吡咯胺衍生物的製作方法

2023-07-22 00:33:06

專利名稱：吡咯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明是關於對人及動物的真菌疾病有效，而且作為農業園藝及工業用的抗真菌劑有效的吡咯胺衍生物。
關於在分子中同時含有三唑基或咪唑基等唑胺基以及1-哌啶基、吡咯烷基或嗎啉代基等胺基環的吡咯胺衍生物的報導，在特開昭57-140768號公報以及英國專利GB2159148A號公報中均有記載，但都沒有從抗真菌作用等方面涉及它作為醫藥品的有效效果。另外也沒有記載在胺基環上含有亞甲基或取代亞甲基的化合物。
本發明的特徵是在胺環上含有亞甲基或者取代亞甲基，提供了具有強抗真菌活性的新型吡咯胺衍生物。
本發明提供了以通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽， (式中、Ar表示沒有取代或以從滷素原子及三氟甲基中選擇的1-3個取代基所取代的苯基、R1和R2可以相同也可以不同，表示氫原子、低級烷基、沒有取代或從滷素原子及低級烷基中選擇1-3個取代基所取代的芳基、鏈烯基、炔基或者芳烷基、m表示2或3、n表示1或2、X表示氮原子或者CH、*1、*2表示不對稱碳原子)。
上述通式(I)表示的化合物，特別是*1、*2表示的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的物質，優選含有*1，*2的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的，由通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽，及它的光學異構體的混合物。
另外，本發明提供了含有以上述通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽作為有效成分的抗真菌劑，及使用上述化合物作為治療真菌感染症的方法。
在上述通式(I)中，被取代的苯基可以是含有從滷素原子以及三氟甲基中選出的1-3個取代基的苯基，例如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基及4-溴苯基等、作為低級烷基可以如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等碳原子數為1-6的直鏈、支鏈或環狀烷基、作為無取代的芳香基，例如苯基、萘基或二苯基等，作為取代苯基，例如為2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基或4-硝基苯基等，作為鏈烯基，例如可以是乙烯基、1-丙烯基或苯乙烯基等，作為炔基，例如可以為乙炔基等，芳烷基例如可以為苄基、萘甲基或4-硝基苄基等。
用通式(I)表示的本發明化合物包括分子內含有2個以上的不對稱碳原子的光學異構體及非對映立體異構體。光學異構體通過一般的光學分割的方法，或者不對稱合成的方法，可以得到兩個對映體。另外，非對映立體異構體的分離可以使用重結晶或色譜法等通常的分離方法，分別得到異構體。通式(I)包含這些異構體的一種或者它們的混合物。
其中，不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的物質具有強力的抗真菌的作用，所以特別優選。
用通式(I)表示的本發明化合物的代表例有，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(4-氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R3R)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(4-三氟甲苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-咪唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞乙基哌啶-1-基)-1-(1 H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞乙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞乙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞丁基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞丁基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞丁基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞戊基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞戊基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞戊基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞己基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞己基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-正亞己基