聚乙二醇－b－聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法

2023-07-11 12:24:21 2

專利名稱：聚乙二醇－b－聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物(PEG-b-PLA)的製備方法。屬於兩親性二嵌段共聚物的製備技術。
背景技術：
聚乙二醇-b-聚乳酸二嵌段共聚物(PEG-b-PLA)的結構式為HO[COCH(CH3)O]m[CH2CH2O]nR′ (1)式中R′＝CH3，CH2CH3等基團。
這種兩親性二嵌段共聚物可生物降解，而且在水中能夠自組裝成穩定的納米粒子，是一種非常有潛力的納米藥物載體。
文獻和專利報導的PEG-b-PLA二嵌段共聚物的製備方法主要有兩種。第一種方法是採用錫鹽類化合物作催化劑，通過聚乙二醇單甲醚(mPEG)與丙交酯開環聚合製備。一般反應機理如下 這種PEG-b-PLA的製備方法的工藝過程主要包括乾燥、反應、提純。詳細過程是高純度的丙交酯和聚乙二醇按一定比例加入乾燥的反應器中，加入適量的催化劑(主要是鋅酸亞錫)，在70℃減壓乾燥2小時，真空下密封反應器，共聚反應在170℃進行5個小時，產物溶於二氯甲烷，用過量的石油醚作沉澱劑，在40-60℃使PEG-b-PLA沉澱出來，真空乾燥。或把反應物溶於甲苯，通過蒸發部分甲苯除去微量水，然後加入催化劑的甲苯溶液，在回流溫度下反應8小時後，對產物進行提純。該方法中以甲苯為溶劑會對產品和環境產生汙染。
第二種方法是採用陰離子開環聚合反應，常用的陰離子型催化劑有醇鈉、醇鉀、丁基鋰等。一種α-乙縮醛-PEG-PLA嵌段共聚物的製備反應機理如下式所示 這種方法是採用末端帶有反應基團的PEG與丙交酯共聚，末端帶有反應基團的PEG是通過帶有保護功能基團的烷氧基鉀引發環氧乙烷聚合來製備，整個反應可在同一反應器內完成。詳細過程是，等摩爾的萘鉀和烷氧基醇溶於四氫呋喃，攪拌數分鐘後通過冷的注射器加入濃縮的環氧乙烷，室溫反應2天，生成粘稠溶液，然後加入丙交酯的四氫呋喃溶液，聚合反應繼續進行4個小時，反應產物用30倍的冷的異丙醇沉澱，得到PEG-b-PLA兩親性二嵌段共聚物。這種陰離子開環聚合工藝較複雜，很難實現工業化生產。
上述兩種PEG-b-PLA的製備方法均使用聚乙二醇單甲醚和丙交酯為原料，其中丙交酯價格昂貴，以其為原料合成的PEG-b-PLA生產成本高，產品價格昂貴，作為藥物載體會大大增加製劑成本。

