括步驟-.
(a) 將化學結構如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和式II的化合物中間體在丁酮中加熱至70 —90°C 、回流4—8小時後冷卻至20 —3(TC;
(b) 將步驟(a)所得的冷卻液攪拌、過濾、烘乾得到匹維溴銨粗品；
(c) 在步驟(b)所得的匹維溴銨粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加熱至60—70。C，攪拌、過濾後除去乙醇，加入丁酮，在20 — 3(TC攪拌析晶，過濾、烘乾得到如上述的式I化合物匹維溴鉸。
較佳地，步驟(a)中將式m化合物和式n化合物中間體在丁酮中加熱至80
'C、回流6小時後冷卻至25'C。
較佳地，步驟(c)中將匹維溴銨粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加熱至65°C,攪拌、過濾後除去乙醇，加入丁酮，在25'C攪拌析晶，過濾、烘乾得到化合物匹維溴銨。
藥物組合物
本發明提供的匹維溴銨(式I )可用於製備治療腸道功能紊亂疾病的藥物組合物。
本發明提供的藥物組合物包含治療有效量的匹維溴銨(式I )以及餘量的藥學上可接受的賦形劑。
在本發明中，匹維溴銨的含量為總重的10 — 35%，優選20-30%。
在本發明提供的匹維溴銨藥物組合物中包含藥學上可接受的賦形劑或其混合物，分別起到遮味、維持片重、片形、增溶、粘合、著色、潤溼、矯味作用。通常，所述賦形劑佔所述片劑總重量的65-90%，優選70-80%。
本發明藥物組合物中的賦形劑可以是常用的藥學上可接受的賦形劑，例如藥學上可接受的填充劑、粘合劑、潤滑劑或其混合物等。
在本發明片劑中，所述的填充劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和澱粉中的一種或多種。所述粘合劑選自選自纖維素衍生物，樹膠，可溶於水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖類中的一種或多種。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態二氧化矽中的一種或多種。
在優選例中，本發明片劑的藥學上可接受的賦形劑中含有藥學上可接受的助流劑和任選的藥學上可接受的著色劑、芳香劑、矯味劑。
本發明的藥物組合物可以是片劑或膠囊，其施用方式，用量與現有的匹維溴銨製劑的用量基本相同。
本發明的主要優點在於
1. 結構式如II的中間體2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜垸的順式異構體含量高；
2. 由上述中間體通過一步反應獲得的結構式如式I的匹維溴銨的順式異構體含量高，從而能提高治療效果。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。
2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜垸(式II)中反式異構體的檢測方法如下；
取化合物(式II)，加甲醇溶解並製成每lml中約含20mg的溶液，照氣相色譜法(中國藥典2005年版附錄VE)測定。以0V-225 (30. OmXO. 25mmX0. 25um)為毛細管色譜柱，起始柱溫為12(TC，以每分鐘上升3t:的速率升至220。C，保持5分鐘。精密量取l.Oiil注入氣相色譜儀。記錄色譜圖，出峰的順序依次為反式異構體和順式異構體。實施例1
2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜烷(式n)的製備
1. 室溫下，高壓釜中投入甲醇600L，諾卜醇lOOKg (式IV)，鈀碳10Kg,在6 — 7公斤氫氣壓力下反應4一6小時，過濾催化劑，用甲醇洗滌，減壓蒸去甲醇，得到式V化合物90Kg，收率88. 7%;
2. 然後在1000L反應釜中加入甲苯300L，式V化合物50Kg，室溫下投入氫氧化鈉13kg，升溫至回流，反應2小時；
3. 然後加入45kg2-氯乙基嗎啉(式V1)和IOOL甲苯的混合液，加完後回流反應1小時，冷卻，加入300L水萃取，分出有機層；
4. 水層用甲苯萃取兩次，每次200L，合併有機層，200L水洗，減壓蒸去甲苯；