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環丙基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環丙基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環丙基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環己基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環己基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-環己基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞苄基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞苄基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞苄基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-異丙叉哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞異丙基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-異丙叉哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-二苯基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-二苯基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-二苯基亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙烯基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙烯基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙烯基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙炔基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙炔基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞丙炔基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基吡咯烷-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基吡咯烷-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)、(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-亞甲基吡咯烷-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)等。
用通式(1)表示的本發明化合物可以用以下所示的方法製得。 (上式中，Ar、R1、R2、X、m及n與上述意義相同)。
即，通式(II)表示的環氧化合物與通式(III)所表示的氨衍生物反應，可以得到通式(I)所表示的化合物。通式(II)所表示的環氧化合物在特開平2-191262號公報等中有記載，例如通式(IV) (式中，Ar及X與上述意義相同)所表示的化合物在鹼性條件下，通過與含有式R3SO2-O-SO2R3或R3SO2-Z(式中，R3表示低級烷基、滷化低級烷基或取代苯基、Z表示滷原子等脫離基)的化合物反應，得到化合物(V) 然後通過使其與鹼反應等方法得到。
由通式(III)表示的氨衍生物，可以通過公知的合成法(例如hem.Pharm.Bull.1(11)1971-1986(1993))、或者通過本發明的參考例中記載的方法可以製得。
另外，氨衍生物是鹼等與酸的鹽時，預先使用氫氧化鈉等無機鹼或者三乙基氨等有機鹼、或者在反應液中中和，作為游離胺使用。
反應通常使用水或有機溶劑或水和有機溶劑的混合液、或無溶劑進行。有機溶劑最好使用不與反應起始化合物反應的物質，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙烯醇、丙烯醇、甘油或甲基溶纖素等醇類、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧乙烷等醚類、N，N-二甲醯胺或N，N-二甲基乙醯胺等胺類、二甲亞碸等單獨使用或者作為混合液使用。
在上述反應中，與僅使用有機溶劑相比，如在反應系統中加入1-80v/v％的水則反應更容易進行。
反應液中各原料的使用量，相對於化合物(II)來說，應使用1-20倍摩爾的化合物(III)。
反應結束後，餾去溶劑，通過重結晶或色譜分離法等方法精製，可以分離得到通式(I)表示的本發明化合物。
通式(I)所表示的本發明的化合物在必要時，可以為醫藥上允許的鹽，例如與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或氫溴酸等形成的無機酸鹽，與富馬酸、馬來酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸或甲苯磺酸等形成的有機酸鹽。
