用於製備具有治療作用的莨菪烷衍生物的中間體的製作方法

2023-07-22 16:33:31

專利名稱：用於製備具有治療作用的莨菪烷衍生物的中間體的製作方法
本申請是申請日為2001年5月9日、申請號為01808828.7(國際申請號PCT/IB01/00806)的中國發明專利申的分案申請。
本發明涉及用於治療多種病症，包括其中涉及CCR5受體調節的病症的莨菪烷(tropane)衍生物。更具體來說本發明涉及3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物，其製備方法，用於其製備的中間體，含有所述衍生物的組合物，以及所述衍生物的應用。可通過本發明衍生物治療或預防的病症包括HIV和基因相關逆轉錄病毒感染(以及所導致的獲得性免疫缺陷症候群，AIDS)、和炎性疾病。
本發明化合物是趨化因子CCR5受體活性的調節劑，尤其是拮抗劑。CCR5受體的調節劑可用於治療多種炎性疾病和病症，以及用於治療HIV-1和基因相關逆轉錄病毒的感染。名稱「趨化因子」是「趨化性細胞因子」的縮寫形式。趨化因子包括一大族具有共同的重要結構特徵並能夠吸引白細胞的蛋白。作為白細胞的趨化性因子，趨化因子在將白細胞吸引到身體不同組織上的過程中起著不可缺少的作用，這種過程是發炎以及身體對感染起反應所必需的。因為趨化因子及其受體在炎性和感染性疾病中起重要作用，所以能夠調節、優選拮抗趨化因子及其受體活性的物質可用於治療這樣的炎性和感染性疾病。
對於炎性和感染性疾病的治療，趨化因子受體CCR5有著特別重要的地位。CCR5是趨化因子，尤其是稱為MIP-1α和MIP-1β的巨噬細胞炎性蛋白(MIP)以及活化後可調節的並且是正常T細胞表達和分泌的蛋白(RANTES)的受體。
已經對不同種類的趨化因子受體活性調節劑，尤其是CCR5趨化因子受體活性調節劑作了大量研究，例如WO 98/25617涉及用作趨化因子受體活性調節劑的取代的芳基哌嗪。
WO 00/38680一般性地公開了本發明化合物，但是沒有具體舉例說明任何一種化合物。
依據本發明第一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1是任選被一個或多個氟原子取代的C3-6環烷基、或任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、或任選在環上被一個或多個氟原子取代的C3-6環烷基甲基；且R2是任選被一個或多個氟原子取代的苯基。
依據本發明第二個方面，提供了式(IA)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1代表任選被一個或多個氟原子取代的C3-6環烷基、或任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基。
在R1的定義中，「C1-6烷基」包括直鏈或支鏈基團。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。「C3-6環烷基」是指環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
式(I)化合物包含鹼性中心，並且可以與形成無毒性鹽的酸形成合適的酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。關於合適的鹽的綜述參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
式(I)化合物或其鹽的可藥用溶劑化物包括其水合物。
還包括在本發明式(I)化合物範圍內的是其多晶型物。
式(I)化合物含有一個或多個不對稱碳原子，並因此以兩種或更多種立體異構形式存在。本發明包括式(I)化合物的單個異構體，和如果適當的話其單個互變異構形式，及其混合物。
非對映異構體的分離可通過常規技術來實現，例如通過分級結晶、色譜法或H.P.L.C.來分離式(I)化合物或其合適的鹽或衍生物的立體異構體混合物。式(I)化合物的單個對映異構體還可以由相應的旋光純中間體製得，或者通過拆分來獲得，例如使用合適的手性載體通過H.P.L.C.拆分相應的外消旋體，或者將通過把相應的外消旋體與合適的旋光性酸或鹼(按照需要)反應而形成的非對映異構鹽進行分級結晶來獲得對映體。
本發明還涉及同位素標記的式(I)化合物。
R1優選為任選被一個或兩個氟原子取代的C4-6環烷基、或任選被1-3個氟原子取代的C1-4烷基。
R1優選為環丁基、環戊基、4，4-二氟環己基或3，3，3-三氟丙基。
R2優選為任選被1或2個氟原子取代的苯基。
R2優選為苯基或一氟苯基。
R2優選為苯基或3-氟苯基。
優選的式(I)化合物包括N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}環丁烷甲醯胺；N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}環戊烷甲醯胺；N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4，4-三氟丁醯胺；N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺；和N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺；或這些化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
式(I)化合物可通過下述一般方法製得，其中除非另有說明，否則R1和R2如式(I)化合物中所定義。
1.式(I)化合物可通過在常規偶聯條件下將式II化合物 與式(III)化合物反應而製得R1CO2H (III)該反應優選在合適的偶聯劑(例如N-苄基-N』-環己基碳二亞胺(可以結合在聚合物上)、或羥基苯並三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺甲碘化物)存在下、在不給反應帶來不利影響的溶劑例如二氯甲烷中於約室溫進行。下文方法2中描述了進一步合適的偶聯條件。
式(III)化合物是已知的，或者可用常規技術製得。
式(II)化合物可如下面的反應方案1所示製得。
2.式(I)化合物可如反應方案1所示製得。
反應方案1
其中P是合適的保護基例如叔丁氧羰基、苄基或苄氧羰基，並且式(II)和(VII)化合物呈外型。在其中P是叔丁氧羰基的一般方法中，將(IV)胺與二碳酸二叔丁酯在鹼受體例如氫氧化鈉水溶液存在下在合適的溶劑例如四氫呋喃中反應。
可在二氯甲烷中低於-70℃用合適的還原劑例如二異丁基氫化鋁將式(V)保護的胺還原成式(VI)醛。
式(VI)醛與式(VIA)胺(呈外型)的還原胺化反應 生成了式(VII)化合物。該反應可在過量還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下在質子性溶劑系統例如在二氯甲烷或1，1，1-三氯乙烷內的乙酸中於室溫進行。
式(VII)化合物的脫保護可用常規條件來完成。當P是叔丁氧羰基時，可在溶劑例如二氯甲烷或甲醇中使用三氟乙酸或鹽酸於室溫來進行脫保護。
可通過下述方法將製備的式(II)化合物轉化成式(I)化合物使用常規條件例如使用N，N』-羰基二咪唑、三乙胺和二氯甲烷將式(II)化合物與式(VIB)化合物反應R1COZ(VIB)其中Z是羧酸活化基團例如氯或1H-咪唑-1-基。
優選地，使用碳二亞胺例如3-(3-二甲基氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亞胺或結合在聚合物上的N-苄基-N』-環己基碳二亞胺，任選在1-羥基苯並三唑水合物存在下，在原位由式(III)化合物生成式(VIB)化合物，並與式(II)化合物反應。該反應可在合適的溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯中，任選在鹼例如叔胺如三乙胺或N-乙基二異丙基胺存在下於室溫進行。
或者，可首先在過量N-甲基嗎啉、三乙胺或N-乙基二異丙基胺存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中，於室溫用苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸鹽(BOP)、溴-三-吡咯烷基磷六氟磷酸鹽(PYBrOP)、或2-氟-1-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽(Mukaiyama’s試劑)將式(III)酸活化，以生成式(VIB)化合物，然後將其與式(II)化合物反應。
或者，可將其中Z是氯的式(VIB)醯氯與式(II)化合物任選在合適的鹼例如三乙胺、N-乙基二異丙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下在合適的溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中於室溫進行反應。
應當理解，經由式(II)化合物將式(VII)化合物轉化成式(I)化合物的反應可使用類似於前述的方法通過脫保護/偶聯以「一鍋法」的方式進行。
式(VIA)化合物可如反應方案2所示製得。
反應方案2
其中P1是合適的保護基例如叔丁氧羰基或苄基，並且式(X)、(XI)和(XII)化合物呈外型。
式(IX)肟可通過在鹼例如吡啶存在下，在合適的溶劑、一般是乙醇中將式(VIII)酮與鹽酸羥胺縮合而製得。該反應一般在溶劑的回流溫度下進行。
當P1是叔丁氧羰基或苄基時，式(IX)肟的還原可用鈉在醇、一般是戊醇存在下實現，或者通過電化學還原來實現，以獲得式(X)胺。
式(XI)醯胺可通過將式(X)保護的胺與2-甲基丙酸或其活化的衍生物偶聯來製得。該偶聯可用常規醯胺鍵形成技術，例如在上述方法1和2中描述的技術來進行。一般情況下，可首先任選在1-羥基苯並三唑存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷中，以及在鹼例如叔胺如三乙胺或二異丙基胺存在下，用碳二亞胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺將該酸活化，然後與式(X)胺反應。或者，該反應可用2-甲基丙醯氯在鹼例如碳酸鈉和合適的溶劑例如二氯甲烷存在下來進行。
式(XII)三唑可通過首先將式(XI)醯胺與乙醯肼偶聯，然後在原位進行環縮合而以「一鍋」、兩步法製得。一般情況下，首先在溶劑例如氯仿中、在鹼例如吡啶存在下於0℃用三氯氧磷將該醯胺活化，然後在合適的溶劑例如氯仿中用乙醯肼處理，並將該反應加熱回流。可在酸例如對甲苯磺酸存在下，在合適的溶劑例如甲苯中於升高的溫度下(例如110℃)進行完全。
