頭孢他啶五水合物的製備方法
2023-08-05 02:50:21 3
專利名稱：頭孢他啶五水合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢他啶五水合物的製備方法。
背景技術：
頭孢他啶五水合物，化學名為(6R ,711)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨萄乙醯基腐基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-l-氮 雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎗內鹽五水合物。結構式如下
頭孢他啶為第三代頭孢菌素類抗生素。用於治療敏感革蘭陰性杆 菌所致的敗血症、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、複雜性尿路感染 和嚴重皮膚軟組織感染等。對於由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫 缺陷者感染、醫院內感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞 神經系統感染尤為適用。由於頭孢他啶五水合物有增加頭孢他啶的密 度和穩定性等優點，所以頭孢他啶五水合物為其藥用形式。
葛蘭素公司在英國專利GB2063871中首次公開了頭孢他啶五水 合物的製備方法。將頭孢他啶鹽酸鹽溶於水中，用鹼(包括鹼或鹼土 金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)調節pH至3.3-4.0後結晶， 得到頭孢他啶五水合物晶體。
禮萊公司在美國專利US4954624中也公開了一種頭孢他啶五水 合物的製備方法。先將頭孢他啶鹽酸鹽溶於適量冰水中，氫氧化鈉或碳酸鈉調節pH至4.0。控制溫度l(TC以下結晶，養晶2小時後，用 酸調節pH至3.6,再在5'C下繼續養晶3小時，得到頭孢他啶五水 合物晶體。
禮萊公司在美國專利US4659813中又公開了另一種製備頭孢他 啶五水合物的方法。在5-15'C條件下，用酸將頭孢他啶水溶液由 pH5.5-6.5調節至pH4.4-4.6，並在結晶過程中不斷加入酸控制pH在 4.0-4.7之間，最終得到頭孢他啶五水合物晶體。
山道士公司在美國專利US4954624中也報導了製備頭孢他啶五 水合物的方法。頭孢他啶鹽酸鹽溶於適量冰水中，溶液pH值為 0.7-0.8，在1(TC以下用氫氧化鈉調pH至4.0後，結晶。結晶2小時 後將pH值調至3.6，再在5'C下結晶3小時，得到頭孢他啶五水合物 晶體。
而且Lupin公司在美國專利US5831085也公開了製備頭孢他啶 五水合物的方法。將頭孢他啶鹽酸鹽溶於水，冷卻到15"C，攪拌30 分鐘。用陰離子交換樹脂AmberliteLA-2將溶液pH調節至4.2， 0-5 'C下攪拌18小時。過濾，依次用冰乙酸乙酯，冰丙酮洗滌，4(TC真 空乾燥，得到頭孢他啶五水合物粗粉。5'C下粗粉加入水中，用氫氧 化鈉調pH至5.8-6.0。加入活性炭，過濾，l(TC下用85%甲酸調節濾 液pH至4.4，結晶，得到頭孢他啶五水合物晶體。
此外，葛蘭素公司在英國專利GB2157682中公開了一種頭孢他 啶的純化方法。將頭孢他啶水溶液的pH調至2.0-5.5，用非功能性大 孔樹脂吸附頭孢他啶，再經過洗脫，分離得到頭孢他啶五水合物。
另夕卜，白雲山製藥公司在中國專利CN200410090879.X中也提出 了一種頭孢他啶的純化方法。將含有聚合物雜質的頭孢他啶加入水 中，加入酸使其溶解；然後調節頭孢他啶水溶液pH為1.5-2.5，有沉 澱析出；過濾除去沉澱，濾液用鹼調pH值至3.5-4.8，控制溫度0-40 °C，析出結晶得到頭孢他啶五水合物。以上提到的頭孢他啶製備和純化方法中，將頭孢他啶的鹽或水合
物溶於水中，用鹼調節pH至4.0以上，直接結晶或用酸回調至pH3.6
左右結晶。如果選擇直接結晶的方法會出現頭孢他啶五水合物純度 低，雜質和聚合物含量高，晶型差的問題，如果選擇用酸回調pH值 後再結晶的方法，需要額外的準備酸溶液，增加採購成本和操作步驟。 為克服上述缺陷，本發明提供一種新的頭孢他啶五水合物的制 備方法。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是，提供一種成本低廉、操作安全簡 便、純度高、收率高、減少汙染的製備頭孢他啶五水合物的方法，以 克服額外加入酸溶液造成的成本高、操作煩瑣的問題，以及直接結晶 純度低，雜質和聚合物含量高，晶型差的問題。
本發明提供下列技術方案
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述歩驟進行
步驟一、向溶解罐中注入適量注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽， 溶解後，投入活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液待用；
步驟二、向另一個溶解罐中注入適量注射用水，加入頭孢他啶鹽 酸鹽，溶解後，投入活性炭，脫色30分鐘，過濾，濾液轉入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加鹼溶液，調pH到4.0-6.0， 再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度O-l(TC，攪拌， 結晶；調高pH值的目的是為了完全溶解，減少雜質摻入晶體中。
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
在上述技術方案基礎上，所述的鹼溶液為氫氧化鈉溶液，或碳酸 鈉溶液，或碳酸氫鈉溶液。
本發明的基本原理是頭孢他啶鹽酸鹽為強酸鹽，因此，頭孢他啶鹽酸鹽偏酸性，本發明中,頭孢他啶鹽酸鹽既為原料，其本身的水 溶液又可代替酸溶液用於調節偏高的pH值，省略了額外配置酸溶液 的步驟， 一方面節省資金，另一方面也簡化工藝過程，減少添加其它 物質的步驟。
本發明的優點體現為
一、 由於本發明中不需要使用酸溶液，既節約資金，又簡化工藝 過程，減少廢氣廢水排放。
二、 本發明操作簡便，適合工業化生產，並適用於頭孢他啶五水 合物無菌原料或有菌原料的生產。
三、 利用本發明方法製備出的頭孢他啶五水合物純度高、收率高。
具體實施方式
實施例l
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水30ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽 18g，溶解後，投入活性炭0.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液待用；
步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水45ml，加入頭孢他啶 鹽酸鹽25g，溶解後，投入活性炭0.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液 轉入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加當量濃度為3N氫氧化鈉溶 液，調pH到4.8，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持 溫度O-l(TC，攪拌，結晶；
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實施例中，所得頭孢他啶的收率為89%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為98.7%，水分含量14.2%。實施例2
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行 步驟一、向溶解罐中注入注射用水60ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽
37g，溶解後，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液待用； 步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水100ml，加入頭孢他啶
鹽酸鹽54g，溶解後，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液