下面介紹一下上述通式(I)所表示的本發明化合物的抗真菌活性。再有，以下的試驗中使用的被檢驗化合物的序號是引用後面記載的實施例中的序號。1、最小抑菌濃度(MIC)的測定對白色念珠菌(Candida albicans ATCC-10259)來說，使用合成胺基酸培養基(SAAMF培養基)通過液體培養基稀釋法來測定被檢驗化合物的MIC。即，在2倍階段稀釋系列的藥液3μl中，加入接種過的最終菌濃度為1×103cells/ml的SAAMF培養基300μl，在35℃下培養2天後，阻止菌發育的被檢驗化合物的最小濃度即為MIC。對於白色念珠菌以外的菌，使用薩氏瓊脂培養基，通過瓊脂平板稀釋法來測定MIC。即，將溶解在二甲基亞碸中的調製成濃度為10mg/ml的被檢藥劑溶液，及用二甲基亞碸進行2倍階段稀釋得到的溶液0.1ml置於滅菌培養皿中，加入薩氏瓊脂培養基9.9ml充分混合，製成添加藥劑的平板，用微型種植機(佐久間製作所株式會社制)接種濃度調製成106cells/ml的菌浮遊液體5μl。將煙麴黴(Aspergillus fumigatus NI-5561)和新型隱球菌(Cryptococcus neoformans NI-7496)在30℃下培養48小時，將毛蘚菌須·蒼菌(Trichophyton mentagrophytes KD-01)在30℃下培養7天後，可以得到抑制菌發育的被檢驗化合物的最小抑菌濃度MIC。其結果如表l所示。使用克黴唑和氟克那唑(Fluconazole)作為對照化合物進行比較。
各供試菌名的簡稱如下所示。
菌名 簡稱Candida albicans ATCC 10259 C.a.Cryptococcus neoformans NI-7496 Cr.n.Aspergillus fumigatus NI-5561A.f.Trichophyton mentagrophytes KD-01T.m.表1所示為本發明實施例的化合物對各種真菌的抗真菌活性(最小抑菌濃度MIC)。
表1
克黴唑 氟克那唑
(Fluconazole)
從以上結果可知，通式(I)所表示的本發明化合物，特別是絕對構型為(R，R)的物質，與以往的抗真菌劑相比，具有非常高的活性。
另外，通過與克黴唑及氟克那唑(フルコナゾ-ル)的比較，發現與本發明化合物一樣，在與含有亞甲基的胺基環結合的化合物具有驚人的高活性。2、治療感染的試驗(1)對感染白癬的豚鼠模型的治療效果將Hartley系雄性豚鼠(體重400-500g)的背部皮膚的毛拔去，輕輕用金剛砂紙摩擦皮膚。將毛蘚菌須蒼菌(Trichophytonmentagrophytes KD-04)的小分裂子浮遊液(107cells/ml)0.1ml滴在皮膚表面，用玻璃棒摩擦使其感染。將被驗化合物溶解在聚乙二醇400-乙醇(75∶25)中配製成1％的溶液，從感染第3日起每日一次塗布治療，每次0.2ml，共10天。最後一次治療的2天後，將動物用乙醚麻醉後處死，從感染部位取出10個皮膚組織切片，在瓊脂培養基上培養7天。用下式計算抑制率。抑制率(％)＝(1-陽性菌的組織切片數/全組織切片數)×100其結果如表2所示。使用克黴唑作為對照化合物。
表2
>(2)對皮膚感染念珠菌的豚鼠模型的治療效果將Hartley系雄性豚鼠(體重400-500g)的背部皮膚的毛拔去。將白色念珠菌(Candida albicans KC-36)的孢子浮遊液(5×107cells/ml)0.1ml滴在皮膚表面，用玻璃棒摩擦使其感染。為使感染容易，應在感染的1目前、感染當日及感染的4日後皮下注射潑尼松30mg/kg。將被檢驗化合物溶解在聚乙二醇400-乙醇(75∶25)中配製成1％的溶液，從感染第2日起每日一次塗布治療，每次0.2ml，共3天。最後一次治療的2天後，將動物用乙醚麻醉後處死，從感染部位取出10個皮膚組織切片，在念珠菌GS培養基(榮研化學株式會社制)上培養7天。抑制率用與上述相同的公式計算。其結果如表3所示。使用克黴唑作為對照化合物。
通過以上1、2的試驗，可以確認本發明的化合物具有廣譜及強力的抗真菌的作用。
表3
如上表所示，可知本發明化合物具有極低的毒性。
本發明化合物不僅具有強力的抗真菌活性，而且毒性低。以通式(I)表示的本發明化合物作為有效成分的抗真菌劑，對包括人在內的哺乳動物，特別是由念珠菌屬、毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬、馬拉色代菌屬、新型隱球菌屬、麴黴菌屬、球孢子菌屬、類球孢子菌屬、組織胞漿菌屬及芽生菌屬等屬的菌種產生的局部或全身的真菌感染症具有治療作用。以本發明化合物作為有效成分的抗真菌劑，不僅對於人及動物的真菌感染症有用，而且可以作為農業園藝用抗真菌劑和工業用的抗真菌劑等使用。
含有用通式(I)表示的本發明化合物作為有效成分的抗真菌劑，其化合物可以單獨或與液體或固體製劑輔料，例如賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，可外用塗抹、經口或非經口給藥。另外，必要時可以與其他藥劑組和使用。
作為外用藥時，可以調製成霜劑、液劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、栓劑、陰道劑、粉劑、乳劑等劑型。調製時可以使用油性基質或乳劑性基質，有效成分的含量最好為0.1-10重量％。給藥量可以根據患部的大小以及症狀的程度進行調節。
經口給藥時，可作為粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑或糖漿劑使用，另外，在皮下、肌肉內或靜脈內注射時可以作為注射劑使用。