使用標準方法將式(XII)化合物脫保護，以生成式(VIA)胺。一般情況下，當P1是苄基時，通過催化氫化，例如使用氫氧化鈀(II)作為催化劑，在合適的溶劑例如乙醇中，在甲酸銨存在下於70℃進行脫保護。或者，可使用披鈀碳作為催化劑，在合適的溶劑例如甲醇中，任選在合適的酸例如對甲苯磺酸存在下，通過催化氫化進行脫保護。
3.式(I)化合物可如反應方案3所示製得。
反應方案3 其中R3是H或C1-C6烷基。
式(XIV)醯胺可通過常規醯胺鍵形成技術形成，例如首先將式(XIII)酸(其中R3是H)活化為醯氯，或者使用如上述方法1和2中描述的技術將該酸活化，然後與式(VIA)胺反應。或者，可將式(XIII)酯(其中R3是C1-C6烷基)與胺或其金屬鹽直接反應。因此，可在含有或不含有水作為助溶劑的合適的溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，在過量鹼例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下將該醯氯與胺或其鹽反應。或者，可用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WCDI)、CDI(1，1』-羰基二咪唑)或DCC(1，3-二環己基碳二亞胺)和HOAT(1-羥基-7-氮雜苯並三唑)或HOBT(1-羥基苯並三唑水合物)將該酸活化，然後在溶劑例如THF、二氯甲烷或甲苯中，在鹼例如三乙胺存在下將活化的酸與胺反應。還可以在含有或不含有水作為助溶劑的溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，在鹼例如三乙胺存在下，任選在催化劑存在下，將酯與胺或其金屬鹽反應。或者，可在含有或不含有水作為助溶劑的溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中將酯、胺和酶催化劑一起反應。優選地，將醯氯、胺和碳酸鈉在二氯甲烷和水中一起反應，或者將酸與N，N』-羰基二咪唑反應以形成咪唑化物(imidazolide)，然後與胺在二氯甲烷中在三乙胺存在下反應。
可將式(XIV)醯胺還原，例如使用親核氫化物試劑或親電氫化物試劑進行還原，或者通過催化氫化進行還原，或者使用烷基或芳基甲矽烷與合適的過渡金屬催化劑進行還原，以生成式(I)化合物。一般的條件包括在THF或甲苯中使用Red-Al_(二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉)，或者在THF中使用硼烷。
4.式(I)化合物可如反應方案4所示製得。
反應方案4 其中Y是-CO2R4、-CN或-C(O)NHR4，其中R4是H或C1-C6烷基。
製備式(XVI)醛的反應可通過將式(XV)酯、腈、醯胺或酸(例如通過合適的試劑活化的)還原來進行，例如用氫化物還原劑在合適的試劑中進行還原。或者，式(XV)的酯、腈或酸(例如通過合適的試劑活化的)的還原可用合適的過渡金屬催化劑、氫源在合適的溶劑中進行。一般條件包括在溶劑例如THF、二氯甲烷或甲苯中用氫化鋁或氫化硼例如DIBAL(二異丁基氫化鋁)、Red-Al_、LiAl(O(t-Bu))3或(Me2CHCH(Me))2BH將酯、腈或醯胺還原；或者在溶劑例如THF或甲苯中，在具有改性劑例如2，4-二甲基吡啶的氫氣氛下，用過渡金屬催化劑例如Pd/C或Pd/BaSO4將醯氯還原。優選的條件包括在二氯甲烷或甲苯中用DIBAL將酯還原。
式(I)化合物可使用式(XVI)醛和式(VIA)胺或其鹽通過還原胺化製得。該反應一般可這樣進行將醛與0.8-1.5摩爾當量的胺或其鹽反應，任選在0.1-3摩爾當量的質子酸存在下，使用還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，或者使用催化性過渡金屬催化劑例如鈀、鉑或銠和氫源例如分子氫或甲酸銨，在合適的溶劑例如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙醇或2-丙醇中進行所述反應。優選地，在三乙醯氧基硼氫化鈉和微量乙酸存在下，在二氯甲烷中於室溫將醛與胺的對甲苯磺酸鹽反應。
式(XVI)醛還可以通過下述方法由式(XVIA)醇製得
通過標準氧化技術，例如在合適的溶劑如二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙腈中，使用或不使用鹼，使用氧化劑例如DMSO/三氧化硫-吡啶絡合物、含有(COCl)2的DMSO、MnO2或CrO3進行氧化；在合適的溶劑例如二氯甲烷、丙酮、甲苯或丙腈中，使用過渡金屬催化劑例如Rh或Ru，使用或不使用鹼，和氫化物受體例如酮進行氧化；或者在合適的溶劑例如二氯甲烷、丙酮、甲苯或乙腈中，使用催化氧化劑例如TPAP(四丙基過釕酸銨)或TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基)，使用或不使用固體載體，使用化學計算量的催化劑的再氧化劑例如NMO(4-甲基嗎啉N-氧化物)、氧或次氯酸鈉或次溴酸鈉進行氧化。優選的條件包括在二氯甲烷中使用DMSO、三氧化硫-吡啶絡合物、和三乙胺，或使用TEMPO、KBr、NaOCl、水和二氯甲烷。
5.式(I)化合物可通過將其中Y是-CN的式(XV)化合物與式(VIA)胺或其鹽還原胺化而製得的。還原可在合適的溶劑中，任選在酸存在下，使用過渡金屬催化劑和氫源來進行。在一般的方法中，使用披鈀碳或氧化鉑(IV)和溶劑例如甲醇、乙酸或2-丙醇。
6.式(I)化合物可這樣製得任選在鹼和/或相轉移催化劑存在下，用式(XVII)化合物將式(VIA)胺或其鹽(酸加成鹽或金屬鹽)烷基化 其中Z1是離去基團例如滷素、C1-C4烷基磺醯氧基、苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。
該反應一般可這樣進行在鹼例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺；DBU(1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳烯-7-烯；或者無機鹼例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下；任選在相轉移催化劑存在下，在溶劑例如乙腈、DMF(二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、1，4-二氧雜環己烷、THF或甲苯中進行。或者，可將胺的金屬鹽(即去質子化形式)與式(XVII)化合物在合適的溶劑例如THF、DMF或1，4-二氧雜環己烷中反應。該反應優選這樣進行在乙腈中使用DBU，或者在THF中使用碳酸鉀和18-冠-6(1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷)，將胺與式(XVII)化合物反應。
7.式(I)化合物可如反應方案5所示製得。
反應方案5 式(XVIII)化合物可通過式(XX)化合物R2COCH3(XX)與式(VIA)或其鹽、甲醛或其同等物的Mannich反應而製得，其中所述反應是在有或沒有酸存在下，在合適的溶劑中進行的。一般條件包括在合適的溶劑例如乙醇、甲醇、2-丙醇或DMF中，使用酸例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或乙酸，將胺和酮與多聚甲醛反應；或者在合適的溶劑例如乙醇、甲醇、2-丙醇或DMF中，將胺鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽或對甲苯磺酸鹽)與酮和多聚甲醛反應。
或者，式(XVIII)化合物可通過使用標準烷基化條件例如上文方法6所述的烷基化條件將式(VIA)化合物或其鹽與式(XXI)化合物反應而製得R2COCH2CH2Z2(XXI)其中Z2是離去基團例如如上Z1所定義的離去基團。
式(XIX)烯醯胺可這樣製得在脫水條件下，在或不在酸催化劑存在下，在合適的溶劑中，將式(XVIII)化合物與式(XXII)醯胺反應
R1CONH2(XXII)或者，首先將式(XVIII)化合物與羥胺或其鹽反應，然後將中間體產物與式(XXIII)酸酐(R1CO)2O(XXIII)過渡金屬催化劑、和酸在合適的溶劑中反應；或者將式(XVIII)化合物與氨或其鹽反應，然後將中間體產物與式(III)酸或其活化衍生物在標準條件下反應。一般是將式(XVIII)化合物與式(XXII)醯胺在催化量的酸存在下反應，同時共沸除去水或者使用脫水劑例如分子篩除去水。
式(I)化合物可通過將式(XIX)烯醯胺不對稱還原而製得，例如使用0.001-0.1摩爾當量的過渡金屬例如Rh、Ru、Pd、Pt、Ir、或Ti，0.001-0.2摩爾當量的手性配體例如BINAP(2，2-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘)、tol-BINAP(2，2-二(二-對甲苯基膦基)-1，1』-聯萘)、Du-PHOS(1，2-二(2，5-二甲基磷雜環戊烷基)苯)或Penn-Phos(P，P』-1，2-亞苯基二(內-2，5-二甲基-7-磷雜二環[2，2，1]庚烷)，氫供體例如分子氫、苯基甲矽烷、2-丙醇或甲酸銨，以及合適的溶劑例如甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、2-丙醇或THF，於0℃-回流溫度下，並任選在壓力下進行還原。
8.式(I)化合物可如反應方案6所示製得。
反應方案6
可通過在常規條件下，在合適的溶劑中使用氨或其同等物與還原劑進行還原胺化來將式(XVIII)酮轉化成式(IIA)外消旋胺。
可通過標準技術例如通過使用標準的、動力學或動態拆分技術將式(IIA)外消旋胺拆分來提供式(II)胺。
可通過在方法1和2中描述的途徑將式(II)胺轉化成式(I)化合物。
或者，可使用式(III)化合物或其合適的活化衍生物，手性催化劑，任選使用將所存在的不需要的異構體外消旋化的催化劑，和合適的溶劑，將式(IIA)外消旋胺轉化成式(I)化合物。
還可以通過與式(XXIV)酯反應來將式(II)胺或其金屬鹽(即去質子化形式)轉化成式(I)化合物R1CO2R5(XXIV)其中R5是酯形成基團例如C1-C6烷基。該反應一般可這樣進行在溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，以及在有或沒有水作為助溶劑的存在下，使用過量鹼例如三乙胺和任選的催化劑，將酯與或其金屬鹽胺反應；或者在溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，在有或沒有作為助溶劑的水存在下，在酶催化劑存在下，將酯與胺反應。
