N－乙醯－d－氨基葡萄糖在製備治療腸道疾病藥物中的應用的製作方法

2023-07-27 23:30:56 1

專利名稱：:N－乙醯－d－氨基葡萄糖在製備治療腸道疾病藥物中的應用的製作方法本發明涉及N-乙醯-D-氨基葡萄糖作為藥品的應用，特別是N-乙醯-D-氨基葡萄糖在製備治療腸易激症候群藥物中的應用。N-乙醯-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)是一種化學試劑，二十世紀八十年代以來陸續被用於治療牙周炎(W09102530A1)、作為牙周組織再生促進劑(JP3083927A3)、血清生長因子(US05281582)、脂蛋白和膽固醇的檢測試劑(US05320968)以及洗髮製劑(JP2011505A2)和植物生長促進劑(JP63033310A2)等。本發明人在進行「生物波」理論的研究過程中，建立了細菌波動生長模型。經過研究認識到這種波動有其內在的調節機制某些化學物質參與生物波動過程的調節，把病態的周期性慢波轉變成正常的生理性混沌快波，這類物質稱為促波因子。經分離提純和鑑定，確定有一種因子為N-乙醯-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對細胞的潤滑和保護作用有關。人體的許多生化和生理過程需要促波因子的參與，當體內這種促波因子缺乏時則會導致異常狀態。腸易激症候群為一種腸道功能性疾病，其病因在於腸道平滑肌異常的周期性慢波表現。細菌潛生體在腸黏膜局部定植、群集和釋放水解酶是腸易激症候群發病的機制之一。觀察臨床治療效果首先從臨床分類開始，大多數醫生所接受的由病因來分類，主要分為精神因素、飲食因素及其它誘因三類，結合臨床表現進一步分型更有利於治療。主要為腹瀉型、便秘型和瀉秘型。腹瀉型主要是以腹瀉為主，大便次數多，慢性發作，時好時壞，遷延不愈。便秘型主要是表現為大便次數減少，排便不暢，腹部不適，腸鳴音減弱；也有腹瀉和便秘交替出現的瀉秘型。不同的症狀表現出不同的特徵。這一種病遷延不愈，病程長，患者腸道本身無器質性病變。其發病率高，佔消化系統疾病門診量的50％以上。由於該病的發病機理不清，門診多作為胃腸官能症，即一種不可治癒但又不致命的疾病來處理。目前沒有特效藥治療腸易激症候群，一般只對症給一些止瀉、通便劑和抗生素以及精神調節藥物，抗生素不但效果不佳，而且會進一步破壞正常菌群，影響腸道微生態系統。雖然有一項WO93/14765專利(UseofN-acetyl-glucosaminefortreatinglowergastrointestinaltractdisorders)提到將N-乙醯-D-氨基葡萄糖用於治療胃腸黏膜器質性病變並恢復黏膜的完整性，但目前尚無人用於製備治療腸易激症候群(IrritableBowelSyndrome)的藥物製劑中。本發明的目的在於針對腸易激症候群的發病機理，利用N-乙醯-D-氨基葡萄糖所具有新的藥用用途，製成治療腸易激症候群的藥物製劑，以克服現有的常規藥品用於治療腸易激症候群而存在的不足。本發明的上述目的是這樣實現的即採用結構式為(I)的化合物活性成分，與多種藥學上可接受的賦形劑或/和載體結合，採用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等方法製備成液態或固態製劑形式，用於治療腸易激症候群。其中，結構式(I)的化學名稱為N-乙醯-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)，分子式C8H15NO6，結構表示如下試驗結論表明式(I)化合物急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到1g/kg，經四周試驗觀察，未出現中毒反應；在生殖試驗中，從常規劑量7mg/kg餵小鼠，經三次傳代，證明式(I)化合物對小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發育均無影響。證明式(I)化合物屬無毒物質。