5. 然後在400Pa土5Pa的壓力下進行減壓蒸餾，收集166°C — 168°C的餾分，得到2-[2-嗎啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式n) 75kg，收率73.5%。
結果顯示順式異構體含量95.8%，反式異構體含量4.2%。實施例2
2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜垸(式II)的製備
1. 室溫下，高壓釜中投入甲醇600L，諾卜醇100Kg (式rV)，鈀碳10Kg，在9一10公斤氫氣壓力下反應2小時，過濾催化劑，用甲醇洗滌，減壓蒸去甲醇，得到式V化合物91.3Kg，收率90.4%;
2. 然後在1000L反應釜中加入甲苯300L,式V化合物50Kg，室溫下投入氫氧化鈉13kg，升溫至回流，反應2小時；
3. 然後加入45kg2-氯乙基嗎啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完後回流反應1小時，冷卻，加入300L水萃取，分出有機層；
4. 水層用甲苯萃取兩次，每次200L，合併有機層，200L水洗，減壓蒸去甲苯；
5. 然後在300Pa土5Pa的壓力下進行減壓蒸餾，收集144°C 一 146'C的餾分，得到2-[2-嗎啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式II) 73kg，收率71.4%。
結果顯示順式異構體含量97. 3%，反式異構體含量2. 7%。實施例3
2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜垸(式n)的製備
1. 室溫下，高壓釜中投入甲醇600L，諾卜醇100Kg (式IV)，鈀碳10Kg，在8 — 9公斤氫氣壓力下反應2. 5小時，過濾催化劑，用甲醇洗滌，減壓蒸去甲醇，得到式V化合物89Kg，收率87. 5%;
2. 然後在1000L反應釜中加入甲苯300L，式V化合物50Kg，室溫下投入氫氧化鈉13kg，升溫至回流，反應2小時；
3. 然後加入45kg2-氯乙基嗎啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完後回流反應1小時，冷卻，加入300L水萃取，分出有機層；
4. 水層用甲苯萃取兩次，每次200L，合併有機層，200L水洗，減壓蒸去甲苯；
5. 然後在270Pa土5Pa的壓力下進行減壓蒸餾，收集133°C — 135'C的餾分，得到2-[2-嗎啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式II) 73kg，收率71.4%。
結果顯示順式異構體含量98.4%，反式異構體含量1.6%。對比例
2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜烷(式n)的製備l.室溫下，高壓釜中投入甲醇600L，諾卜醇100Kg (式IV)，鈀碳10Kg，在8 — 9公斤氫氣壓力下反應2. 5小時，過濾催化劑，用甲醇洗滌，減壓蒸去甲醇，得到式V化合物89Kg，收率87. 5%;
—2.然後在1000L反應釜中加入甲苯300L,式V化合物50Kg，室溫下投入氫氧化鈉13kg，升溫至回流，反應2小時；
3. 然後加入45kg2-氯乙基嗎啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完後回流反應1小時，冷卻，加入300L水萃取，分出有機層；
4. 水層用甲苯萃取兩次，每次200L，合併有機層，200L水洗，減壓蒸去甲苯；
5. 然後在500Pa土5Pa的壓力下進行減壓蒸餾，收集181°C — 185°C的餾分，得到2-[2-嗎啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷(式n) 73kg，收
率71.4%。結果顯示順式異構體含量94.8%，反式異構體含量5.2%。
實施例4
匹維溴銨(式I )的製備
1. 5L的三頸瓶中投入丁酮2400ml,2-溴-4, 5-二甲氧基苄基溴(式III)600g，實施例1所得的2-[2- (2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基諾卜垸(式II ) 600g，緩慢升溫至8CTC;
