豆腐果素的緩、控釋製劑的製作方法

2023-08-05 04:31:11

專利名稱：豆腐果素的緩、控釋製劑的製作方法
所屬領域本發明涉及藥物劑型製備技術，尤其是一種採用緩、控釋技術製得豆腐果素的緩、控釋製劑。
背景技術：
豆腐果素，又名豆腐果苷(Helicid)，系從山龍眼科植物蘿蔔樹(Helicid essatia Hook)果中提取的具有顯著生理活性的成分，其分子式為C19H16O7。按乾燥品計算，含C19H16O7為90.0～110.0％。藥理實驗證實豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)具有較強的止痛、鎮靜與安眠作用。本品與苯妥英鈉及苯巴比妥合用，能協同對抗電休克的發生。在藥物分類中常將其規劃為解熱止痛藥或鎮靜藥，其突出的優點是無成癮性，臨床上常用於治療神經衰弱，神經衰弱綜合症，血管性頭痛，三叉神經痛，特別是對神衰引起的頭痛、頭昏、睡眠障礙等顯效快，副作用小，安全性高，深得市場與臨床的一致好評。
在已往的國內外文獻報導及市場生產應用中，本品劑型單一，僅有片劑劑型，常用規格為25mg/片，且一次服用量為1～3片，一日三次，日服用量為3～9片，其服用方法十分繁瑣不便。