式(I)化合物主要藥學試驗即治療腸易激症候群藥理學作用一方面可通過腸易激症候群臨床特有的症狀腸道菌群紊亂、雙歧桿菌減少、及腹瀉等臨床症狀，建立動物模型，進一步試驗消除這些症狀的作用，另一方面通過腸易激症候群臨床試用的整體觀察，解決缺乏腸易激症候群動物模型問題。除了前述的體外促進細菌波動試驗外，通過建立在腸道菌群失調的動物模型上的試驗、體外培養促進雙歧桿菌試驗的結果表明式(I)化合物能調整腸道厭氧菌與需氧菌的比例，改善腸道微生態環境；能促進雙歧桿菌的生長能使腸道菌群表現不規則。式(I)化合物在臨床試用於300例診斷為腸易激症候群患者的治療情況如下應用式(I)化合物膠囊治療臨床為IBS的患者，劑量為100mg/次，3次/日，7天為一個療程，全部病例分別經由西南醫院等三家地區級以上醫院確診後實施試治，一般病程在3年至20年，多為經多種抗生素及其他多種藥物治療效果不佳者。從誘因方面可將這些病例分為如下三組精神因素組，飲食因素組及腸道菌群紊亂組。治療結果見附表。臨床治療效果判定標準；可分為治癒、有效、無效三種情況，治療1-2個療程，臨床症狀消失，食慾改善，糞便標本檢驗多次，菌群分析顯示多種性、不規則特徵，雙歧桿菌數量多(＞108/g)，停藥後半月末復發者為治癒；服藥後自訴症狀好轉或消失，但腸道菌群仍顯示單一優勢菌或雙歧桿菌數量較少(＜105/g)，停藥後症狀改善，或逐步好轉直至恢復定為有效；而如果用藥後病人症狀無改善或有所改善而短期內(＜15天)又復發者，定為無效。口服液對腸道易激症候群治療效果的初步觀察表如表所示，統計300例病人用藥後的療效結果，治癒率為58％，有效率為34％，無效率為8％，其中有一半以上病人使用該藥治療一個療程就得到治癒或達到有效。式(I)化合物可通過通常途徑給藥，例如非腸道給藥，如靜脈注射或口服給藥。劑量取決於病人的年齡、體重、病狀和給藥途徑。適宜劑量為成人給藥量150-300mg/日，靜脈注射一次，口服或肌肉注射分三次；七天為一個療程，堅持2-3個療程給藥。可以採用常規的方法製備藥學上適宜製劑形式的藥物組合物。例如，用於靜脈注射用的或口服用的液態形式製劑，可以無菌水或無菌鹽水為載體。肌肉注射的懸浮液或溶液可採用無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類等醫學上可接受的載體。固體口服形式中，例如片劑或膠囊，除式(I)活性化合物外，還可包括賦形劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、澱粉；潤滑劑，如矽、滑石、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇；粘接劑，如澱粉、藻酸、藻酸鹽、澱粉甘醇酸鈉；超泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等；一般的無毒及藥理學上非活性物質可用於藥物製劑中。所說藥物製劑可用已知方法製備，例如利用混合、粒化、成片、糖包衣或膜包衣等方法。本發明公開式(I)化合物不同於其已知的應用的新的醫藥用途，擴大了N-乙醯-D-氨基葡萄糖的應用範圍，提高了其開發價值。以其為活性物質除用於製備治療腸易激症候群的藥物外，還可作為添加劑用於保健品和食品，作為腸道疾病的預防和腸道的保健。具有療效獨特且顯著，配製方法簡單，無毒副作用的優點。權利要求1.N-乙醯-D-氨基葡萄糖在製備治療腸易激症候群藥物中的應用。專利摘要本發明公開一種化合物N-乙醯-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)在製備治療腸易激症候群(IrritableBowelSyndrome)藥物中的應用。通過調節腸道平滑肌的生物波和抗細菌潛生體定植並改善腸道微生態的作用，以其為主要活性成分的製劑可用於治療腸易激症候群，產生顯著療效。文檔編號A61P1/00GKCN1095366SQ96117867公開日2002年12月4日申請日期1996年12月27日發明者徐啟旺申請人:中國人民解放軍第三軍醫大學導出引文BiBTeX,EndNote,RefMan