2. 回流6小時，冷卻至25。C，攪拌4小時，過濾，240ml丁酮洗滌固體，然後於6(TC減壓烘乾，得匹維溴銨粗品547.0g;
3. 加入乙醇2700ml，活性碳10g' EDTAlg,升溫至65°C,攪拌脫色0. 5小時，過濾，母液減壓蒸餾除去大部份乙醇後，加入2700ml丁酮，於25'C攪拌析晶，過濾，100ml丁酮洗滌，6CTC減壓烘乾，得匹維溴胺406g。
結果見圖l顯示順式異構體(出峰時間16,344分鐘)含量98.5%,反式異構體(出峰時間15.956分鐘)含量1.2%。匹維溴銨(式I )中反式異構體的檢測方法
取本品，加甲醇溶解並製成每lml中約含20mg的溶液，照氣相色譜法(中國藥典2005年版附錄VE)測定。以OV-225 (30. OmX0. 25mmX0. 25 " m)為毛細管色譜柱，起始柱溫為160。C，以每分鐘上升3'C的速率升至22CTC,保持5分鐘。精密量取l.Oul注入氣相色譜儀。記錄色譜圖，出峰的順序依次為反式異構體和順式異構體。
用實施例5製得的匹維溴銨(式I )完成下列實施例實施例5
匹維溴銨(式I)片劑
按下述處方配製匹維溴銨片劑匹維溴銨 50g乳糖 45g微晶纖維素 68g預膠化澱粉 40g微粉矽膠 2g滑石粉 3g
硬脂酸鎂 2g
尤特奇E100 24g
聚乙二醇4000 4g滑石粉 12g水 12g乙醇 330g製備工藝
1、 將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、3g滑石粉混和均勻，以混和粉末直接壓片，得到素片。
2、 包衣液配製將處方量的尤特奇EIOO、聚乙二醇4000以處方量的純水和乙醇的混合容劑溶解，再將12g滑石粉加入以分散均勻，備用。
3、 包衣將上述得到的素片置包衣鍋中以2中所得包衣液進行包衣，得成
實施例6
匹維溴銨(式I )片劑
按下述處方配製匹維溴銨片劑:
匹維溴銨 50g
乳糖 25g
微晶纖維素 38g
預膠化澱粉 30g
微粉矽膠 2g
滑石粉 3g
硬脂酸鎂 2g
尤特奇EIOO 10g聚乙二醇4000 2g滑石粉 5g水 6g
乙醇 150g製備工藝
1、將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、3g滑石粉混和均勻，以混和粉末直接壓片，得到素片。
2、 包衣液配製將處方量的尤特奇E100、聚乙二醇4000以處方量的純水和乙醇的混合容劑溶解，再將5g滑石粉加入以分散均勻，備用。
3、 包衣將上述得到的素片置包衣鍋中以2中所得包衣液進行包衣，得成
口
TO o
實施例7
匹維溴銨(式I )片劑
按下述處方配製匹維溴銨片劑-
匹維溴銨 50g
乳糖 25g
微晶纖維素 68g
預膠化澱粉 20g
微粉矽膠 2g
滑石粉 3g
硬脂酸鎂 2g
尤特奇EIOO 12g
聚乙二醇4000 2g
滑石粉 6g水 6g乙醇 165g製備工藝
1、 將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、3g滑石粉混和均勻，以混和粉末直接壓片，得到素片。
2、 包衣液配製將處方量的尤特奇EIOO、聚乙二醇4000以處方量的純水和乙醇的混合容劑溶解，再將6g滑石粉加入以分散均勻，備用。
3、 包衣將上述得到的素片置包衣鍋中以2中所得包衣液進行包衣，得成
叩o
實施例8
匹維溴銨(式I )膠囊
按下述處方配製匹維溴銨膠囊匹維溴銨50g
乳糖45g
微晶纖維素68g
預膠化澱粉40g
微粉矽膠2g
滑石粉3g
硬脂酸鎂2g
製備工藝
將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、滑石粉混和均勻，以混和粉末直接充填膠囊，得到成品。
實施例9
匹維溴銨(式I )膠囊
按下述處方配製匹維溴銨膠囊
匹維溴銨 50g
乳糖 45g
微晶纖維素 80g
預膠化澱粉 60g
微粉矽膠 4g
滑石粉 7g
硬脂酸鎂 4g製備工藝
將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、滑石粉混和均勻，以混和粉末直接充填膠囊，得到成品。
實施例10
匹維溴銨(式I )膠囊
按下述處方配製匹維溴銨膠囊
匹維溴銨 50g
微晶纖維素 50g
預膠化澱粉 60g
