含有剛性部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物的製作方法
2023-07-11 02:40:01 4
專利名稱：含有剛性部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物的製作方法
含有剛性部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物對相關申請的交叉參考本申請要求2008年10月31日提交的美國臨時專利申請61/110，519、2009年4 月四日提交的美國臨時專利申請61/173，960和2009年9月23日提交的美國臨時專利申請61/245，150的優先權，將所述美國臨時專利申請公開的全部內容各自引入本申請作為參考。關於在受聯邦政府資助的研究中做出的發明的權利的聲明不適用。
背景技術：
神經遞質諸如組胺、5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素介導中樞神經系統(CNS) 中及CNS外的很多種過程。異常的神經遞質水平與很多種疾病和病症相關，其包括但不限於阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)、帕金森病(Parkinson』 s Disease)、孤獨症、 吉蘭-巴雷症候群(Guillain-BarWsyndrome)、輕度認知缺損、精神分裂症(諸如與精神分裂症相關的認知缺損(CIAQ、精神分裂症的陽性症狀、精神分裂症的紊亂症狀和精神分裂症的陰性症狀)、焦慮症、多發性硬化、中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經病、 纖維肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑鬱症、注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷伴多動症 (ADHD)和多種變應性疾病。調節這些神經遞質的化合物可以是有用的治療劑。組胺受體屬於G蛋白偶聯七跨膜蛋白超家族。G蛋白偶聯受體是真核細胞中主要信號轉導系統之一。對這些受體在被認為參與激動劑-拮抗劑結合位點的那些區域中的部分進行編碼的序列在哺乳動物物種中是高度保守的。組胺受體在大多數外周組織中及在中樞神經系統中被發現。能夠調節組胺受體的化合物可用於治療，例如組胺拮抗劑可用作抗組胺藥。Dimebon是一種已知的抗組胺藥，其還被鑑定為可尤其用於治療神經變性疾病的神經保護劑。已證實Dimebon在阿爾茨海默病和亨廷頓病(Huntington，s disease)的臨床前模型中抑制腦細胞(神經元)的死亡，這使它成為針對這些和其它神經變性疾病的新穎潛在治療。另外，已證實Dimebon在細胞應激的情況下非常強效地改善細胞的線粒體功能。例如，用細胞毒素離子黴素處理後，用Dimebon進行的治療以劑量依賴性的方式改善了線粒體的功能並增加了存活細胞的數目。還已證實Dimebon促進神經突向外生長和神經發生，這些過程在形成新神經元細胞連接和/或增強神經元細胞連接中是重要的且是Dimebon可用於其它疾病或病症的證據。參見例如美國專利6，187，785和7，071，206 及 PCT 專利申請 PCT/US2004/04108U PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/ US2008/077090、PCT/US2007/020516, PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/ US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623 和 PCT/ US2008/008121。氫化吡啶並[4，3_b]吲哚類化合物及其用途參見PCT專利申請PCT/ US2008/081390、PCT/US2009/032065 和 PCT/US2009/038142。氫化吡啶並[3，4_b]吲哚類化合物及其用途參見PCT/US2009/038138。將本申請引用的所有參考文獻諸如出版物、專利、專利申請和專利申請公開文本的全部內容引入本申請作為參考。
雖然Dimebon很有希望作為藥物用於治療神經變性疾病和/或其中在治療中可涉及神經突向外生長和/或神經發生的疾病，但就治療上述疾病或病症而言仍然需要新的和可選擇的治療劑。另外，仍然需要新的和可選擇的抗組胺藥，優選為副作用諸如嗜睡得以降低或消除的抗組胺藥。與Dimebon相比顯示出增強的和/或更需要的性質(例如更好的安全性和有效性)的化合物可特別用於治療至少以下那些適應症，對於所述適應症Dimebon 被認為是有益的。另外，與Dimebon相比當通過例如體外和/或體內測定來確定時顯示出不同治療性的化合物可用於其它疾病和病症。已合成了多種化合物且在生物化學測定和基於細胞的測定中及在體內研究中進行了測試。本發明提供四氫吡啶並W，3-b]吲哚類化合物。本發明還提供包含所述化合物的組合物和試劑盒及使用和製備所述化合物的方法。本發明提供的化合物可用作新的組胺受體調節劑及其它神經遞質的調節劑。本發明提供的化合物也可用於治療神經變性疾病。本發明提供的化合物也可用於治療以下疾病和/或病症，其中在治療中可涉及對胺能G蛋白偶聯受體和/或神經突向外生長進行調節。本申請所述化合物可用於本申請公開的方法， 包括用於在有此需要的個體諸如人類中治療或預防認知障礙、精神障礙、由神經遞質介導的障礙和/或神經元障礙或延緩所述障礙的發作和/或發展。在一個方面，本發明包括式(V)的化合物或其鹽或溶劑化物
權利要求
1.式(V)的化合物或其鹽或溶劑化物
2.權利要求1的化合物或其鹽或溶劑化物，所述化合物具有下式
3.權利要求1-2中任一項的化合物，其中R11為!！或^-仏烷基且R12為滷素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、全滷代烷基、C1-C8全滷代烷氧基或C1-C8烷氧基。
4.權利要求3的化合物，其中R12為H、C1-C4烷基或C1-C4全滷代烷基。
5.式(VII)的化合物或其鹽或溶劑化物
