一種格列美脲滴丸的製作方法與工藝

2023-07-11 01:00:06 1

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種格列美脲滴丸。

背景技術：
格列美脲(glimepiride)是一種新的磺醯脲類降糖藥，化學名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲醯胺基)乙基]苯磺醯基]-3-(反-4-甲基環己基)脲，分子式：C24H34N4O5S，分子量：490.62，結構式如下：格列美脲由德國HoechstMarionRoussel(HMR)公司開發，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經FDA批准進入美國市場，用於治療節制飲食和從事運動而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一個可與胰島素同時使用的磺醯脲類藥物。由於該藥與受體的作用時間較短，使胰島索分泌時間縮短，因此具有較強的節省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細胞的繼發性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用藥量少、副作用小等優點，是目前臨床評價最優的磺醯脲類降糖藥。目前國內上市的格列美脲製劑包括片、膠囊、分散片、口腔崩解片、滴丸等多種劑型，規格為1mg、2mg。格列美脲為難溶性藥物，據《日本醫療用醫藥品品質情報集》報導其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩衝液、pH6.8磷酸鹽緩衝液和pH7.8磷酸鹽緩衝液中的溶解度(37℃)分別為2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一種疏水性及難溶性物質。其常規口服製劑由於藥物的溶解度較小，進而導致給藥後血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重複性差(MassimoMB等，ClinTher，253(2003)：799-816)。增加口服難溶性藥物體外溶出度，常用的方法有：藥物微粉化、加入表面活性劑、與水溶性/親水性成分共研磨、製備環糊精包合物、製備固體分散體等。滴丸是熔融法製備固體分散體中常見的劑型。而且滴丸劑具有：①體積小，服用方便；②劑量小，尤其適用於個體化給藥方案中劑量調整；③設備簡單，操作方便，生產周期短，自動化程度高；④生產條件易於控制，丸重差異小，劑量準確；⑤無粉塵，易於勞動保護等諸多優點。因此，發明人首先考慮製備滴丸劑。專利CN1202816C提供了一種格列美脲滴丸，是由含格列美脲、水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆成分組成，各成分的重量百分比為格列美脲2-7，水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500≤98和泊洛沙姆≤50，其中水溶性輔料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆的含量都不為零。該發明以聚乙二醇和泊洛沙姆作為固體分散體載體材料，製備格列美脲滴丸，以泊洛沙姆為增溶劑，增加藥物的溶解度，一定程度上提高了藥物的溶出度。專利CN1202816C提供的數據顯示格列美脲滴丸第0天含量為107.60％，滴丸在0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液中45min的溶出度為91.85％，換算成100％含量的溶出度僅為85.36％。日本藥典中以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩衝液(pH7.5)為溶出介質，15min溶出限度為75％。採用日本藥典中方法檢測CN1202816C提供的格列美脲滴丸，15min溶出僅為73％左右，加速6個月下降至60％。主要原因在於固體分散體存在老化現象，存儲過程中藥物晶體會從載體中析出，從而導致溶出變慢。格列美脲的穩定性差，對高溫、高溼均不穩定，室溫長期也易降解產生較大雜質。通過格列美脲與聚乙二醇、泊洛沙姆相容性試驗證明，製備滴丸在存儲過程中格列美脲會發生降解，從而導致有關物質超標。現有技術未能提供一種溶出度高、穩定性好的格列美脲製劑。