在上述方法中使用的所有上述反應和新原料的製備都是採用常規且適當的試劑和反應條件，通過參考以前的文獻和關於此的實例和製備，其進行或製備以及分離所需產物的方法是本領域技術人員眾所周知的。
式(I)化合物的可藥用鹽可通過將式(I)化合物與所需酸的溶液混合在一起而方便地製得。鹽可以從溶液中沉澱出來，並可以通過過濾或通過將溶劑蒸發來收集。
式(I)化合物及其可藥用鹽是有用的，因為它們在包括人在內的動物中具有藥理活性。更特別地，它們可用於治療其中涉及CCR5受體調節的病症。可提及的疾病包括HIV、在基因上涉及HIV的逆轉錄病毒感染、AIDS、或炎性疾病。式(I)化合物及其可藥用鹽可單獨施用或者作為聯合治療的一部分施用。
本發明化合物可用於治療呼吸疾病，包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性堵塞性肺病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、鼻炎和慢性竇炎。可治療的其它病症是在不同器官中引發、影響或以任何其它方式與T-細胞通訊有關的病症。預計本發明化合物可用於治療這樣的病症，並且特別是但不限於已經確立與CCR5或CCR5趨化因子有關的下列病症炎性腸病包括局限性迴腸炎和潰瘍性結腸炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、移植物排斥，特別是但不限於腎臟和肺同種移植物，子宮內膜異位、I型糖尿病、腎病、慢性胰腺炎、炎性肺病或慢性心力衰竭。對於趨化因子和趨化因子受體阻斷劑的可能應用的最近回顧，參見Cascieri，M.A.，和Springer，M.S.，「趨化因子/趨化因子受體家族治療幹預的可能性和進展(「The chemokine receptor familypotential and progress fortherapeutic intervention」)」，Curr.Opin.Cherri.Biol.，4(4)，420-7(2000年8月)。
式(I)化合物及其可藥用鹽作為HIV感染抑制劑的用途可通過一種或多種本領域已知的方法來證實，例如使用Dimitrov等人.，J.Clin.Microbiol.，28，734-737(1990)中描述的HIV微培養物測定和Connor等人.，Virology，206(2)935-44(1995)描述的假型HIV受體測定。
式(I)化合物及其可藥用鹽調節趨化因子受體活性的能力可通過一種或多種本領域已知的方法來證實，例如使用依據Combadiere等人.，J.Leukoc.Biol.，60，147-52(1996)中公開的方法的CCR5結合測定；和/或使用如同一作者所述的細胞內鈣代謝測定。表達所關注的受體的細胞系包括天然表達該受體的細胞系例如PM-1，或IL-2刺激的外周血液淋巴細胞(PBL)，或通過基因工程表達重組受體的細胞例如CHO，300.19，L1.2或HEK-293。
式(I)化合物可單獨施用，但是通常與根據欲採用的給藥途徑和標準藥物實踐所選的合適的可藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合後施用。
例如，式(I)化合物可以以片劑、膠囊劑、多顆粒劑、凝膠劑、薄膜劑、卵狀製劑、酏劑、溶液或懸浮液的形式經口、頰或舌下給藥，所述給藥形式可含有矯味劑或著色劑，並用於即釋、延遲釋放、改變的釋放、持續釋放、脈衝式釋放或控制釋放。式(I)化合物還可以作為迅速分散或迅速溶解的劑型或以高能分散體的形式或作為包衣顆粒施用。式(I)化合物的適當製劑可按照需要呈包衣或未包衣形式。
這樣的固體藥物組合物例如片劑可含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘油和澱粉(優選玉米澱粉、土豆澱粉或木薯澱粉)，崩解劑例如澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和一些複合矽酸鹽，以及制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可以包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石粉。
一般實施例片劑一般可含有0.01mg-500mg活性化合物，而片劑的總重量可以為50mg-1000mg。下面舉例說明10mg片劑的配方的實例組分％w/w式(I)化合物或鹽 10.000*乳糖 64.125澱粉 21.375交聯羧甲基纖維素鈉3.000硬脂酸鎂 1.500*依據藥物活性而調節的量片劑可通過標準方法，例如直接壓片法或者溼制粒或幹制粒法來製得。可以用適當的包衣材料將片劑核心包衣。
也可以在明膠或HPMC膠囊中採用類似類型的固體組合物以作為填充物。對於此，優選的賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。對於水懸浮液和/或酏劑，可將式(I)化合物與不同的甜味劑或矯味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或懸浮劑、以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇和甘油、和它們的組合物混合在一起。
式(I)化合物還可以非胃腸道給藥，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下給藥，或者它們可通過輸注或無針頭技術來給藥。對於這樣的非胃腸道給藥，它們最好以無菌水溶液的形式使用，無菌水溶液可含有其它物質例如足量的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。如果需要的話，應當將水溶液適當地緩衝(優選緩衝至3-9的pH)。合適的非胃腸道給藥製劑在無菌條件下的製備可通過本領域技術人員眾所周知的標準製藥技術來方便地完成。對於經口或非胃腸道施用給人，式(I)化合物及其可藥用鹽的日劑量可以為0.01-30mg/kg(以單次劑量或均分劑量施用)，優選為0.01-15mg/kg。因此，片劑可以含有1mg-0.5g本發明化合物，以按照需要一次服用一片或者服用兩片或更多片。在任何情況下都由醫師決定實際劑量，這樣的實際劑量對任何單個患者都是最合適的，並隨著特定患者的年齡、體重和反應而變。上述劑量是示例性的平均劑量。當然可以有採用更高或更低劑量的個別情況，並且這在本發明範圍內。
經口施用是優選的。優選在需要起作用之前馬上給藥。
式(I)化合物還可以鼻內施用或者通過吸入給藥，並且以乾粉吸入器或氣霧劑的形式從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中遞送，其中採用或不採用合適的推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])、二氧化碳或其它合適的氣體。對於加壓氣霧劑，可通過提供閥門以遞送計量的量來確定劑量單位。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇與作為溶劑的推進劑的混合物，還可以含有潤滑劑例如脫水山梨醇三油酸酯。可配製在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(由例如明膠製成)以含有式(I)化合物與合適的粉末基質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。
氣霧劑或乾粉製劑優選配置成每個計量劑量或「噴出」含有1μg-10mg用於遞送給患者的式(I)化合物。氣霧劑的整個日劑量為1μg-20mg，可作為單次劑量施用，或者更通常作為均分劑量在一天內施用。
或者，可將式(I)化合物以栓劑或子宮託劑的形式施用，或者它們可以以凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、霜劑、膏劑或撲粉劑的形式局部施用。式(I)化合物還可以經皮或透皮施用，例如，通過使用皮膚貼劑來施用。它們還可以通過經肺或直腸途徑施用。
本發明化合物還可以通過經眼途徑來施用，以特別用於治療眼睛的炎性病症或疾病。對於眼科應用，可將化合物配製成在等滲、pH調節的無菌鹽水中的微粉化懸浮劑，或者優選配製成在等滲、pH調節的無菌鹽水中的溶液，並任選加入防腐劑例如苯扎氯銨。或者，可將它們在軟膏例如凡士林中配製。
為了局部施用到皮膚上，可將式(I)化合物配製成含有懸浮在或溶解在例如一種或多種下列物質的混合物中的活性化合物的合適膏劑礦物油、液狀石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯複合物、乳化蠟和水。或者，可將它們配製成懸浮在或溶解在例如一種或多種下列物質的混合物中的合適洗劑或霜劑礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液狀石蠟、吐溫60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄基醇和水。
式(I)化合物還可以與環糊精聯合使用。已知環糊精能與藥物分子形成包合和非包合複合物。形成藥物-環糊精複合物可修飾藥物分子的溶解性、溶解速度、生物利用度和/或穩定性。藥物-環糊精複合物一般可用於大部分劑型和給藥途徑。除了與藥物直接複合以外，環糊精還可以用作輔助添加劑例如用作載體、稀釋劑或助溶劑。α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精是最常用的，並且合適的實例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
式(I)化合物及其可藥用鹽的優點在於，與現有技術化合物相比，它們具有更強的選擇性、能更快的開始作用、具有更強的效力、更穩定、抗代謝的能力更強、或具有其它更可取的性質。
對於聯合使用本發明化合物與其它治療劑和活性組分，以及除了包含本發明化合物作為活性組分之外還包含其它治療劑和活性組分的組合物，這樣的方案也包括在本發明範圍內。經常稱為聯合治療的這樣的多種藥物治療方案可用於治療和預防由CCR5趨化因子受體調節介導或與其有關的任何疾病或病症，特別是人免疫缺陷病毒HIV的感染。對於在需要治療的患者或有變成這種患者危險性的個體中的人免疫缺陷病毒HIV以及相關致病逆轉錄病毒的感染和增殖的治療和預防，治療劑的這種聯合使用特別有效。從文獻中眾所周知的是，這樣的逆轉錄病毒病原體能夠在較短時間內發展成抗已施用給所述患者的任何單一治療的株。
