一種普伐他汀鈉晶型及其製備方法和應用的製作方法

2023-07-27 19:51:51

專利名稱：一種普伐他汀鈉晶型及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物結晶技術領域。特別涉及一種普伐他汀鈉的晶型及其製備方法和應用。
背景技術：
普伐他汀鈉化學名為l， 2， 6， 7， 8， 8a-六氫-{3， S， 6-三羥基-2-甲基、8- (2-甲 基-1-氧丁氧基)-1-奈庚酸單鈉鹽，英文名為1-naphthaleneh印tanoid acid，1， 2， 6， 7 8， 8a- hexahydro-P ， S， 6 -trihydroxy-2-methyl-8- (2-methyl-l-oxobutoxy) -， mono sodium salt, 結構式如下，formula see original document page 4普伐他汀為3—羥基-3—甲基戊二醯輔酶八還原酶0^0- CoA還原酶)的競爭性抑制劑，可 以使膽固醇合成受到抑制，具有明顯的降脂作用，臨床用於飲食限制仍不能控制的原發性高 膽固醇血症，同時還具有抑制炎症，改善血管內皮功能，穩定斑塊，抗血小板聚集和多種降 脂作用，可從多個方面保護急性冠狀動脈綜合症(acutecoronary syndrome, ACS)患者的 心腦血管，降低ACS的死亡率。最近的研究表明，他汀類藥還可促進急性缺血後的血管新生 、加速球囊損傷血管的再內皮化並減少新內膜形成。
普伐他汀鈉為水合或無水、溶劑化或未溶劑化的普伐他汀一鈉鹽。 普伐他汀鈉的晶體具有多種晶型，目前從專利文獻的報導中有如下晶型和無定形 在US4537859， US4448979及其各自的同族專利中報導了無定形普伐他汀鈉及其製備方法。無定形普伐他汀鈉自身存在不穩定等缺陷，對光、溫度、溼度等環境因素敏感，不易長期 保存。
在US
http:〃patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser Sectl=PT01&Sect2=HIT0FF&d=PALL&p=l&u=% 2Fnetahtml%2FPT0%2Fsrchnum. htm&r=l&f=G&l=50&sl=6740775. PN. &0S=PN/6740775&RS=PN/6 740775http:〃patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser Sectl=PT01&Sect2=HIT0FF&d=PALL&p =l&u=%2Fnetahtml%2FPT0%2Fsrchnum.htm&r=l&f=G&l=50&sl=6740775. PN. &0S=PN/6740775&R S二PN/67407756740775及其同族專利報導了一種晶型的普伐他汀鈉及其製備方法。先將普伐 他汀鈉溶解於某種溶劑，然後加入另一種溶劑，在降溫過程中析出晶體。
專利US 7262218及其同族專利報導了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、Hl型 、I型、J型、K型、L型普伐他汀鈉及其製備方法。該方法中普伐他汀鈉結晶是在約-l(TC -l(TC溫度下進行的，操作溫度低、能耗較大。
專利US/2006/0194984及其同族專利報導了T型晶體及B、 D、 T晶型的製備方法。方法為 將特定晶型普伐他汀鈉懸浮於特定溶劑，過濾降低水分含量以得到某種晶型的普伐他汀鈉晶 體。缺點是原料要求苛刻，需特定晶型的普伐他汀鈉作為原料。且其乾燥過程需分級乾燥， 比較繁瑣。
A P' MarU' n-Isi3/ ^等報導了M晶型的普伐他汀鈉及其製備方法，通過蒸發溶劑得
到產品，經實驗驗證，重複性不強。
除以上操作限制外，通過實驗驗證，文獻中各種方法所得產品普遍存在晶體粒度較小， 晶漿黏稠，過濾困難等缺點。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提出一種普伐他汀鈉晶型及其製備方法。 本發明公開了一種普伐他汀鈉晶體的晶型，該晶型定名為U晶型。 本發明的一種普伐他汀鈉晶體的晶型