技術實現要素：
鑑於以上技術所存在的缺陷，發明人擬開發一種溶出度高、穩定性好、製備工藝簡單、毒副作用小的格列美脲製劑。具體而言，本發明是通過如下技術實現的：本發明所述的格列美脲滴丸中含有共聚維酮、海藻酸鈣銨及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶1-5。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與共聚維酮的重量比為1∶3。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶1-3。所述的格列美脲滴丸，格列美脲與海藻酸鈣銨的重量比為1∶2。所述的格列美脲滴丸，由如下方法製備：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：(1)藥物溶出迅速，15min可完全溶出；(2)不添加表面活性劑，減少對胃腸道的刺激性；(3)藥物穩定性好；(4)製備工藝簡單，適於工業化大生產。具體實施方式現通過以下實施例來進一步描述本發明的製備過程和實施效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。實施例1製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。實施例2製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。實施例3製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、共聚維酮、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。對比例1格列美脲0.5聚乙二醇400012.5泊洛沙姆2.5製備工藝：將格列美脲、聚乙二醇4000放燒杯中，加熱至75℃，攪拌，分散均勻，用1mm的滴管，將混合液滴入冷卻的液體石蠟中，沉降放置30分鐘後，過濾，擦乾，即得。對比例2格列美脲1聚氧乙烯(40)硬脂酸酯32製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲粉碎過120目篩，按處方量稱取，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。對比例3格列美脲1海藻酸鈣銨2聚氧乙烯(40)硬脂酸酯32製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。對比例4格列美脲1吐溫802泊洛沙姆32製備工藝：(1)將泊洛沙姆在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲粉碎過120目篩，按處方量稱取，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，加入吐溫80攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。對比例5製備工藝：(1)將聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加熱至熔融；(2)將格列美脲、聚維酮k30、海藻酸鈣銨分別粉碎過120目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入熔融的載體材料中，攪拌均勻，60℃保溫，備用；(3)將(2)製備的藥物混合溶液滴入10℃以下的二甲基矽油中冷卻，過濾，離心脫油，包裝即得。驗證實施例溶出度測定色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.1％磷酸二氫鈉溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸調pH值至3.5)為流動相，檢測波長為228nm，設定柱溫為25℃，調整流速使格列美脲峰保留時間約為10分鐘，理論板數按格列美脲峰計算應不低於3000，拖尾因子應不大於1.5。取本品，照溶出度測定法(槳法)，以磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩衝液(pH7.5)900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，與15min時取溶液適量濾過，棄去至少10ml初濾液，精密量取續濾液適量，加溶出介質稀釋製成每1ml中含1.1μg的溶液，作為供試品溶液。另精密稱取格列美脲對照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml後，再加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算每片的溶出量限度為標示量的75％，應符合規定。檢測結果如下表所示：表1格列美脲溶出度測定結果(％)第0天加速1個月加速2個月加速3個月加速6個月實施例1100.399.999.298.597.7實施例299.8100.199.699.599.1實施例398.899.398.598.898.3對比例173.370.567.765.260.9對比例285.782.178.975.270.6對比例3100.098.695.392.287.5對比例487.382.680.176.971.5對比例595.595.195.394.694.3由表1的結果可以看出，實施例1-3的15min基本溶出完全，且加速6個月溶出度基本不變；對比例1，採用現有技術，15min溶出不完全，且加速試驗溶出下降明顯；對比例2中不含共聚維酮、海藻酸鈣銨，溶出較差，且加速試驗溶出下降明顯；對比例3中不含共聚維酮，初始溶出完全，但加速試驗溶出下降明顯。對比例4中加入吐溫80，初始溶出尚可，但加速試驗溶出下降明顯。對比例5將實施例2中的共聚維酮替換為聚維酮k30，其粘性強於共聚維酮，影響了海藻酸鈣銨的效果，故15min溶出度略低；由於聚維酮k30同樣具有抑制析晶的作用，加速6個月溶出度基本不變。但聚維酮k30吸溼性強於共聚維酮，影響格列美脲的穩定性，具體結果見實施例5。由此可以看出，海藻酸鈣銨在提高格列美脲溶出速率方面效果顯著，共聚維酮在保證滴丸存儲過程中溶出穩定性方面有明顯效果，進一步證明了本發明的優越性。有關物質色譜條件用十八烷基矽烷鍵和矽膠為填充劑；以磷酸鹽緩衝液(取磷酸二氫鈉0.5g，加水500ml使溶解，用磷酸調節pH值至2.5)-乙腈(50:50)為流動相；檢測波長為228nm。取本品的細粉適量(約相當于格列美脲5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水(9:1)適量，超聲使格列美脲溶解，用乙腈-水(9:1)稀釋至刻度，搖勻，取溶液10ml，離心，取上清液作為供試品溶液(臨用新配)。精密稱取格列美脲對照品適量，用乙腈-水(9:1)溶解並稀釋製成每1ml中約含格列美脲1μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積之和不得大於對照品溶液峰面積(1％)。檢測結果如下表所示：表2格列美脲有關物質測定結果(％)第0天加速1個月加速2個月加速3個月加速6個月實施例10.070.080.080.090.10實施例20.050.060.060.070.08實施例30.080.070.080.080.09對比例10.210.390.650.881.54對比例20.140.210.330.400.69對比例30.050.050.070.080.10對比例40.110.200.350.490.71對比例50.110.170.240.330.445由表1的結果可以看出，實施例1-3的有關物質較小，加速6個月有關物質無明顯增長；對比例1，採用現有技術，加速試驗有關物質增加明顯；對比例2中不含海藻酸鈣銨，加速試驗有關物質增加明顯，但由於選用的載體材料聚氧乙烯(40)硬脂酸酯與格列美脲的相容性要好於聚乙二醇、泊洛沙姆，故穩定性要好於對比例1；對比例3中不含共聚維酮，但因含有海藻酸鈣銨，加速6個月有關物質無明顯增長。對比例4中不含海藻酸鈣銨，加速6個月有關物質明顯增加。對比例5將實施例2中的共聚維酮替換為聚維酮k30，聚維酮k30吸溼性強於共聚維酮，影響格列美脲的穩定性，導致加速有關物質增大，但由於處方中含有海藻酸鈣銨，穩定性好於對比例1、2、4。進一步驗證了海藻酸鈣銨在提高格列美脲穩定性方面有明顯優勢。