除了使得可能除使用式(I)CCR5趨化因子受體調節化合物及其可藥用鹽以外還必須使用其它活性劑的對治療效力的需要，可能還有另外的原理迫使或高度推薦涉及代表輔助治療的活性組分(即補充和增補本發明CCR5趨化因子受體調節化合物所具有的功能)的藥物聯合使用。用於輔助治療的這樣的補充治療劑包括這樣的藥物，它們不是直接治療或預防由CCR5趨化因子受體調節介導或與其有關的疾病或病症，而是治療直接由基本或基礎CCR5趨化因子受體調節的疾病或病症導致的或者間接伴隨它們的疾病或病症。例如，當基本CCR5趨化因子受體調節的疾病或病症是HIV感染或增殖時，可能需要(或至少是可取的)治療機會感染、腫瘤、和作為所治療的患者免疫受影響的結果而發生的其它病症。其它活性劑可以與式(I)化合物及其可藥用鹽一起使用，以提供免疫刺激或治療伴隨初始且基本HIV感染的疼痛和炎症。
因此，本發明治療方法和藥物組合物可使用單一治療形式的式(I)化合物及其可藥用鹽，但是所述方法和組合物還可以以複合治療的形式使用，其中一種或多種式(I)化合物或其可藥用鹽與一種或多種已知治療劑例如在本文中進一步詳細描述的那些聯合施用。
本發明優選的聯合給藥包括同時或順序使用式(I)化合物或其可藥用鹽與一種或多種HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV逆轉錄酶抑制劑來進行治療，所述HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV逆轉錄酶抑制劑優選選自非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，包括但不限於奈韋拉平、delavirdine和efavirenz；核苷/核苷酸類抑制劑，包括但不限於疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、stavudine、拉米夫定、abacavir、adefovir和dipivoxil；和蛋白酶抑制劑，包括但不限於indinavir、ritonavir、噻喹努佛、nelfinavir、lopinavir和amprenavir。可用於上述優選的本發明聯合給藥方案的其它活性劑包括當前正處於開發研究階段的屬於上述任何類別抑制劑的藥物，包括但不限於FTC、PMPA、fozivudine tidoxil、talviraline、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378和KNI-764。還包括在本發明的優選實施方案內的是聯合施用式(I)化合物或其可藥用鹽與可用於輔助治療的補充治療劑，其中所述補充治療劑包括一種或多種獨立地選自下列的那些增殖抑制劑，例如羥基脲類；免疫調節劑例如骨髓生長因子、和不同形式的幹擾素或幹擾素衍生物；融合抑制劑例如AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349、BB-10010和其它趨化因子受體激動劑/拮抗劑；速激肽受體調節劑例如NK1拮抗劑；整合酶抑制劑，例如AR177；RNaseH抑制劑；病毒轉錄和RNA複製抑制劑；以及經由不同機制抑制病毒感染或改善HIV感染的病症或結果的其它活性劑。
用於預防HIV感染、或治療有可能或已經感染了HIV的無病毒血且無症狀個體的本發明優選治療方法包括但不限於施用獨立地選自下列的活性劑(i)如本文所公開的在式(I)範圍內的化合物；(ii)除了化合物(i)以外還有一種NNRTI；(iii)除了化合物(i)以外還有兩種NRTI；(iv)除了(II)的組合以外還有一種NRTI；和(v)用於在組合(iii)和(iv)中代替NRTI的選自蛋白酶抑制劑的化合物。
用於治療感染HIV的具有可檢測的病毒血或異常低的CD4計數的個體的本發明優選方法還包括選自下列的治療方式(vi)除了用於治療確定的HIV感染的標準推薦初始治療方案(例如參見http//hivatis.org/trtgdlns.html)以外，還依據(i)進行治療。這樣的標準治療方案包括但不限於與兩種NRTI聯合使用的選自蛋白酶抑制劑的活性劑；和(vii)用於治療確定的HIV感染的標準推薦初始治療方案(例如參見http//hivatis.org/trtgdlns.html)，其中用在本文所公開的式(I)範圍內的化合物代替蛋白酶抑制劑或一種或兩種NRTI。
用於治療經歷過失敗的抗病毒治療的感染HIV的個體的本發明優選方法還包括選自下列的治療方式(viii)除了用於治療這樣的患者的標準推薦治療方案(例如參見http//hivatis.org/trtgdlns.html)以外，還依據(i)進行治療；和(ix)用於治療經歷過失敗的抗逆轉錄病毒治療的患者的標準推薦初始治療方案(例如參見http//hivatis.org/trtgdlns.html)，其中用在本文所公開的式(I)範圍內的化合物代替一種蛋白酶抑制劑成分一種或兩種NRTI。
在上述本發明優選的聯合給藥方案中，式(I)化合物和其它治療活性劑可以根據劑型獨立地或彼此在一起施用，並根據其給藥時間順序或同時施用。因此，一種組分可以在施用另一種組分之前、與其同時、或之後施用。
應當理解，本文所提及的所有治療都包括治癒性、治標性和預防性治療。
因此，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物；製備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的方法；包含式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物；用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物；用於治療其中涉及CCR5受體調節的病症的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物；用於治療HIV、在基因上涉及HIV的逆轉錄病毒感染、AIDS、或炎性疾病的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物；用於治療呼吸疾病，包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性堵塞性肺病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、鼻炎和慢性竇炎的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物；用於治療炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、移植物排斥包括腎臟或肺同種移植物排斥、子宮內膜異位、I型糖尿病、腎病、慢性胰腺炎、炎性肺病或慢性心力衰竭的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物；式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在製備用於治療其中涉及CCR5受體調節的病症的藥物中的應用；式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在製備用於治療HIV、在基因上涉及HIV的逆轉錄病毒感染、AIDS、或炎性疾病的藥物中的應用；式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在製備用於治療呼吸疾病，包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性堵塞性肺病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、鼻炎和慢性竇炎的藥物中的應用；式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在製備用於治療下列疾病的藥物中的應用炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、移植物排斥包括腎臟或肺同種移植物排斥、子宮內膜異位、I型糖尿病、腎病、慢性胰腺炎、炎性肺病或慢性心力衰竭；治療哺乳動物以治療其中涉及CCR5受體調節的病症的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；治療哺乳動物以治療HIV、在基因上涉及HIV的逆轉錄病毒感染、AIDS、或炎性疾病的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；治療哺乳動物以治療呼吸疾病，包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性堵塞性肺病、囊性纖維變性、哮喘、肺氣腫、鼻炎和慢性竇炎的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；治療哺乳動物以治療炎性腸病包括局限性迴腸炎或潰瘍性結腸炎、多發性硬化、類風溼性關節炎、移植物排斥包括腎臟或肺同種移植物排斥、子宮內膜異位、I型糖尿病、腎病、慢性胰腺炎、炎性肺病或慢性心力衰竭的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物治療所述哺乳動物；和式(II)、(IIA)、(VI1)、(VIA)、(XII)、(XIV)、(XVIII)和(XIX)中間體。
通過下列實施例來舉例說明本發明，其中可能使用下列縮寫0.88氨＝濃的氫氧化銨溶液，0.88 SGh＝小時min＝分鐘MS＝質譜NMR＝核磁共振Me＝甲基實施例1N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}環丁烷甲醯胺 將結合在聚合物上的N-苄基-N』-環己基碳二亞胺(1.15g，0.88mmol)加到製備例11標題化合物(250mg，0.68mmol)和環丁烷甲酸(130μl，1.37mmol)在二氯甲烷(10ml)內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物經由Celite_(助濾劑)過濾，並減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-95∶5∶0.5，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，200mg。
實測值C，69.98；H，8.67；N，14.89％C27H39N5O；0.2CH2Cl2；計算值C，70.01；H，8.51；N，15.01％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(6H，d)，1.63(4H，m)，1.85-2.45(14H，m)，2.52(3H，s)，3.00(2H，m)，3.39(2H，m)，4.30(1H，m)，5.15(1H，m)，6.35(1H，m)，7.15-7.40(5H，m).