給藥量根據患者的年齡、體重及個體條件不同而不同，成人的有效成分為10mg-10g，優選50mg-5g，給藥方法是將上述的給藥量一次或分幾次給藥。
以下，通過實施例以及參考例來更詳細的說明本發明，但本發明不只局限於這些實施例。
另外，1H-NMR光譜是通過在重氯仿(CDCl3)溶液中，使用四甲基矽烷作為內標物質，用JNM-EX270型光譜儀(日本電子株式會社制)測定，用化學位移(δ)PPM來表示。另外，高速液相色譜法(以下簡稱HPLC)，使用光學活性柱(CHIRALCEL)OJ(4.6mm*25cm，大賽路化學工業(株)制)，用LC6A(HPLC裝置，(株)島津製作所制)來測定。實施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)在4-亞甲基哌啶鹽酸鹽1.336g中加入50％的氫氧化鈉水溶液11.2ml，攪拌溶解後用20ml乙醚萃取，再用10ml乙醚萃取水層，合併有機層，餾去乙醚，在殘留物中依次加入3ml乙醇、(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基1環氧乙烷251mg、蒸餾水3ml，在85℃油浴上加熱回流24小時。反應後將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯20ml和蒸餾水20ml，分離有機層。再用乙酸乙酯10ml萃取水層，與上述的有機層合併，用飽和食鹽水洗淨，再用無水硫酸鎂乾燥後，餾去溶劑。將殘留物加在8g矽膠的HPLC上，用醋酸乙酯/環己烷(4∶1-3∶1)的混合溶液洗脫得到188g的標題化合物。收率為54.0％。再用乙醚/環己烷的混合溶劑進行重結晶，可以得到熔點86-87℃的純品。HPLC流動相使用環己烷/異丙醇＝9/1，在流速1.0ml/分、室溫、UV(254nm)的檢測條件下進行分析，得到保持時間為6.6分鐘的單一的峰。比施光度[α]D28-93°(C＝1.00、CHCl3)元素分析C18H22F2N4O計算值C、62.15；H、6.36；N、16.02実測值C、62.05；H、6.37；N、16.081H-NMR光譜(CDCl3)δppm0.96(3H，dd)、2.1-2.5(6H，m)、2.6-2.8(2H，m)、2.91(1H，q)、4.64(2H，s)、4.80(1H，d)、4.89(1H，d)、5.48(1H，brs)、6.7-6.8(2H，m)、7.47-7.63(1H，m)、7.79(1H，s)、8.03(1H，s)。實施例2(2RS，3RS)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇用(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕環氧乙烷的外消旋休(2RS，3SR)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕環氧乙烷來代替使用，與實施例1相同可以得到標題化合物。HPLC流動相使用環己烷/異丙醇＝9/1，流速1.0ml/分、室溫、UV(254nm)作為檢出條件進行分析，得到保持時間為6.6分鐘和5.8分鐘面積比為1∶1的兩個峰。1H-NMR光譜(CDCl3)δppm0.96(3H，dd，J＝3Hz，7Hz)、2.1-2.5(6H，m)、2.6-2.8(2H，m)、2.91(1H，q，J＝7Hz)、4.64(2H，s)、4.80(1H；d，J＝15Hz)、4.89(1H，d，J＝15Hz)、5.47(1H，brs)、6.7-6.8(2H，m)、7.5-7.6(1H，m)、7.79(1H，s)、8.02(1H，s)實施例3(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇用(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕環氧乙烷的對映體(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕環氧乙烷來代替使用，與實施例1相同可以得到標題化合物。HPLC流動相使用環己烷/異丙醇＝9/1，流速1.0ml/分、室溫、UV(254nm)作為檢出條件進行分析，得到保持時間為5.8分鐘的單一的峰。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm0.96(3H，dd，J＝3Hz，7Hz)、2.1-2.5(6H，m)、2.6-2.8(2H，m)、2.91(1H，q，J＝7Hz)、4.64(2H，s)、4.80(1H，d，J＝15Hz)、4.89(1H，d，J＝15Hz)、5.48(1H，brs)、6.7-6.8(2H，m)、7.5-7.6(1H，m)、7.78(1H，s)、8.03(1H，s)
實施例4-14與實施例1相同，使用表5中所示的原料，合成表6中所示的實施例4到實施例14中的化合物。
表5 *Ph表示苯基表6
實施例15(實施例1的化合物的其他途徑的合成法)將(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕環氧乙烷11.59g(70mmol)溶解到113g4-亞甲基哌啶水溶液中(含量為61％)，在90℃下加熱回流21個小時。反應後，將過剩的4-亞甲基吡啶在減壓下餾去，將殘留物溶解在140ml異丙醇中，加入溶解在50ml異丙醇中的對甲苯磺酸一水合物13.32g(70mmol)。在室溫下放置1小時，冰箱放置一夜後，過濾析出的晶體後，用50ml異丙醇洗淨，乾燥，得到(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇的對甲苯磺酸鹽的結晶32.20g。