發明內容
本發明的目的在於提供一種聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法，該方法工藝簡單、製備過程穩定可靠，並且能夠按照使用要求調節PEG-b-PLA的分子量，採用的原料豐富、易得。所製備的共聚物能夠在水中自組裝成穩定的納米粒子，對疏水性藥物具有良好的包裹性能。
為達到上述目的，本發明是通過下述技術方案加以實現的採用乳酸和單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物為原料，經減壓除水，在催化劑作用下直接進行熔融縮聚反應，產物經沉析和過濾分離後得到聚乙二醇—聚乳酸兩親性二嵌段共聚物，其特徵在於以乳酸和分子量為500～20000的單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物按0.5～5投料比加入聚合釜，密封后，在氮氣保護下，120～160℃減壓除水2～4小時，加入0.01～0.1份的鋅酸亞錫，或氯化亞錫，或對甲苯磺酸催化劑，在低於20mmHg的壓力，160℃～200℃下反應8～30個小時。粗產物在20℃～30℃下用氯仿溶解，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離或減壓抽濾得到PEG-b-PLA兩親性二嵌段共聚物。
上述的乳酸可直接使用純度為75％～90％的乳酸水溶液，乳酸種類為L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸。
上述的單封端的聚乙二醇包括聚乙二醇單烷基醚、聚乙二醇單烷基酯等單封端的聚乙二醇衍生物，單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物包括烷基醚或烷基酯單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物。
乳酸和聚乙二醇單元的用量對共聚物的性能影響較大，隨著乳酸用量的增大，共聚物疏水鏈段相對分子量增大，使共聚物在水中的分散能力減弱。乳酸與聚乙二醇的投料比優選在0.5～5範圍。
本發明方法製備的PEG-b-PLA兩親性二嵌段共聚物大分子在水中能夠自發地組裝成納米球。光散射測定結果顯示PEG-b-PLA在水中自組裝微球的尺寸在40～200nm之間，且具有較窄的粒徑分布(分散指數＜0.2)。PEG-b-PLA自組裝納米球的粒徑與兩嵌段的比例及分子量有關，一般隨親水段PEG比例的增大而減小，隨分子量的增大而增大。通過調節兩嵌段的比例和分子量，能夠獲得不同粒徑的PEG-b-PLA納米球。
PEG-b-PLA能夠在體內生物降解，降解產物無毒無害，因此，本發明方法製備的PEG-b-PLA兩親性嵌段共聚物可作為一種優良的藥物載體，是開發疏水性藥物納米製劑的優良輔料。
具體實施例方式
下面再以實施例對本發明進一步加以說明。
實施例1在一圓底燒瓶中加入88％的L-乳酸溶液17g，分子量為2000的聚乙二醇單甲醚15g，密封后，在氮氣保護下，140℃減壓除水2小時。然後常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，在200℃、低於20mmHg壓力、通氮氣的條件下進行熔融縮聚反應8小時。反應結束後，把產物溶於氯仿，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離，30℃～50℃真空乾燥得產物。
實施例2裝置與操作同實施例1，在燒瓶中加入88％的L-乳酸溶液27g，分子量為2000的聚乙二醇單甲醚6g，密封后，在氮氣保護下，140℃減壓除水2小時。然後常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，在200℃，在低於20mmHg壓力下，通氮氣的條件下進行熔融縮聚反應8小時。反應結束後，把產物溶於氯仿，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離，30～50℃真空乾燥得產物。
實施例3裝置與操作同實施例1，在燒瓶中加入88％的L-乳酸溶液17g，分子量為2000的聚乙二醇單甲醚15g，密封后，在氮氣保護下，140℃減壓除水2小時。然後常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，等摩爾的對甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低於20mmHg壓力下，通氮氣的條件下進行熔融縮聚反應8小時。反應結束後，把產物溶於氯仿，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離，30℃～50℃真空乾燥得產物。
實施例4裝置與操作同實施例1，在燒瓶中加入85％D，L-乳酸溶液17.6g，分子量為2000的聚乙二醇單甲醚15g，密封后，在氮氣保護下，140℃減壓除水2小時。然後常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，等摩爾的對甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低於20mmHg壓力下，通氮氣的條件下進行熔融縮聚反應8小時。反應結束後，把產物溶於氯仿，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離，30℃～50℃真空乾燥得產物。
實施例5裝置與操作同實施例4，在燒瓶中加入85％的D，L-乳酸溶液17.6g，分子量為5000的聚乙二醇單甲醚15g，密封后，在氮氣保護下，140℃減壓除水2小時。然後常壓下加催化劑辛酸亞錫0.06g，等摩爾的對甲苯磺酸0.028g，在200℃，在低於20mmHg壓力下，通氮氣的條件下進行熔融縮聚反應8小時。反應結束後，把產物溶於氯仿，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離，30℃～50℃真空乾燥得產物。
實施例6裝置與操作同實施例1～5，其中的聚乙二醇單甲醚改為聚乙二醇單乙醚或其它單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物。
權利要求
1.一種聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法，該方法採用乳酸和單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物為原料，經減壓除水，在催化劑作用下直接進行熔融縮聚反應，產物經沉析和過濾分離後得到聚乙二醇—聚乳酸兩親性二嵌段共聚物，其特徵在於以乳酸和分子量為500～20000的單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物按0.5～5投料比加入聚合釜，密封后，在氮氣保護下，120～160℃減壓除水2～4小時，加入0.01～0.1份的鋅酸亞錫，或氯化亞錫，或對甲苯磺酸催化劑，在低於20mmHg的壓力，160℃～200℃下反應8～30個小時，粗產物在20℃～30℃下用氯仿溶解，然後在10℃以下加入4～10份的體積比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離或減壓抽濾得到PEG-b-PLA兩親性二嵌段共聚物。
2.按權利要求1所述的聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於所述的乳酸純度為75％～90％的乳酸水溶液，乳酸種類為L-乳酸、D-乳酸、D，L-乳酸。
3.按權利要求1所述的聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於所述的單封端的聚乙二醇包括聚乙二醇單烷基醚、聚乙二醇單烷基酯等單封端的聚乙二醇衍生物，單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物包括烷基醚或烷基酯單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物。
全文摘要
本發明公開了一種聚乙二醇－b－聚乳酸兩親性二嵌段共聚物(PEG－b－PLA)的製備方法。其過程是乳酸水溶液和單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物按一定比例加入聚合釜中，在氮氣保護下，120℃～160℃減壓除水，加入適量的催化劑，在低於20mmHg，160～200℃下繼續反應得粗產物，室溫下用氯仿溶解，在10℃以下加入丙酮/乙醚的混合溶液進行沉析，離心分離或減壓抽濾得到PEG－b－PLA兩親性二嵌段共聚物。本發明所製備的聚乙二醇－b－聚乳酸兩親性二嵌段共聚物特點是能夠自組裝成納米球，可作為藥物控釋的納米載體，也可用於醫學和生物檢測。
文檔編號C08G65/00GK1412220SQ0212411
公開日2003年4月23日 申請日期2002年7月12日 優先權日2002年7月12日
發明者董岸傑, 鄧聯東 申請人:天津大學