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中m為0且q為0。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中Χ7、X8、X9和Xki為CH或CR4。
8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一個為N。
9.權利要求1-6中任一項的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的兩個為N。
10.權利要求1-6中任一項的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一個為CR4。
11.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R4各自獨立為H、滷素、取代或未取代的 C1-C8烷基、C1-C8全滷代烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環基或取代或未取代的芳基。
12.權利要求1-11中任一項的化合物，其中Q為取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的噻吩基。
13.權利要求5-12中任一項的化合物，其中Rlla和各自獨立為H、滷素、C1-C4烷基或C1-C4全滷代烷基。
14.權利要求5-12中任一項的化合物，其中Rlla和—起形成鍵。
15.權利要求5-14中任一項的化合物，其中RnInRia與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的環丙基環、任選取代的環丁基環、任選取代的環戊基環或任選取代的環己基環。
16.權利要求15的化合物，其中Rllb和Ria與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的環丙基環。
17.權利要求16的化合物，其中Rllb和Ria與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的環丙烯基環、任選取代的環丁烯基環、任選取代的環戊烯基環或任選取代的環己烯基環。
18.權利要求1-17中任一項的化合物，其中R4為H、滷素、未取代或取代的烷基、烷氧基、全商代烷氧基、全商代烷基、取代的氨基或醯基。
19.權利要求18的化合物，其中R4為H、F、Cl、I、CH3、乙基、叔丁基、甲氧基、CF3、三氟甲氧基、異丙基、環丙基、-0)2CH3、-CO2H, -CONHCH3、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH (正丁基)、-NH (環丁基)、-NHCH2CH20H、-N(CH3) COCH3> -NHCH2CH2OCH3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或 N-甲基哌嗪-4-基。
20.權利要求19的化合物，其中R4為H、CH3>CF3> Cl、F或-NHCH30
21.權利要求1-18中任一項的化合物，其中R1為取代或未取代的烷基、全滷代烷基或醯基。
22.權利要求21的化合物，其中R1為CH3、乙基、環丙基、叔丁基、烯丙基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2Ph、-CH2CH2C (CH3) 20H、-CH2COCH3、-CH2CH2CH2C 0 (4-F-苯基)、-CH2CH2CH2CH(OH) (4-F-苯基)、-CO2Bru -CH2CH2C (-OCH2CH2O-) (4-F-苯基) 或-Ol2Ol2CH2OCH3。
23.權利要求22 的化合物，其中 R1 為 CH3、-CH2CH2F, -CH2CF3 或-CH2CH2CH(CH3)2OHt5
24.式(I-E)的化合物或其鹽或溶劑化物
25.權利要求M的化合物，其中X7、X8和Xltl各自為CH且X9為CR4。
26.權利要求25的化合物，其中X7、X8和Xltl各自為CH且X9為CR4，其中R4為取代或未取代的C1-C8烷基、滷素、C1-C8全滷代烷基或取代或未取代的氨基。
27.權利要求沈的化合物，其中R1為取代或未取代的C1-C8烷基或全滷代烷基。
28.權利要求27的化合物，其中R1為甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羥基-3-甲基-丁-1-基且R4 為 CF3、CH3、F或 Cl。
29.權利要求28的化合物，其中Q為取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。
30.權利要求四的化合物，其中Q為取代的苯基或取代或未取代的吡啶基或嘧啶基。
31.權利要求30的化合物，其中Q為4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、 4-甲基氨甲醯基、4- 二甲基氨甲醯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
32.式(J-I)的化合物或其鹽或溶劑化物
33.權利要求32的化合物，其中R1為甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3-羥基-3-甲基-丁 -1-基；R4為CF3、CH3、F或Cl ；R12為F、CH3>乙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、叔丁基、CF3、苯基、吡啶-4-基、-CH2C02H、-CH2CONHCH3或甲氧基；且Q為4-氟苯基、 4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-甲基氨甲醯基、4-二甲基氨甲醯基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或嘧啶-4-基。
34.式(H-I)或(H-幻的化合物或其鹽或溶劑化物