將上述得到的對甲苯磺酸鹽18.3g，加入到40ml乙醚和35ml1N的氫氧化鈉水溶液中，分離有機層，用無水硫酸鎂5g乾燥後餾去溶劑。在殘留液中加入正己烷40ml，過濾析出的晶體，乾燥後得到目的產物(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇9.34g。得到的物質與實施例1的化合物的1H-NMR光譜一致。參考例14-苄基哌啶鹽酸鹽的合成(1)在通入氬氣條件下，將氯化苄基三苯磷49.0g(126mmol)懸濁在100ml無水四氫呋喃中，在冰浴下，滴加86ml丁基鋰。在室溫下攪拌1小時後，在冰浴下滴加1-苄基-4-哌啶酮的無水四氫呋喃溶液，加熱回流15小時。過濾反應溶液後，在濾液中加入二乙醚及水，萃取有機層。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾去溶劑，得到的油狀物質添加到使用1kg的矽膠的色譜柱上，用乙酸乙酯-己烷(1∶100-3∶100)洗脫，得到22.6g 1-苄基-4-苄基哌啶。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm2.4-2.5(4H，m)、2.5-2.6(4H，m)、3.52(2H，s)、6.27(1H，s)、7.1-7.4(10H，m)(2)將1-苄基-4-苄基哌啶24.6g(96mmol)溶解在200ml的二氯乙烷中，在冰浴下，滴加11.1ml(102mmol)的氯甲酸1-氯乙酯。反應液加熱回流30分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。減壓餾去溶劑，將反應液濃縮至80ml，加入20ml甲醇，加熱回流12小時。減壓下餾去溶劑，在得到的殘留物加入100ml異丙醚，過濾沉澱物，得到8.6g標題化合物。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm2.74(2H，t，1＝6Hz)、2.84(2H，t，J＝6Hz)、3.18(2H，brs)、3.31(2H，brs)、6.47(1H，s)、7.1-7.4(5H，m)、9.8(2H，brs)參考例24-二苯基亞甲基哌啶的合成(1)將102g(650mmol)六氫異於酸乙酯懸濁在100ml二惡烷中，冰浴下加入叔丁氧基二氨甲酸酯213g(974mmol)，攪拌15小時，減壓餾去溶劑，得到叔丁氧羰基-4-乙氧羰基吡啶234g。1H-NMR光譜(CDCl3)δppm1.27(3H，t，J＝7Hz)、1.46(9H，s)、1.6-1.7(2H，m)、1.8-1.9(2H，m)、2.3-2.5(1H，m)、2.8-2.9(2H，m)、3.7-4.0(2H，m)、4.4(2H，q，J＝7Hz)(2)在通入氬氣條件下，將1-叔丁氧羰基-4-乙氧羰基吡啶26.4g(72mmo1)溶解在100ml無水四氫呋喃中，在冰浴下，滴加2mol/ml的苯溴化鎂108ml。攪拌2天。在反應液中加入200ml飽和氯化銨溶液、200ml乙酸乙酯溶液，萃取有機層。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，得到34.7g 1-叔丁氧羰基-4-(羥基二苯)甲基哌啶。1H-NMR光譜(CDCl3)δppm1.2(4H，m)、1.42(9H，s)、2.5-2.7(3H，m)、4.1-4.2(2 H，m)、7.2-7.5(10H，m)(3)將20g(54mmol)1-叔丁氧羰基-4-(羥基二苯)甲基哌啶溶解在12.8g苯酚及210ml 48％的氫溴酸水溶液中，在140℃下攪拌5小時，室溫下攪拌15小時。萃取有機層，加入二乙醚，過濾析出的沉澱。在沉澱中加入二乙醚、氫氧化鉀溶液，萃取有機層，用氫氧化鉀乾燥。減壓餾去溶劑，得到6.1g標題化合物。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm2.0(1H，brs)、2.32(4H，t，J＝6Hz)、2.91(4H，t，J＝6Hz)、7.1-7.3(10H，m)
參考例34-亞丙烯基哌啶鹽酸鹽的合成(1)在通入氬氣條件下，將溴化烯丙基三苯磺酸2.9g(7.5mmol)懸濁在10ml無水四氫呋喃中，在冰浴下，滴加4.3ml丁基鋰。在室溫下攪拌30分鐘後，在冰浴下滴加1-苄基-4-吡啶酮1g(5.3mmol)的無水四氫呋喃溶液，室溫下攪拌15小時。過濾反應溶液後，在濾液中加入乙酸乙酯和水，萃取有機層。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下餾去溶劑，得到的油狀物質加入到使用40g的矽膠的色譜柱上，用乙酸乙酯-己烷(1∶1-1∶3)洗脫，得到200mg 1-苄基-4-亞丙烯基哌啶。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm2.2-2.3(2H，m)、2.4-2.5(6H，m)、3.50(2H，s)、4.98(1H，d，J＝10Hz)、5.11(1H，d，J＝17Hz)、5.82(1H，d，J＝11Hz)、6.5-6.6(1H.m)、7.2-7.3(5H，m)(2)將1-苄基-4-亞丙烯基哌啶4.5g(21mmol)溶解在20ml的二氯乙烷中，在冰浴下，滴加2.8ml(25mmol)的氯甲酸1-氯乙酯。反應液在室溫攪拌30分鐘後，加熱回流30分鐘。減壓餾去溶劑，將反應液濃縮至10ml，加入60ml甲醇，加熱回流12小時。減壓下餾去溶劑，得到3.7g標題化合物。