發明內容
本發明採用緩、控釋技術製得豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)的緩、控釋製劑，不僅填補了該藥品在製劑技術上的空白，而且可使一日幾次給藥的情形改變為一日一次或二次給藥，提高了用藥者的順應性。更重要的是本發明的緩、控釋劑型可以在患者服用藥物期間內較常規製劑更好地維持了人體內穩定的血藥濃度，避免了常規製劑血液中藥物濃度起伏很大，伴有「峰谷」的現象，特別是血藥濃度過高時(峰態)，會產生強烈的副作用，甚至嚴重中毒；而太低時(谷態)濃度又降到治療濃度以下，以致不能呈現並保證療效等技術缺陷。
本發明所用豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)作原料藥之一，其質量符合中國國家藥品標準WS-10001-(HD-0424)-2002項下規定。
本發明提出的豆腐果素緩、控釋製劑，主藥豆腐果素與藥用輔料的比例為1～4∶1～8，將豆腐果素與輔料混合製成直徑0.5mm～3mm的小球狀微粒，裝入空膠囊中或壓成片劑，製劑中豆腐果素的單位含量為25mg～150mg。
本發明應用骨架緩釋技術、生物黏附緩釋技術、包衣成膜緩釋技術、微囊化(microencapsulation)與小丸劑(pellet)技術製備豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)緩、控釋製劑，所述劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、包衣控釋小丸劑、微孔膜包衣片、膜孔小片、腸溶控釋製劑(含片劑、膠囊、小丸與顆粒等)、微囊製劑(包括片、膠囊、顆粒等)與口服滲透泵製劑。
所選擇的包衣材料有醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂(polyacraylic resin)、矽酮彈性體(矽橡膠)、交聯海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯乙酯以及蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、琥珀酸纖維素、聚乙烯甲醚/馬來酸酐半酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)中的一種或數種。
所選用的增塑劑主要有甘油、丙二醇、聚乙二醇類(PEG200～8000)、苯二甲酸酯類，枸櫞酸三乙(丁)酯類、三甘油醋(羧丙基纖維素)酸酯與蓖麻油中的一種或數種。
所選用的致孔劑有PEG(聚乙二醇類)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、鹽類以及HPMC(羥丙基甲基纖維素、HPC羥丙基纖維素)中的一種或數種。
添加到包衣液處方中阻滯抗粘的成份為滑石粉、硬脂酸鎂、鈣鹽、二氧化矽、鈦白粉、高級脂肪酸、石蠟中的一種或數種，使製備效果更佳。
所選擇的囊材主要有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酯酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、丁酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸纖維素以及聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚醯胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯與矽橡膠等合成高分子材料中的一種或數種。
所選擇的稀釋劑、粘合一般選用蔗糖、乳糖、澱粉、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素與羥丙甲基纖維素；也選用了常用的疏水性骨架物質如可加熱熔融的單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、及其它脂肪酸的甘油酯類，還包括如上所述的纖維素衍生物和丙烯酸酯共聚物熱塑性高分子聚合物中的一種或數種。
本發明提供的緩、控釋劑型，其質量除分別符合中國藥典2000年版片劑、膠囊、顆粒劑等相關項下各項基本指標外，經動物藥物動力學、生物利用度試驗證實，均基本達到了主藥的緩、控釋目的，效果良好。
具體實施例方式
實例一取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg(顆粒＜5μm)，羥丙甲纖維素75.0mg，磷酸氫二鈉35.0mg，乳糖10.5mg，乙基纖維素17.5mg，硬脂酸鎂3.5mg，滑石粉1.0mg。先將豆腐果素與乙基纖維素、羧丙甲纖維素、乳糖、滑石粉及磷酸氫二鈉混合，隨後加入乙醇進行制粒、乾燥，整粒後加入硬脂酸鎂，混勻後壓片，每片含主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg。
實例二取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg，交聯羧甲纖維素鈉4.0mg，羥丙甲纖維素13.2mg，聚氧乙烯硬脂酸酯22.0mg，甘露醇96.4mg，硬脂酸鎂4.4mg。將豆腐果素與交聯羧甲纖維素鈉、聚氧乙烯40-硬脂酸酯、羥丙甲纖維素(11000)及甘露醇按上述比例量，分別過40目鋼篩後，混合，然後加入無水乙醇，繼續攪拌混合，乾燥，再加入硬脂酸鎂，混勻，制粒，壓片即得。每片含主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
實例三取豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)150mg，硬脂酸15mg，10％乙基纖維素醇液22ml，95％乙醇10ml；以豆腐果素作囊心物，用硬脂酸、乙基纖維素作複方囊材，採用壓縮空氣通過噴霧凍結法成囊，囊徑為6～100μm。再取製得的微囊(含主藥15.0mg)、微晶纖維素6g混勻，另取10％乙基纖維素醇液10ml混合，通過18目篩後製成顆粒，於30℃以下低溫烘乾，加硬脂酸鎂10.0mg，壓片即得。每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
實例四取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)300mg，HPMC180mg，乳糖50mg，微粉矽膠20.0mg，硬脂酸鎂5.0mg。先使豆腐果素與HPMC、乳糖混勻，過篩，加入微粉矽膠、硬脂酸鎂混合，製成顆粒，分裝膠囊即得。所得製劑每粒膠囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75mg。
實例五取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)5g，乳糖90mg，PVP50mg，HPMC160mg，澱粉6g，將豆腐果素與澱粉、PVP混合製得素丸，再用75％的乙醇作粘合劑，將素丸粘合成20～25目小丸，另用由乙基纖維素、丙烯酸樹脂及滑石粉、蓖麻油(比例之一為0.5∶1.5∶0.5∶2.5)組成的包衣液包衣，所得包衣小丸，灌裝膠囊即得。所製得劑型每粒膠囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)50mg。
實例六取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)75％，蔗糖4.5％，PVP(40000)19％，乙基纖維素1.5％。採用噴霧乾燥方法製備20～25目豆腐果素小丸，另用乙基纖維素包衣液包衣，所得包衣小丸，灌裝膠囊即得。所製得劑型每粒膠囊含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)25mg。
實例七取主藥豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)3g、甘露醇3g與聚環氧乙烷60mg混合，加0.12gPVP(40000)的乙醇溶液為黏合劑，製備軟材，過10目篩制溼顆粒，溼顆粒在50℃以下烘乾，過10目篩整粒，加硬脂酸100mg，混勻，壓片，每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)30mg的片芯。取醋酸纖維素(乙醯基值39.8％)48mg、醋酸纖維素(乙醯基值32.0％)16mg、羥丙基纖維素20mg與聚乙二醇4.5mg混合物為包衣材料，甲醇與二氯甲烷混合液為溶劑，採用空氣懸浮包衣技術包衣，每片包衣增重6％-8％。在包衣片的上下對稱處各打一孔徑為0.25mm的小孔即得。所製得滲透泵片每片含豆腐果素(豆腐果苷，Helicid)30mg。
權利要求
1.一種豆腐果素的緩、控釋製劑，主藥豆腐果素與藥用輔料的比例為1～4∶1～8，將豆腐果素與輔料混合製成直徑0.5mm～3mm的小球狀微粒，裝入空膠囊中或壓成片劑，製劑中豆腐果素的單位含量為25mg～150mg。
2.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、包衣控釋小丸劑、微孔膜包衣片、膜孔小片、腸溶控釋製劑、微囊製劑與口服滲透泵製劑。
3.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於所選擇的包衣材料有醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂(polyacraylic resin)、矽酮彈性體(矽橡膠)、交聯海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯乙酯以及蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、琥珀酸纖維素、聚乙烯甲醚/馬來酸酐半酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)中的一種或數種。
4.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於所選用的增塑劑主要有甘油、丙二醇、聚乙二醇類(PEG200～8000)、苯二甲酸酯類，枸櫞酸三乙(丁)酯類、三甘油醋(羧丙基纖維素)酸酯與蓖麻油中的一種或數種。
5.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於所選用的致孔劑有PEG(聚乙二醇類)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、鹽類以及HPMC(羥丙基甲基纖維素、HPC羥丙基纖維素)中的一種或數種。
6.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於添加到包衣液處方中阻滯抗粘的成份為滑石粉、硬脂酸鎂、鈣鹽、二氧化矽、鈦白粉、高級脂肪酸、石蠟中的一種或數種。
7.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於所選擇的囊材主要有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酯酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、丁酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸纖維素以及聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚醯胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯與矽橡膠等合成高分子材料中的一種或數種。
8.根據權利要求1所述的緩、控釋製劑，其特徵在於稀釋劑、粘合一般選用蔗糖、乳糖、澱粉、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素與羥丙甲基纖維素；也選用了常用的疏水性骨架物質如可加熱熔融的單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、及其它脂肪酸的甘油酯類，還包括如上所述的纖維素衍生物和丙烯酸酯共聚物熱塑性高分子聚合物中的一種或數種。
全文摘要
一種採用緩、控釋技術製得豆腐果素的緩、控釋製劑，主藥豆腐果素與藥用輔料的比例為1～4∶1～8，將豆腐果素與輔料混合製成直徑0.5mm～3mm的小球狀微粒，裝入空膠囊中或壓成片劑，製劑中豆腐果素的單位含量為25mg～150mg，可使一日幾次給藥的情形改變為一日一次或二次給藥，提高了用藥者的順應性，可以在患者服用藥物期間內較常規製劑更好地維持了人體內穩定的血藥濃度，避免了常規製劑血液中藥物濃度起伏很大，伴有「峰谷」的現象，特別是血藥濃度過高時(峰態)，會產生強烈的副作用，甚至嚴重中毒；而太低時(谷態)濃度又降到治療濃度以下，以致不能呈現並保證療效等技術缺陷。
文檔編號A61P25/20GK1478482SQ0313536
公開日2004年3月3日 申請日期2003年7月4日 優先權日2003年7月4日
發明者吳明, 蔣學華, 唐寶書, 尹述凡, 吳 明 申請人:雲南醫藥工業股份有限公司