LRMSm/z 450.3(MH+)[α]D-34.0°(c＝0.10，MeOH)實施例2N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}環戊烷甲醯胺 將環戊烷甲酸(115μl，1.06mmol)加到製備例11標題化合物(300mg，0.82mol)、羥基苯並三唑水合物(10mg，74μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(300mg，1.07mmol)在二氯甲烷(10ml)內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌3小時。向該混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液(50ml)，並用二氯甲烷萃取(2×)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-96∶4∶0.4，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，330mg。
實測值C，69.73；H，9.00；N，14.09％C28H41N5O；0.25CH2Cl2；計算值C，69.98；H，8.63；N，14.44％.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.35(6H，d)，1.51-2.04(16H，m)，2.17(2H，m)，2.39(2H，m)，2.45(4H，m)，2.95(1H，m)，3.36(2H，s)，4.25(1H，m)，5.09(1H，m)，6.12(1H，m)，7.20-7.33(5H，m).
LRMSm/z 464.8(MH+)[α]D-29.21°(c＝0.10，MeOH)熔點[℃]68-70實施例3
N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4，4-三氟丁醯胺 將結合在聚合物上的N-苄基-N』-環己基碳二亞胺(370mg，0.336mmol)加到製備例11標題化合物(100mg，0.27mmol)和4，4，4-三氟丁酸(45mg，0.32mmol)在二氯甲烷(4ml)內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌1.5小時。將該混合物經由Celite_過濾，並減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-95∶5∶0.5，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，75mg。
實測值C，61.55；H，7.46；N，13.62％C26H36N5OF3；0.25CH2Cl2；計算值C，61.48；H，7.17；N，13.66％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.39(6H，d)，1.65(5H，m)，1.98(2H，m)，2.07(2H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.43(5H，m)，2.52(3H，s)，3.00(1H，m)，3.40(2H，s)，4.30(1H，m)，5.15(1H，m)，6.94(1H，m)，7.28(3H，m)，7.36(2H，m)LRMSm/z 492.3(MH+)[α]D-32.41°(c＝0.10，MeOH)實施例4N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺 將結合在聚合物上的N-苄基-N』-環己基碳二亞胺(500mg，0.545mmol)加到製備例11標題化合物(100mg，0.27mmol)和4，4-二氟環己烷甲酸(50mg，0.30mmol)在二氯甲烷(4ml)內的溶液中，並將該混合物在室溫攪拌1.5小時。將該混合物經由Celite_過濾，並減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-95∶5∶0.5，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，67mg。
實測值C，64.68；H，7.88；N，12.65％C29H41N5OF2；1.36H2O；計算值C，64.72；H，8.19；N，13.01％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.39(6H，d)，1.61-2.18(19H，m)，2.28(2H，m)，2.48(3H，s)，2.85(1H，m)，3.36(2H，brd)，4.28(1H，m).5.15(1H，m)，6.48-6.61(1H，br m)，7.23(3H，m)，7.36(2H，m)LRMSm/z 514.4(MH+)PXRD分析表明產物是稱為「A型」和「B型」的多晶型物的混合物。可鑑定純A型和B型的單晶，並可以從混合物中分離出來。A型和B型的PXRD數據列在附錄1中。
實施例5N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺 本標題化合物是按照類似於實施例4中描述的方法由製備例13標題化合物(200mg，0.52mmol)和4，4-二氟環己烷甲酸(128mg，0.79mmol)製得的，160mg。
實測值C，64.25；H，7.67；N，12.53％C29H40N5OF3；0.7H2O；計算值C，64.00；H，7.67；N，12.87％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.39(6H，d)，1.60-2.35(19H，m)，2.42-2.60(2H，m)，2.55(3H，s)，2.98(1H，m)，3.40(2H，br d)，4.32(1H，m)，5.14(1H，m)，6.79(1H，br m)，6.97(2H，m)，7.05(1H，m)，7.31(1H，m).
LRMSm/z 532(MH+).
實施例6N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺 將製備例20標題化合物(176g，0.48mol)溶解在二氯甲烷(1.76l)中。加入飽和碳酸鈉水溶液(1.76l)和(1.76l)水。觀察到放熱現象，將該混合物冷卻至15℃。向該反應混合物中加入製備例14標題化合物(131.6g，0.72mol)在甲苯(500mol)中的溶液，觀察到放熱現象。將所得混合物在室溫攪拌12小時。該反應混合物的HPLC分析表明反應已進行完全。加入水(1l)和二氯甲烷(1l)以促進相分離。分離各相，水相的pH為pH＝11。用二氯甲烷(1.76l)洗滌水相。將合併的有機相用0.5M氫氧化鈉水溶液(1.76l)洗滌，然後用水(1.76l)洗滌。將有機相濃縮，並加入乙酸乙酯(700ml)。讓該混合物在室溫成粒過夜。過濾出白色固體，用乙酸乙酯(60ml)洗滌該產物，並在真空烘箱中於40℃乾燥12小時，獲得了本標題化合物，為白色固體146g(59％)。
1H-NMR與實施例4中的標題化合物相同。
PXRD分析表明產物是稱為「B型」的一個多晶型物。B型的PXRD數據列在附錄1中。
使用T.A.Instruments 2100 DSC測定的B型的熔點為197℃(峰溫度)。在氮氣流下以20℃/分鐘的速度進行掃描(從室溫至300℃)。
實施例7N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺
將製備例9標題化合物在二氯甲烷(9ml)中漿化，向該反應混合物中加入製備例17標題化合物(1.58g，5.35mmol)在甲苯(3.2ml)中的溶液，然後加入乙酸(0.3ml)。向所得溶液中分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.36g，6.24mmol)。將所得漿液在室溫攪拌30分鐘。通過HPLC和TLC分析樣本，結果證實反應已完全。加入水(10ml)，然後加入2M氫氧化鉀水溶液(10ml)，並分離各相。用二氯甲烷(10ml)洗滌水層，將合併的有機層用1M氫氧化鉀水溶液(10ml)洗滌。將有機層減壓濃縮，獲得了淺棕色泡沫狀物，將其在乙酸乙酯(10ml)中於室溫再漿化12小時。過濾出白色固體，在真空烘箱中於40℃乾燥4小時，獲得了與實施例4標題化合物相同的本標題化合物，2.05g，產率為75％。
下述製備例舉例說明在上述實施例中使用的一些中間體的製備。
製備例1(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯 將(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯(5.04g，22.9mmol)在2.25M氯化氫甲醇溶液(100ml)中的溶液加熱回流2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉水溶液鹼化至pH8，並分離各相。用二氯甲烷萃取水層(4×)。將合併的有機溶液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓蒸發，獲得了本標題化合物，3.97g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.70(2H，s)，2.66(2H，d)，3.68(3H，s)，4.43(1H，t)，7.25-7.40(5H，m).