X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2 8 ° =3. 3±0.2， 5.6±0.2， 6.0±0.2， 9.0±0.2， 10. 1 ±0.2， 17. 1 ±0.2， 17. 8±0. 2和19. 0±0. 2處有特徵峰。X-射線粉末衍射圖譜還包含在 衍射角2 8 ° =6.4±0.2， 6.8±0.2， 8.5±0.2， 11.6±0.2， 12.0±0.2， 13.7±0.2， 14.3 ±0.2， 14.9±0.2， 15.6±0.2， 20.2±0.2， 20.7±0.2， 21.3±0.2，和22.2士0.2處的衍
射特徵峰。如圖1所示。
紅夕卜光譜在637士2， 687±2， 741±2， 781±2， 824±2， 843±2， 854±2， 913±2，938±2， 965±2， 1015±2， 1039±2， 1091±2， 1109±2， 1158±2， 1185±2， 1265±2， 1326±2， 1399±2， 1568±2， 1711±2， 1728±2， 1880±2， 1925±2和1987±2 cm—工處有 特徵吸收峰。如圖2所示。
差式掃描量熱曲線特徵吸熱峰最大吸熱熔融峰頂溫度在179-18rC之間。如圖3所示。 測試條件25-250°C，升溫速率為2。C/min，保護氮氣30mL/min。
本發明的普伐他汀鈉晶體的晶型製備方法，其特徵是
將任何形式的普伐他汀鈉溶解在醯胺類溶劑中以形成溶液，溫度優選為30-9(TC，醯胺 類溶劑與普伐他汀鈉的質量比優選為3-7: 1;
在普伐他汀鈉溶液中添加溶析劑，溶析劑質量為溶劑質量的3-15倍，形成懸浮液；
將所得懸浮液分離，烘乾，得到普伐他汀鈉u型晶體。
所述的步驟c中，在將懸浮液分離之前可以將懸浮液進行冷卻，冷卻溫度為0-3(TC，冷 卻後可繼續攪拌O. 5-2小時。
所述的步驟c中，結晶懸浮液分離後在40 8(TC下減壓烘乾。
所述的醯胺類溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、畫-二甲基乙醯胺、甲醯胺或乙醯胺的一種 所述的溶析劑選自乙酸乙酯、丙酮或乙腈的一種。
如上所述的結晶方法中，普伐他汀鈉溶於醯胺類溶劑的溫度優選為30-9(TC，更優選為
40 6CTC;醯胺類溶劑與普伐他汀鈉的質量比優選為3 7: 1，更優選為4 5: 1;加入溶析
劑質量優選為溶劑質量的3 15倍，更優選為8 10倍。
為獲得高質量U型普伐他汀鈉結晶，產品優選在40 8(TC下減壓烘乾，更優選在50 60 "C下減壓烘乾。
本發明的含有U型普伐他汀鈉結晶作為藥物組合物的用途在於用於治療動脈粥樣硬化或 血膽固醇過多。
所述的藥物組合物，其特徵在於U型普伐他汀鈉結晶佔組合物總重量的O. 001 —99. 9wt% ，餘量為藥學上可接受的載體以及其它添加劑的物質。
本發明的普伐他汀鈉晶型的製備方法的優點為操作條件簡單易控，通過XRD圖譜和掃描 電鏡照片可以證實，產品結晶度高，晶體粒度較大、晶體表面光潔；過濾速度快，在相同晶 漿密度、相同體積的晶漿過濾時間可節省一半以上。


圖l:普伐他汀鈉U型晶體的X-射線衍射圖譜；
圖2:普伐他汀鈉U型晶體的紅外吸收光譜；
圖3:普伐他汀鈉U型晶體的差示掃描量熱(DSC)曲線；
圖4:普伐他汀鈉U型晶體的掃描電鏡照片(放大2000倍)。
具體實施例方式
本發明通過如下實施例進行解釋，但並不局限於此 實施例l
將3. 50g普伐他汀鈉加入到14g N，N-二甲基甲醯胺溶劑，升溫至3(TC使之溶解，得透明 淺黃色溶液。在攪拌下流加42g乙酸乙酯，出晶。以6min廣C冷卻至(TC，然後繼續攪拌l h 。將所得淡黃色懸浮液真空抽濾，過濾速度快，濾餅在4(TC下真空烘乾，得淡黃色針狀普伐 他汀鈉U型晶體3.25g。產品結晶度高，晶體粒度較大、表面光潔。
產品的XRD圖譜如圖1所示，在衍射角2 8。 =3.3， 5.6， 6.0， 6.4， 6.8， 8.5， 9.1， 10.1， 11.6， 12.0， 13.7， 14.3， 14.9， 15.5， 17.2， 17.8， 19.0， 20.2， 20.7， 21.3，和 22. 2處有特徵峰。紅外吸收圖譜如圖2所示，在637， 687， 741， 781， 824， 843， 854， 913 ，938， 965， 1015， 1039， 1091， 1109， 1158， 1185， 1265， 1326， 1399， 1568， 1711， 1728， 1880， 1925和1987 cm—工處有特徵吸收峰。DSC曲線如圖3所示，最大吸熱熔融峰頂溫 度18(TC。掃描電鏡照片如圖4所示，結晶產品主粒度13.5 ym。