轉入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加20%碳酸鈉溶液，調pH值 到5.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-10。C， 攪拌，結晶；
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實施例中，所得頭孢他啶的收率為86%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.3%，水分含量14.8%。
實施例3
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行 步驟一、向溶解罐中注入注射用水50ml，加入頭孢他啶鹽酸鹽
32g，溶解後，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液待用； 步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水80ml，加入頭孢他啶
鹽酸鹽48g，溶解後，投入活性炭1.5g，脫色30分鐘，過濾，濾液
轉入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加8%碳酸氫鈉溶液，調pH 值到5.3，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度O-IO °C，攪拌，結晶；
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。本實施例中，所得頭孢他啶的收率為85%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.6%，水分含量14.1%。
實施例4
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入頭孢他啶鹽酸鹽lkg， 溶解後，投入活性炭50g，脫色30分鐘，過濾，濾液待用；
步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水3.2L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽1.8kg，溶解後，投入活性炭50g，脫色30分鐘，過濾，濾液轉 入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加7%碳酸氫鈉溶液，調pH 值到4.6，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-10 °C，攪拌，結晶；
四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真空幹 燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實施例中，所得頭孢他啶的收率為86%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.3%，水分含量14.6%。
實施例5
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入頭孢他啶鹽酸鹽lkg， 溶解後，投入活性炭50g，脫色30分鐘，分別通過0.45toi， 0.22Wn
膜過濾，濾液待用；
步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水3.2L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽1.8kg，溶解後，投入活性炭50g，脫色30分鐘，分別通過0.45Wn， 0.22Pm膜過濾，濾液轉入結晶罐；
步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加10%碳酸鈉溶液，調pH值到5.4，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-l(TC， 攪拌，結晶；
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實施例中，所得頭孢他啶的收率為82%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.7%，水分含量14.3%。
實施例6
一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行
步驟一、向溶解罐中注入注射用水3L，加入頭孢他啶鹽酸鹽 1.8kg，溶解後，投入活性炭80g，脫色30分鐘，分別通過0.45tai， 0.22Mm膜過濾，濾液待用；
歩驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水5L，加入頭孢他啶鹽 酸鹽2.8kg，溶解後，投入活性炭80g，脫色30分鐘，分別通過0.45toi， 0.22to膜過濾，濾液轉入結晶罐； 步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加15%氫氧化鈉溶液，調pH 值到5.1，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-10 °C，攪拌，結晶；
步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮各洗兩次，真 空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
本實施例中，所得頭孢他啶的收率為83%， HPLC檢測頭孢他啶 五水合物晶體的純度為99.8%,水分含量14.7%。
權利要求
1.一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行步驟一、在一溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解後，投入活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液待用；步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解後，投入活性炭，脫色30分鐘，過濾，濾液轉入結晶罐；步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加鹼溶液，調pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-10℃，攪拌，結晶；步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。
2. 根據權利要求1所述的頭孢他啶五水合物的製備方法，其特 徵在於所述的鹼溶液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液。
全文摘要
本發明公開一種頭孢他啶五水合物的製備方法，按照下述步驟進行步驟一、在一溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解後，投入活性炭脫色，過濾，濾液待用；步驟二、向另一個溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解後，投入活性炭，脫色，過濾，濾液轉入結晶罐；步驟三、向第二步中的結晶罐中滴加鹼溶液，調pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調至3.6，保持溫度0-10℃，攪拌，結晶；步驟四、養晶3-4小時後過濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真空乾燥2-3小時，得到頭孢他啶五水合物晶體。其優點是節約資金、簡化工藝、減少廢氣廢水排放；操作簡便，適合工業化生產；純度高、收率高。
文檔編號C07D501/00GK101607966SQ20081003923
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月19日 優先權日2008年6月19日
發明者晴 李, 管海英, 鄭玉林 申請人:上海新先鋒藥業有限公司;上海新亞藥業有限公司