35.權利要求；34的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；R4c為CH3、Cl、F或-NHCH3 ；R9b為H 或 F ；且 Ri3c 為 F、OCH3、-CONH (CH3)或-CON (CH3) 2。
36.權利要求34的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；R4c為CH3、C1、F或-NHCH3 ；R9b為H ； 且f為F或0CH3。
37.式(HD或(H-4)的化合物或其鹽或溶劑化物
38.權利要求37的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；且R4e為CH3、Cl、F或_NHCH3。
39.權利要求37的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；且R4c為CH3、Cl或F。
40.式(H-幻或(H-6)的化合物或其鹽或溶劑化物
41.權利要求40的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；R4c為CH3、C1、F或-NHCH3 ；且R9c為 !1、？或013。
42.權利要求40的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；R4c為CH3、C1或F ；且妒。為H或CH30
43.式(H-7)或(H-幻的化合物或其鹽或溶劑化物
44.權利要求43的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；且R4c為CH3> Cl、F或-NHCH30
45.權利要求43的化合物，其中R1為CH3；R4a為H ；且R4e為CH3、Cl或F。
46.一種化合物，其選自
47.一種在個體中治療認知障礙、精神障礙、由神經遞質介導的障礙或神經元障礙的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽。
48.一種在個體中調節組胺受體的方法，其包括向有此需要的個體給藥權利要求1-46 中任一項的化合物或其藥用鹽。
49.一種藥物組合物，其包含權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
50.權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽在製備用於治療認知障礙、精神障礙、由神經遞質介導的障礙或神經元障礙的藥物中的用途。
51.一種試劑盒，其包含權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽及用於治療認知障礙、精神障礙、由神經遞質介導的障礙或神經元障礙的說明書。
52.一種治療認知障礙或以引起至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙的方法，其包括向有此需要的個體給藥低劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽。
53.一種治療⑴精神障礙、(ii)在還需要改善認知的個體中的精神障礙或(iii)以引起至少一種精神病症狀和至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙的方法，其包括向有此需要的個體給藥高劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽。
54.低劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽在製備用於治療認知障礙或以引起至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙的藥物中的用途。
55.高劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽在製備用於治療(i)精神障礙、(ii)在還需要改善認知的個體中的精神障礙或(iii)以引起至少一種精神病症狀和至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙的藥物中的用途。
56.一種試劑盒，其包含低劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽及用於在治療認知障礙或以引起至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙中實現促認知作用的說明書。
57.一種試劑盒，其包含高劑量的權利要求1-46中任一項的化合物或其藥用鹽及用於 (i)在治療認知障礙或以引起至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙中實現促認知作用和(ii)在治療精神障礙、在還需要改善認知的個體中的精神障礙或以引起至少一種精神病症狀和至少一種與認知受損相關的症狀為特徵的障礙中實現抗精神病作用的說明書。
全文摘要
本發明涉及含有剛性部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物。在一個實施方案中，所述化合物為含有不飽和烴部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物。在另一個實施方案中，所述化合物為具有環烷基、環烯基或雜環基部分的吡啶並[4，3-b]吲哚類化合物。本發明還提供包含所述化合物的藥物組合物和在多種治療應用中使用所述化合物的方法，所述治療應用包括治療認知障礙、精神障礙、由神經遞質介導的障礙和/或神經元障礙。
文檔編號A61K31/44GK102271508SQ200980153434
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月30日 優先權日2008年10月31日
發明者安德魯.A.普羅特, 戴維.T.亨格, 拉詹德拉.P.賈因, 薩瓦吉特.查克拉瓦蒂, 馬科.喬吉蒂 申請人:梅迪維新技術公司