實施例2
將2. 50g普伐他汀鈉投入12g乙醯胺溶劑，升溫至4(TC，攪拌使之全溶。連續攪拌下加 入乙酸乙酯100g，然後將所得懸浮液繼續攪拌lh 。將懸浮液過濾，5(TC真空乾燥濾餅，得 淡黃色針狀普伐他汀鈉U型晶體2. 20g。
實施例3
將5.00g普伐他汀鈉投入15g N，N-二甲基甲醯胺溶劑，升溫至9(TC，攪拌使之全溶。連 續攪拌下加入乙酸乙酯120g。以10min/。C降溫至3(TC，然後將所得懸浮液繼續攪拌O. 5h。過 濾所得懸浮液，7(TC下真空乾燥，得淡黃色普伐他汀鈉U型晶體4. 71g。
實施例4
將3. 50克普伐他汀鈉加入到14g N，N-二甲基甲醯胺，升溫至7(TC使之完全溶解。在攪拌 下流加120g乙腈，然後將所得懸浮液冷卻至5。C，繼續攪拌2 h，真空抽濾所得懸浮液，在8(TC下真空烘乾，得淡黃色針狀普伐他汀鈉U型晶體3. 22g。 實施例5
將3.00克普伐他汀鈉加入到21g甲醯胺中，升溫至5(TC使之完全溶解。在攪拌下流加 315g丙酮，繼續攪拌2 h，過濾，在5(TC下真空烘乾所得濾餅，得淡黃色針狀普伐他汀鈉U型 晶體2. 79g。
實施例6
將2. 50克普伐他汀鈉加入到12g NN-二甲基乙醯胺中，升溫至6(TC使之完全溶解。連續 攪拌下流加110g乙酸乙酯，將所得懸浮液冷卻至15。C，然後繼續攪拌l h，真空抽濾，在50 'C下真空烘乾所得濾餅，得淡黃色針狀普伐他汀鈉U型晶體2. 31g。
上述例2 例6製備的普伐他汀鈉晶體在X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2e。、紅外光譜 及差式掃描量熱曲線特徵吸熱峰都符合為普伐他汀鈉U晶型。
實施例7
本發明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有U型普伐他汀鈉結晶，以及藥 學上可接受的載體。
本文所用術語"藥學上可接受的"的成分是適用於人和/或動物而無過度不良副反應( 如毒性、刺激和變態反應)的，即有合理的效益/風險比的物質。
如本文所用"藥學上可接受的載體"指用於治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋 劑。它們本身並不是必要的30活性成分，且施用後沒有過分的毒性。合適的載體是本領域 普通技術人員所熟知的。在《雷明頓藥物科學》(Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co. ， N.J. 1991)中可找到關於藥學上可接受的賦形劑的充分論述。
所述的"藥學上可接受的載體"可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載 體中還可能存在輔助性的物質，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、潤溼劑或乳 化劑、矯味劑、PH緩衝物質等。
在本發明的優選實施方式中，所述藥物組合物中的U型普伐他汀鈉結晶佔組合物總重量 的O. 001—99. 9wt% ;優選為組合物總重量的O. 01—99wt%，較優選為O. 02 — 95wt%，更優選 0. 05 — 90wt%。餘量為藥學上可接受的載體以及其它添加劑等物質。
應理解，所用U型普伐他汀鈉結晶的有效劑量可隨待施用或治療的對象的嚴重程度而變 化。在具有正常肝功和中等體重的人中， 一般使用10mg或更多U型普伐他汀鈉結晶的日劑量 。優選的本發明的口服劑量為含有10mg 約40mg U型普伐他汀鈉。具體情況根據對象的個體 情況(例如對象體重、年齡、身體狀況、所需達到的效果)來決定，這在熟練醫師或營養師可以判斷的範圍內。
本發明的藥物組合物，可以為固態(如顆粒劑、片劑、凍乾粉、栓劑、膠囊、舌下含片 )或液態(如口服液、針劑)或其它合適的形狀；優選片劑或膠囊。