LRMSm/z 180.3(MH+).
製備例2(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 將製備例1標題化合物(5.38g，30mmol)、二碳酸二叔丁酯(8.72g，40mol)、四氫呋喃(50mut)和2N氫氧化鈉水溶液(25ml)的混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，分離各層，並用乙酸乙酯萃取水相(2×)。將合併的有機溶液用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓蒸發，獲得了本標題化合物，為白色固體，8.39g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，2.84(2H，m)，3.61(3H，s)，5.10(1H，bs)，5.41(1H，bs)，7.22-7.36(5H，m).
LRMSm/z 279.7(MH+)製備例3(1S)-3-氧代-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將氫化二異丁基鋁(1M二氯甲烷溶液，60ml，60mmol)冷卻至-78℃，並在-78℃滴加到製備例2標題化合物(8.39g，30mmol)在二氯甲烷(150ml)內的溶液中。將該反應攪拌90分鐘，然後加入甲醇(預冷卻至-78℃，40ml)。將該混合物溫熱至室溫，並倒入2M鹽酸(200ml)中。分離各層，用二氯甲烷萃取水相(2×)。將合併有機層乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮，獲得了本標題化合物，為白色固體，6.72g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.42(9H，s)，2.86-3.00(2H，m)，5.06(1H，bs)，5.20(1H，bs)，7.22-7.38(5H，m)，9.75(1H，s).
LRMSm/z 250.1(MH+).
製備例48-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮 將2，5-二甲氧基四氫呋喃(50g，378mmol)在0.025M鹽酸(160ml)中的溶液冷卻至0℃，並攪拌16小時。加入苄基胺鹽酸鹽(65g，453mmol)、酮基丙二酸(55g，377mmol)和乙酸鈉水溶液(300ml，0.69M)，並將該反應在室溫攪拌1小時。將該混合物在50℃加熱90分鐘，然後在冰浴中冷卻，並用2N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH12。分離各層，用乙酸乙酯萃取水相(3×)。將合併的有機溶液用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮。將殘餘的棕色油狀物減壓蒸餾(126℃/0.4kPa)，獲得了本標題化合物，為灰色固體，37.81g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.64(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.18(1H，s)，2.23(1H，s)，2.68(1H，m)，2.72(1H，m)，3.48(2H，s)，3.73(2H，s)，7.20-7.29(1H，m)，7.32(2H，m)，7.42(2H，d).
LRMSm/z 216.3(MH+).
製備例58-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮肟 將製備例4標題化合物(17.72g，82mol)、鹽酸羥胺(5.72g，82mmol)和吡啶(7.2ml，89mmol)的混合物在乙醇(500ml)中加熱回流20小時。將該反應冷卻至室溫，並用飽和碳酸鈉水溶液稀釋。將該混合物過濾，並將濾液減壓蒸發。將殘餘物在二氯甲烷與水之間分配，分離各層，用二氯甲烷萃取水層(2×)。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮，獲得了本標題化合物，為淺棕色固體，18.10g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45-1.56(1H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.96-2.07(2H，bm)，2.12(1H，m)，2.21(1H，m)，2.57(1H，m)，2.97(1H，m)，3.32(2H，m)，3.64(2H，s)，7.06(1H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.32(2H，m)，7.38(2H，d).
LRMSm/z 231.2(MH+)製備例68-苄基-8-氮雜二環[3.2.]辛-3-外-胺 將製備例5標題化合物(18.10g，79mmol)在戊醇(500ml)中的溶液加熱回流。用2.5小時分批加入鈉(22.0g，957mmol)。將該反應加熱回流2小時，然後在冰浴中冷卻至0℃。加入水直至不再有任何氫氣釋放出來。用6N鹽酸將該混合物酸化，並分離各相。用6N鹽酸萃取有機層(3×)，用氫氧化鈉丸(400g)將合併的水萃取液鹼化至pH12，並用乙酸乙酯萃取該水溶液(3×)。將合併的有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮，獲得了本標題化合物，15.65g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.20-1.40(2H，bm)，1.48(2H，m)，1.58(2H，d)，1.64-1.76(2H，bm)，2.00(2H，bm)，2.95(1H，m)，3.19(2H，bs)，3.57(2H，s)，7.18-7.26(1H，m)，7.30(2H，m)，7.37(2H，d).
LRMSm/z 217.3(MH+).
製備例7N-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基-外)-2-甲基丙醯胺 將三乙胺(9mol，66.8mmol)加到製備例6標題化合物(13g，60.1mmol)、異丁酸(5.6ml，60.5mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.6g，60.4mmol)在二氯甲烷(150mol)內的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌3小時，然後加入異丁酸(1.4ml，15mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.9g，15.1mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2天，然後加入異丁酸(2.6ml，28mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5g，26mmol)和三乙胺(3ml，22.3mmol)。將該反應攪拌24小時。向該混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液(300ml)，用二氯甲烷萃取產物(2×)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-97∶3∶0.3，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色粉末，9.2g。
實測值C，75.43；H，9.30；N，9.82％C18H26N2O計算值C，75.48；H，9.15；N，9.78％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.10(6H，d)，1.47(2H，tr)，1.60(2H，s)，1.70(2H，m)，1.80(2H，m)，2.02(2H，m)，2.27(1H，m)，3.20(2H，s)，4.10(1H，m)，5.15(1H，m)，7.20-7.40(5H，m).
LRMSm/z 287.4(MH+)熔點 [℃]138-140製備例88-苄基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 在0℃，將三氯氧磷(9ml，96.9mmol)加到製備例7標題化合物(9.2g，32mmol)和吡啶(16ml，196mmol)在氯仿(20ml)內的溶液中。將該反應混合物溫熱至室溫，並在室溫攪拌5小時。將該混合物減壓蒸發。將殘餘物溶解在氯仿(40mol)中，加入乙醯肼(3.6g，48.6mmol)。將該混合物加熱回流3小時。將飽和碳酸鈉水溶液(250ml)加到該混合物中，用二氯甲烷萃取產物(2×)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮。將甲苯(200ml)和對甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)加到殘餘物中。將該反應混合物加熱回流2小時。將該反應混合物減壓蒸發。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-95∶5∶0.5，體積比)進行梯度洗脫，獲得了粗產物。將粗產物懸浮在6N鹽酸(40ml)中，並加熱回流12小時，然後加入12N鹽酸(4ml)。將該反應混合物加熱回流12小時。將該混合物減壓蒸發。通過加入飽和碳酸鉀水溶液(200ml)將殘餘物鹼化，用二氯甲烷萃取產物(3×)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-96∶4∶0.4，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色粉末，3.12g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(6H，d)，1.70(4H，m)，2.15-2.40(4H，m)，2.60(3H，s)，3.07(1H，m)，3.37(2H，s)，3.60(2H，s)，4.30(1H，m)，7.25-7.40(5H，m).
LRMSm/z 325.3(MH+)製備例93-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 將甲酸銨(6g，92mmol)加到製備例8標題化合物(3.12g，9.6mmol)氫氧化銨(II)(500mg)在乙醇(400ml)內的溶液中。將該混合物加熱回流2小時，然後加入0.88氨溶液(2ml)。將該混合物加熱回流1小時，並將該反應冷卻至室溫，並經由Arbocel_(助濾劑)。將溶劑減壓蒸發，獲得了本標題化合物，為白色固體，1.91g
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.37(6H，d)，1.70-2.25(8H，m)，2.50(3H，s)，3.05(1H，m)，3.70(2H，m)，4.32(1H，m).