微粉矽膠 2g滑石粉 3g硬脂酸鎂 2g製備工藝
將處方中匹維溴銨粉碎過80目篩，與處方量的微晶纖維素、預膠化澱粉、微粉矽膠、滑石粉混和均勻，以混和粉末直接充填膠囊，得到成品。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
1. 一種化合物中間體，化學結構如式II其特徵在於，所述的中間體中順式異構體的重量百分含量≥95％，反式異構體的重量百分含量≤5％。
2. 如權利要求1所述的化合物中間體，其特徵在於，所述的中間體中順式異 構體的重量百分含量》97%，反式異構體的重量百分含量《3%。
3. —種如權利要求1所述的化合物中間體的製備方法，其特徵在於，它包括 步驟(a)將化學結構如式IV的諾卜醇、鈀碳和甲醇混合後，經加氫催化還原反應 2 — 8小時，濾除催化劑後，將濾液減壓除去甲醇後得到化學結構如式V的化合物;IV V(b) 將步驟(a)所得的式V化合物、甲苯和氫氧化鈉混合，加熱回流反應l 一5小時；(c) 加入化學結構如式VI的化合物和甲苯的混合液，60-100。C反應30—150 分鐘，冷卻至室溫；VI(d)加水萃取，分離有機層，經減壓回收甲苯後，將殘留物在260—410Pa進 行減壓蒸餾，收集130—17(TC的餾分，即得如權利要求l所述的化合物中間體。
4.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟(d)在減壓回收甲苯後， 將殘留物在270土5Pa進行減壓蒸餾，收集13(TC — 138t:的餾分。
5. 如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，步驟(d)在減壓回收甲苯後， 將殘留物在300土5Pa進行減壓蒸餾，收集140°C — 150°C的餾分。
6. —種化合物匹維溴銨，化學結構如式I其特徵在於，所述的匹維溴銨中順式異構體的重量百分含量》97%,反式異 構體的重量百分含量《3%。
7. 如權利要求6所述的化合物匹維溴銨，其特徵在於，所述的匹維溴銨中順 式異構體的重量百分含量》99%，反式異構體的重量百分含量《1%。
8. —種如權利要求6所述的化合物匹維溴銨的製備方法，其特徵在於，它包 括步驟(1)將化學結構如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和如權利要求1所述的 化合物中間體在丁酮中加熱至60 — 90。C、回流4一8小時後冷卻至10—30。C;formula see original document page 3(2) 將步驟(1)所得的冷卻液攪拌、過濾、烘乾得到匹維溴銨粗品；(3) 在步驟(2)所得的匹維溴銨粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加熱至 50 — 7(TC,攪拌、過濾後除去乙醇，加入丁酮，在20 — 3(TC攪拌析晶，過濾、烘 幹得到如權利要求6所述的化合物匹維溴銨。
9.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有 (i)治療有效量的如權利要求6所述的化合物匹維溴銨；以及(ii)藥學上可接受的載體。
10. —種如權利要求6所述的化合物匹維溴銨在製備治療腸道功能紊亂疾病的 藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供的匹維溴銨及其中間體的製備方法，涉及製藥工藝，所述的中間體2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷的順式異構體含量高，由此獲得的匹維溴銨的順式異構體含量≥99％。本發明的中間體2-[2-(2-嗎啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基諾卜烷的製備方法是在270Pa下，收集133-134℃餾分而得到。
文檔編號A61K31/5375GK101531642SQ20081003460
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月14日 優先權日2008年3月14日
發明者鑫 盧, 吳波峰, 吳瑜亮, 杜狄崢, 胡克斌 申請人:上海秀新臣邦醫藥科技有限公司;浙江普洛醫藥科技有限公司