本發明公開和提出的一種普伐他汀鈉的晶型及其製備方法和應用，本領域技術人員可通 過借鑑本文內容，適當改變原料、工藝參數等環節實現。本發明已通過較佳實施例子進行了 描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和產品進 行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改 動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發明精神、範圍和內容中。
權利要求
1.一種普伐他汀鈉晶體，其特徵是X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ°＝3.3±0.2，5.6±0.2，6.0±0.2，9.0±0.2，10.1±0.2，17.1±0.2，17.8±0.2和19.0±0.2處有特徵峰。
2 如權利要求l所述的普伐他汀鈉晶體，其特徵是X-射線粉末衍射圖譜還包含在衍射角 28° =6. 4±0. 2， 6. 8±0. 2， 8. 5±0. 2， 11.6±0. 2， 12. 0±0. 2，13.7±0.2， 14. 3±0. 2， 14. 9±0. 2， 15. 6±0. 2， 20.2±0.2， 20.7±0.2， 21.3±0.2，和22.2士0.2處的衍射特徵峰。
3 如權利要求l所述的普伐他汀鈉晶體，其特徵是紅外光譜在637士2， 687±2， 741±2， 781±2， 824±2， 843±2， 854±2， 913±2， 938±2， 965±2， 1015±2， 1039±2， 1091±2， 1109±2， 1158±2， 1185±2， 1265±2， 1326±2， 1399±2，1568±2， 1711±2， 1728±2， 1880±2， 1925±2， 1987±2 cm-l處有特徵吸收峰。
4 如權利要求l所述的普伐他汀鈉晶體，其特徵是差式掃描量熱曲線特徵吸熱峰最大吸熱熔融峰頂溫度在179-18rc之間。
5 如權利要求l、 2、 3或4任意一項所述的普伐他汀鈉晶體，其特徵是定義為普伐他汀鈉U型晶體。
6 如權利要求l、 2、 3或4任意一項所述的普伐他汀鈉晶體的製備方法，其特徵是a、 將任何形式的普伐他汀鈉溶解在醯胺類溶劑中以形成溶液，溫度優選為30 9(TC，醯胺類溶劑與普伐他汀鈉的質量比優選為3 7: 1;b、 在普伐他汀鈉溶液中添加溶析劑，溶析劑質量為溶劑質量的3 15倍，形成懸浮液c、 將所得懸浮液分離，烘乾，得到普伐他汀鈉U型晶體。
7 如權利要求6所述的製備方法，其特徵是所述的步驟c中，在將懸 浮液分離之前將懸浮液進行冷卻，冷卻溫度為0 3(TC，冷卻後可繼續攪拌0.5 2小；結晶 懸浮液分離後在40 8(TC下減壓烘乾。
8 如權利要求6所述的製備方法，其特徵是所述的醯胺類溶劑選自 N，N-二甲基甲醯胺、畫-二甲基乙醯胺、甲醯胺或乙醯胺的一種；溶析劑選自乙酸乙酯、丙 酮或乙腈的一種。
9 本發明的含有U型普伐他汀鈉結晶作為藥物組合物的用途在於用於 治療動脈粥樣硬化或血膽固醇過多。
10 如權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於U型普伐他汀鈉結晶 佔組合物總重量的0.001—99.9wt。/。，餘量為藥學上可接受的載體以及其它添加劑的物質。
全文摘要
本發明涉及一種普伐他汀鈉的晶型及其製備方法和應用。該晶型定名為U晶型。在X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ°、紅外光譜及差式掃描量熱曲線特徵吸熱峰都進行了定義；將任何形式的普伐他汀鈉溶解在醯胺類溶劑中以形成溶液，溫度優選為30-90℃，醯胺類溶劑與普伐他汀鈉的質量比優選為3-7∶1；在普伐他汀鈉溶液中添加溶析劑，溶析劑質量為溶劑質量的3-15倍，形成懸浮液；將懸浮液分離，烘乾，得到普伐他汀鈉U型晶體。通過XRD圖譜和掃描電鏡照片可以證實，產品結晶度高，晶體粒度較大、晶體表面光潔；過濾速度快，在相同晶漿密度、相同體積的晶漿過濾時間可節省一半以上。U型普伐他汀鈉結晶作為藥物組合物的用途在於用於治療動脈粥樣硬化或血膽固醇過多。
文檔編號C07C69/22GK101648867SQ20091030657
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月4日 優先權日2009年9月4日
發明者侯寶紅, 尹秋響, 張美景, 賈海燕, 高霄梁, 龔俊波 申請人:天津大學;上海天偉生物製藥有限公司