LRMSm/z 235.0(MH+)熔點[℃]150-154製備例10(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.7g，8.02mmol)和冰醋酸(1ml，17.5mmol)加到製備例9標題化合物(1.6g，6.84mmol)和製備例3標題化合物(2g，8.03mmol)在二氯甲烷(40mol)內的溶液中，並將該反應在室溫攪拌2小時。將該混合物用10％w/w碳酸鉀水溶液鹼化，並用二氯甲烷萃取(2×)。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化殘餘物，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(1∶0∶0-97.5∶2.5∶0.25，體積比)進行梯度洗脫，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，2.5g1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(15H，m)，1.70(4H，m)，1.80-2.15(4H，m)，2.30(2H，m)，2.40(2H，m)，2.58(3H，s)，3.00(1H，m)，3.40(2H，m)，4.30(1H，m)，4.85(1H，m)，6.20(1H，m)，7.20-7.40(5H，m).
LRMSm/z 468.4(MH+)製備例11(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基-1-丙醯胺
將製備例10標題化合物(2.5g，5.35mmol)、2.25M鹽酸和甲醇(70ml)的混合物加熱回流5分鐘，在室溫攪拌1.5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並減壓蒸發。通過加入飽和碳酸鈉水溶液(150ml)將殘餘物鹼化，並用二氯甲烷萃取(2×)。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，1.80g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.37(6H，m)，1.42(4H，m)，1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.20(2H，m)，2.42(5H，m)，3.00(1H，m)，3.37(2H，m)，4.10(1H，m)，4.30(1H，m)，7.30(5H，m).D+15.0°(c＝0.10，MeOH)製備例12(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯 本標題化合物是用類似於製備例10中描述的方法由製備例9標題化合物(1.0g，4.27mmol)和(1S)-3-氧代-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(EP-A-1013276)(2.2g，8.23mmol)製得的，0.76g。
LRMSm/z 486(MH+)。
製備例13(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)-1-丙醯胺
本標題化合物是用類似於製備例11中描述的方法由製備例12標題化合物(760mg，1.57mmol)製得的，200mg。
LRMSm/z 386.2(MH+)。
製備例144，4-二氟-環己烷甲醯氯 將4，4-二氟環己烷甲酸(118.2g，0.72mol)溶解在甲苯(296ml)中。向澄清溶液中加入亞硫醯氯(261ml，3.6mol)，並將所得溶液加熱回流1.5小時。取出樣本，並濃縮，1H-NMR表明已完全轉化成本標題化合物。及該反應冷卻至室溫，減壓除去除去亞硫醯氯，用甲苯替換，獲得了本標題化合物，是總體積為591ml的甲苯濃縮物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.29(1H，m)，2.20-1.70(8H，m).
製備例15(3S)-3-{[(4，4-二氟環己基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸乙酯 將(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(10g，43.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中漿化，並加入飽和碳酸鈉水溶液(100ml)和水(100ml)。將該混合物冷卻至0℃，向該反應混合物中加入製備例14標題化合物(7.96g，43.6mmol)在甲苯(38ml)中的溶液。將所得混合物在室溫攪拌1小時。該反應混合物的HPLC分析表明該反應已完全。分離各層。水相的pH是pH＝9。用二氯甲烷(100mol)洗滌水層。將合併的有機層依次用水(100ml)、1M鹽酸(100mol)、和水(100mol)洗滌。將有機層濃縮，獲得了棕色油狀物，將該油狀物在乙酸乙酯∶庚烷1∶2(50ml，體積比)中成粒4天。過濾出白色固體，在烘箱中於40℃減壓乾燥12小時，獲得了本標題化合物，為白色固體，10.9g，產率為66％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]7.30(5H，m)，6.76(1H，br d)，5.40(1H，m)，4.08(2H，q)，2.95-2.75(2H，m)，2.30-165(9H，m)，1.15(3H，t).
LRMSm/z＝338(M-)製備例16(1S)-4，4-二氟-N-(3-羥基-1-苯基丙基)環己烷甲醯胺 將(3S)-3-氨基-3-苯基丙醇(30.9g，0.20mol)溶解在二氯甲烷(300ml)中，並加入飽和碳酸鈉水溶液(300ml)。將所得兩相混合物冷卻至5℃，加入作為甲苯濃縮物的製備例14標題化合物(37.3g，0.20mol，224ml)，將溫度保持在10℃以下。將所得漿液於5℃攪拌15分鐘，樣本的HPLC分析表明反應已進行完全。加入水(310ml)，獲得了兩相混合物。分離各層，將水層用二氯甲烷(300ml)洗滌，並將合併的有機層用1M氫氧化鈉水溶液(300ml)洗滌。將合併的有機層減壓濃縮，獲得了棕色固體。將該固體在甲苯(120ml)中漿化，生成了濃稠的白色漿液。加入甲基叔丁基醚(240ml)，形成了可流動的白色漿液。將該漿液在0℃攪拌1小時，過濾出白色固體。將該固體在烘箱中於40℃減壓乾燥12小時，獲得了本標題化合物，53.9g，產率為89％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]7.30(5H，m)，6.18(1H，br d)，5.20(1H，m)，3.75-3.50(2H，m)，3.05(1H，br s)，2.18(4H，m)，2.00-1.62(7H，m).
LRMSm/z＝297(M-)製備例17(1S)-4，4-二氟-N-(3-氧代-1-苯基丙基)環己烷甲醯胺 在氮氣氛下，將三氧化硫吡啶絡合物(80.3g，0.50mol)在二氯甲烷(175mol)中漿化。加入二甲亞碸(175ml)，將所得溶液冷卻至0℃。緩慢地加入製備例16化合物、三乙胺(70ml，0.50mol)和二甲亞碸(88ml)在二氯甲烷(88ml)中的溶液，將溫度保持在10℃以下。將所得黃色溶液在0℃攪拌2小時，直至TLC樣本表明所有原料已消耗完畢。加入水(750ml)，獲得了兩相混合物。將該混合物用甲苯(750ml)稀釋，分離各層。將有機層用0.5M鹽酸(750ml)和鹽水(750ml)洗滌。將有機層減壓濃縮，獲得了棕色固體，將其不用進一步純化直接用於實施例7。通過在乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚(1∶5，4ml/g)中結晶來純化該固體樣品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]9.78(1H，s)7.30(5H，m)，6.15(1H，br-d)，5.50(1H，m)，3.05(2H，m)，2.18(3H，m)，2.00-1.55(6H，m).
LRMSm/z＝295(M-)製備例18(1S)-3-氧代-1-苯基丙基氨基甲酸苄酯
在氮氣氛下，將三氧化硫吡啶絡合物(965g，6.1mol)在二氯甲烷(2l)中漿化。加入二甲亞碸(2l)，並將所得溶液冷卻至0℃。向該反應混合物中緩慢地加入(1S)-3-羥基-1-苯基丙基氨基甲酸苄酯(577g，2.0mol)、三乙胺(845ml，6.1mol)和二甲亞碸(1l)在二氯甲烷(1ml)中的溶液，同時將溫度保持在10℃以下。將所得黃色溶液在0℃攪拌2.5小時。通過TLC分析樣品，結果表明所有原料都已消耗完。加入水(8.6l)，獲得了兩相混合物。用甲苯(8.6l)稀釋該混合物，並分離各層。將有機層減壓濃縮，獲得了棕色泡沫狀物，將其不用進一步純化直接用於製備例19。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]9.78(1H，s)7.30(5H，m)，6.15(1H，br-d)，5.50(1H，m)，3.05(2H，m)，2.18(3H，m)，2.00-1.55(6H，m).
LRMSm/z 283製備例19(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸苄酯 將製備例9標題化合物(13.5g，32mmol)在二氯甲烷(27ml)中漿化，向該反應混合物中加入製備例18標題化合物(9.93g，35mmol)在甲苯(50ml)和二氯甲烷(50ml)中的溶液，然後加入乙酸(2.7ml)。向所得溶液中分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.1g，38mmol)。將所得漿液在室溫攪拌1.5小時。通過HPLC和TLC分析樣本，結果證實反應已完全。加入水(27ml)，然後加入2M氫氧化鈉水溶液(27ml)。通過加入10M氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至pH11-12，並分離各層。將有機層用1M氫氧化鈉水溶液(27ml)和鹽水(27ml)洗滌。將有機層減壓濃縮，獲得了淺棕色泡沫狀物，13.3g，76％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.39(6H，d)，1.55-1.75(4H，m)，1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，2.97(1H，m)，3.36(1H，br-s)，3.45(1H，br-s)，4.25(1H，m)，4.93(1H，br-s)5.10(2H，m)7.10-7.40(10H，m).