1H-NMR光譜(CDCl3)δppm2.3-3.0(4H，m)、3.0-3.6(4H，m)、4.7-6.3(4H，m)
製劑例1液體製劑將200ml聚乙二醇400溶解在750ml乙醇中，在其中加入5g實施例1的化合物(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)，溶解。再加入乙醇至總量為100ml，作為供使用的液體藥劑。製劑例2軟膏劑將白色凡士林400g、鯨蠟醇180g、對羥基苯甲酸丙酯1g以及倍半油酸山梨聚糖50g在水浴上保持在80℃溶解，然後加入5g實施例1的化合物(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)溶解。將1g對羥基苯甲香酸甲酯加入到水中，加熱至80℃溶解，並緩慢的加入到上述液體中。冷卻後作為軟膏劑使用。製劑例3霜劑將15g白色凡士林、200g液體石蠟、50g硬脂醇、40g單硬脂酸甘油酯、145g丙二醇以及1g對羥基苯甲酸丙酯的混合物在80℃的水浴上溶解，然後加入10g實施例1的化合物(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇溶解，另外將40g聚環氧乙烷硬酯酸酯40以及1g對羥基苯甲酸甲酯加入到498g精製水中，加熱至80℃溶解，加入至上述溶液中，充分攪拌。攪拌後，一邊用冷卻水冷卻，一邊充分攪拌至凝固，作為霜劑使用。
本發明化合物具有很強的抗真菌活性。所以，以用通式(I)表示的本發明化合物作為有效成分的抗真菌劑，對人及動物的真菌疾病的預防以及治療有效。另外，作為農業園藝用防真菌劑及工業用防真菌劑非常有用。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽， (式中，式中、Ar表示沒有取代或以從滷素原子及三氟甲基中選出的1-3個取代基所取代的苯基，R1和R2可以相同也可以不同，表示氫原子、低級烷基、沒有取代或從滷素原子及低級烷基中選擇1-3個取代基所取代的芳基、鏈烯基、炔基或者芳烷基，m表示2或3、n表示1或2、X表示氮原子或者CH、*1、*2表示不對稱碳原子)。
2.權利要求1中記載的化合物及其酸加成鹽，其中1*、2*的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)。
3.權利要求1中記載的化合物及其酸加成鹽，是含有1*、2*的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽，以及其他的光學異構體的混合體。
4.權利要求1、2或3中記載的化合物及其酸加成鹽，其中X表示氮原子。
5.權利要求1、2或3中記載的化合物及其酸加成鹽，其中X表示CH。
6.權利要求2或3中記載的化合物及其酸加成鹽，是*1、*2的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的以通式(I)表示的化合物(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇。
7.一種抗真菌劑，含有以權利要求1中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
8.一種抗真菌劑，含有以權利要求2中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
9.一種抗真菌劑，含有以權利要求3中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
10.一種抗真菌劑，含有以權利要求4中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
11.一種抗真菌劑，含有以權利要求5中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
12.一種抗真菌劑，含有以權利要求6中記載的化合物及其酸加成鹽作為有效成分。
13.使用權利要求1中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
14.使用權利要求2中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
15.使用權利要求3中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
16.使用權利要求4中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
17.使用權利要求5中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
18.使用權利要求6中記載的化合物及其酸加成鹽治療真菌感染症的治療方法。
全文摘要
本發明涉及含有以通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽，特別是以它的不對稱碳原子的絕對構型為(R，R)的化合物及其酸加成鹽作為有效成分的抗真菌劑。
文檔編號C07D521/00GK1122598SQ94192041
公開日1996年5月15日 申請日期1994年5月2日 優先權日1993年5月10日
發明者內藤隆信, 小林晴仁, 小倉浩暢, 永井基美, 西田時子, 有可正, 橫尾守, 出世聰子 申請人:科研製藥株式會社