LRMSm/z 502製備例20(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基-1-丙胺 將製備例19標題化合物(309g，0.62mol)溶解在甲醇(3.11)中。加入氫氧化鈀(II)(31g)，並將所得漿液在345kPa(50psi)的氫氣壓力下攪拌12小時。取樣，並通過TLC和HPLC分析，結果證實了反應已完全。將該反應混合物經由ArbocelTM(助濾劑)過濾，並用甲醇(500ml)洗滌濾餅。將該甲醇溶液濃縮，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物，176g，78％。1H-NMR與製備例11標題化合物相同。
製備例218-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮肟 將製備例4標題化合物的混合物(50g，0.23mol)溶解在工業含甲醇酒精(250ml)中。加入鹽酸羥胺(17.8g，0.26mol)在水(250ml)中的溶液，導致了放熱。加入碳酸氫鈉(23.4g，0.28mol)，觀察到有輕微放熱起泡。將所得溶液攪拌12小時。形成了白色固體，通過過濾收集，並在烘箱中於50℃減壓乾燥4小時，獲得了本標題化合物，為白色固體，43.1g，產率為81％。
製備例22苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-外-胺 在室溫將乾淨的鈉金屬(24.3g，1.06mol)分批加到甲苯(300ml)中，並將該混合物加熱回流。用15分鐘將製備例5標題化合物(20.0g，87mmol)在甲苯(200ml)和戊醇(120ml)中的溶液緩慢地加到該回流的反應體系中。期間觀察到釋放出氣體。將所得混合物加熱回流2小時，以確保鈉被完全消耗。形成了濃稠的白色漿液。將該反應冷卻至80℃，並加入異丙醇(200ml)。將該反應冷卻至室溫，並加入水(700ml)。通過加入濃鹽酸(140ml)將水層調節至pH1(觀察到放熱)。將該反應攪拌15分鐘，並分離各層。向水層中加入乙酸乙酯(700ml)，通過加入10M氫氧化鈉水溶液(40ml)將水層調節至pH12。分離各層，將有機層減壓濃縮，獲得了淺黃色油狀物。通過與水(200ml)共沸蒸餾來除去包含在油中的戊醇，通過與甲苯(200ml)共沸蒸餾來除去殘留的水，獲得了本標題化合物，為含有微量甲苯的淺黃色油狀物，18.0g，產率為95％。
製備例23外-N-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基丙醯胺 向20升固定裝置(fixed rig)中加入二氯甲烷(5l)、碳酸鈉(900g)、水(8.7l)和製備例6標題化合物(1200g，5.56mol)。將所得混合物冷卻至0℃。用30分鐘加入異丁醯氯(700ml，6.67mol)，同時將溫度保持在10℃以下。將所得混合物在0℃-室溫攪拌2小時。2小時後，通過HPLC分析證實了該反應已完全。分離各層，並用二氯甲烷(1.5l)洗滌水層。水層的pH為8。將合併的有機層用1M氫氧化鈉水溶液(1.5l)洗滌，蒸餾除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯至終體積為3升。將所得混合物加熱回流，形成了澄清的棕色溶液。用1.5小時將該溶液冷卻至25℃，然後用1小時冷卻至2℃，並在室溫保持30分鐘。通過過濾分離出已經形成的白色固體，將濾液加到該反應器中以使粘在底部的固體流動。將溫度保持在2℃。將所得漿液加到濾餅上。向反應器中加入乙酸乙酯(0.6l)以回收剩餘的固體，並將該漿液加到濾餅上。將固體在烘箱中減壓乾燥，獲得了本標題化合物，936g，產率為59％。將液體減壓蒸發至總體積為1.5升，將所得棕色溶液冷卻至10℃，獲得了漿液。過濾出白色固體，在烘箱中減壓乾燥，獲得了另一批本標題化合物，144g，9％。總產量1080g，68％。
製備例248-苄基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 向固定裝置中加入二氯甲烷(7l)和PCl5(719g，3.45mol)。將所得漿液冷卻至0℃。用30分鐘加入製備例7標題化合物(760g，2.66mol)在二氯甲烷(2.5l)中的溶液，同時將溫度保持在10℃以下。將所得溶液在0℃-室溫攪拌2小時。將所得淺黃色溶液冷卻至0℃。緩慢地加入乙醯肼(315g，4.27mol)在2-甲基-2-丁醇(約1.5l)中的溶液(通過將乙醯肼溶解在乙腈(1l)和2-甲基-2-丁醇(2l)中，並汽提除去乙腈和500ml 2-甲基-2-丁醇而製得的)，同時將溫度保持在10℃以下。將所得溶液在室溫攪拌15小時。30分鐘後，通過HPLC分析證實了反應已完全，但是方便起見仍保持。將該混合物冷卻至0℃，加入2M氫氧化鈉水溶液(7.5l)，同時將溫度保持在20℃以下。用10M氫氧化鈉水溶液(約0.5l)將水層調節至pH9。分離各層，用二氯甲烷(1l)洗滌水層。將合併的有機層減壓蒸發，獲得了2-甲基-2-丁醇濃縮物(約2.5l)。加入乙酸乙酯(1.5l)和乙酸(200ml)。將所得溶液在80℃加熱30分鐘。將該溶液冷卻至室溫並保持過夜。將該溶液冷卻至0℃，並用2M氫氧化鈉水溶液(2l)將該混合物鹼化至pH12。分離各層，用乙酸乙酯(1l)洗滌水層。將合併的有機層減壓濃縮至約2升，加入庚烷(2l)，並將該混合物減壓蒸發至約3升。加入庚烷(1.5l)和乙酸乙酯(300ml)，並將該混合物加熱回流。將該溶液冷卻至20℃，保持1小時，冷卻至0℃，保持2小時。形成了白色固體，將其過濾，在烘箱中於40℃減壓乾燥過夜，獲得了本標題化合物，622g，產率為72％。
製備例253-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷對甲苯磺酸鹽 將製備例8標題化合物(600g，1.85mol)和對甲苯磺酸鹽一水合物(351g，1.85mol)溶解在甲醇(3l)中。加入10％ w/w披鈀碳(60g)。將該混合物在345kPa(50psi)的氫氣壓力下於室溫攪拌12小時。取樣，HPLC分析表明反應已完全。將該反應混合物經由ArbocelTM(助濾劑)過濾，用甲醇(500ml)洗滌濾餅。將甲醇減壓蒸發，並將所得棕色油狀物溶解在熱的異丙醇(1.8l)中。將該溶液在室溫粒化12小時，然後在0℃粒化2小時。過濾出白色固體，真空乾燥12小時，獲得了本標題化合物，623g，產率為83％。
生物活性按照Combadiere等人，J.Leukoc.Biol.60，147-52(1996)的方法(上文所述)，在CCR5結合測定中測試實施例1-5化合物。結果發現，所有這些測試化合物的IC50值都低於10nM。
附錄1從實施例4和6分離的A型和B型多晶型物的PXRD數據已經發現，通過實施例4和6的方法製得的N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷甲醯胺以稱為A型和B型的兩種多晶型物形式存在。使用Cerius2Diffraction-Crystal Module由單晶結構計算涉及d-間距和相對強度的PXRD(粉末X-射線衍射)圖案模擬(simulation)。模擬參數是波長＝1.54178_偏振因子＝0.5晶體尺寸＝500×500×500_洛倫茲峰形狀模擬的PXRD圖案的主要峰(以2-θ度數表示)列在下表中。
本領域技術人員應當理解，雖然表中的不同峰的相對強度可由於多種因素包括晶體在X-射線束中的定向效應、所測定樣本的純度或樣本的結晶度而變化，但是峰位置將保持在基本上如表中所限定的位置上。
本領域技術人員還應當理解，使用不同X-射線束波長進行的測定將導致峰位置依據Bragg方程發生移動。使用不同波長產生的這樣的PXRD圖案視為是本發明晶體物質的PXRD圖案的其它表示，並因此包括在本發明範圍內。
A型的峰列表
B型的峰列表
權利要求
1.下式所示化合物 其中R1和R2如權利要求1中所定義，P是保護基，P1是保護基；或式(VIA)化合物的鹽，優選對甲苯磺酸鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R2是苯基。
3.權利要求1的化合物，其中P1是苄基。
4.權利要求1或2的化合物，其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物、其可藥用鹽和溶劑化物，其中R
文檔編號C07D451/04GK1680371SQ20051000681
公開日2005年10月12日 申請日期2001年5月9日 優先權日2000年5月26日
發明者M·派洛斯, D·A·普利斯, B·L·C·司塔曼, A·伍德 申請人:輝瑞大藥廠