二苯基-二氫-咪唑並吡啶酮的製作方法

2023-08-12 10:49:46 2

專利名稱：：二苯基-二氫-咪唑並吡啶酮的製作方法二苯基-二氫-咪唑並吡啶酮本發明涉及式1化合物Y1及其藥用鹽，其中X，R1，R2，V和f如本文所述。這些化合物抑制MDM2蛋白與p-53-樣肽的相互作用，並因此顯示出抗增殖活性。p53是在防止癌症發生中起關鍵作用的腫瘤抑制蛋白。它保護細胞的完整性並通過誘導生長抑制或編程性細胞死亡預防細胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一組涉及調節細胞周期和編程性細胞死亡的基因的轉錄因子。p53是在細胞水平上受MDM2緊密調節的有效細胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環。MDM2可以結合p53並抑制其反式激活p53-調節基因的能力。此外，MDM2介導依賴遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表達，由此增加MDM2蛋白的細胞水平。這種反饋控制環確保了MDM2與p53在正常增殖細胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的輔因子，它在細胞周期調節中起關鍵作用。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌症中受到異常調節。例如，已經證實pl6INK4/pl9ARF基因座上通常發生分子缺損影響了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在腫瘤細胞中與野生型p53的相互作用應導致p53累積、細胞周期抑制和/或編程性細胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為單一活性劑可以為癌症療法提供新手段或與廣泛的其它抗腫瘤療法聯用。已經通過10使用用於抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)證實了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結合區結合E2F並激活細胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細胞中具有作用。Wells等在《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中報導了咪唑啉類的合成。Hunter等在《加拿大化學雜誌》(Can.J.Chem.),1972,第50巻，第669-77頁中報導了預先用於研究化學發光的苦杏精和異苦杏精化合物(McCapra等《光化學與光生物學》(Photochem.andPhotobiol.)l965,4,1111-1121)。Zupanc等在《化學與技術協會簡報》(Bu11.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81,27/28,71-80中報導了三芳基咪唑啉類作為原料在製備EDTA衍生物中的應用。Matsumoto的EP363061中報導了用作免疫調節劑的咪唑啉衍生物。經證實這些化合物具有低毒性。認為它們可以治療和/或預防類風溼性關節炎、多發性硬化、系統性狼瘡、紅斑和風溼熱。Choueiry等的WO00/78725中報導了取代的脒化合物的製備方法且指出咪唑啉類化合物可以用於治療糖尿病或涉及受損的葡萄糖處理能力(impairedglucosedisposal)的相關疾病。2003年9月9日頒發的US6,617,346Bl和2004年5月11日頒發的US6,734,302B2公開了外消旋順式-咪唑啉類。如上所述，本發明提供式l化合物formulaseeoriginaldocumentpage11及其藥用鹽和酯，其中X，R'，R2，Y"和ys如本文中所述。本發明提供了手性順式-咪唑啉類，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無細胞和基於細胞的試驗中，本發明的化合物顯示出抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用，其功效約為p53-衍生的肽的100倍。在基於細胞的試驗中，這些化合物證明了機制活性(mechanisticactivity)。將癌細胞與野生型p53—起溫育導致p53蛋白累積，誘導p53-調節的p21基因，和細胞周期停滯在G1和G2期，導致了在體外對野生型p53細胞的有效的抗增殖活性。相反，在相當的化合物濃度下，在帶有突變體p53的癌細胞中沒有觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑的活性很可能與其作用機制有關。這些化合物可以是有效和選擇性的抗癌劑。本發明提供至少一種式1化合物formulaseeoriginaldocumentpage12Y'和Y獨立地選自滷素，三氟甲基，-N02，-C三N和-OCH;X選自-S02，-CK)禾口-OOCH2-;R'選自氫，被雜環取代的烷基，所述的雜環可以被(CK))Me取代，滷素，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，雜芳基，取代的雜芳基，鏈烯基和OOR3，其中RS是H，烷氧基，氨基，環氨基，雜環或取代的雜環；112選自取代或未取代的烷基，環烷基，芳基，雜芳基和雜環。在R'的定義中，芳基可以被CM-垸氧基或S02Me取代。在W的定義中，雜芳基可以被苄基取代。在W的定義中，雜環可以被以下基團取代CL6-烷基，-(C=0)-d.6-烷基，-(S02)-Cb6-烷基，Q-6-烯基-雜環，CL6-烯基-NH-(S02)-d-6-烷基，d-6-烯基-(S02)-CL6-烷基，CK烯基-(O0)-雜環，d-6-烯基-雜芳基或-(00)-0:1-6-滷代烷基)。在W的定義中，雜芳基可以被以下基團取代卣素，-CN，d—6-烷基，C,-6-垸氧基，d-6-滷代垸氧基，-(0=0)^1-6-烷基或-(00)-0印。在W的定義中，芳基可以被Q-6-烷基取代。還包含式l化合物，其中Yi和Y^蟲立地選自卣素，三氟甲基，-N02，-C三N和-OCH;X選自-S02，-OC^tl-C=OCH2;W選自氫，滷素，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環；鏈烯基和C-OR3，其中R是烷氧基，氨基，環氨基，雜環或取代的雜環；W選自取代或未取代的環烷基，芳基，雜芳基和雜環；及其藥用鹽和酯。優選的化合物是式I化合物，其中Y和￥2各自獨立地選自-C1和-Br，並且X是S02。進一步優選的是那些化合物，其中Y1和Y2各自獨立地選自-C1和-Br，X是SOs，並且W是被滷素和CN二取代的芳基。進一步優選的是那些化合物，其中Y^n￥2各自獨立地選自-Cl和-Br，X是S02，並且W是被羧基烷氧基單取代的芳基。進一步優選的是那些化合物，其中Y1和Y2各自獨立地選自-C1和-Br，X是S02，W是被滷素和CN二取代或被羧基烷氧基單取代的芳基，並且Ri是氫或-COR3，其中113是取代或未取代的雜環。還優選的化合物是其中咪唑啉環的兩個氫原子彼此處於順式構型的化合物。所述化合物可以是外消旋形式或可以是旋光的。特別優選的化合物是例如//賴處-5-[/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-2-氟-節腈；3-[2R、3S、雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈-5-[2R,3S、雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-1-磺醯基]-2-氟-節腈；2R、3S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-4-[-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪哇並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2,4-二氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(2-氯-苯甲醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(2-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-3-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(l-甲基-lH-咪唑-4-磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2-^吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-苯磺醯基-外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮;外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2,6-二氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-2-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-5-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋陽l-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-3-磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-1-(5-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(4-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3,4-二氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-順式-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(甲苯-2-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；'外消旋-順式-l-(4-氯-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-4-氟-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；15外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-2-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-異丁醯基-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮;2R,3S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-環丙烷磺醯基-2，3-二氫-lH-咪哇並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-苯甲醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-出-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙醯基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-甲氧基-苯甲醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；l-(2-氯-苯甲醯基)-2RS、雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-環戊烷羰基-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-6-碘-iH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-2R,3S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-2R3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)_6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；N-(2^4-[外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3，5-四氫-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-羰基]-哌嗪-l-基)-乙基)-甲磺醯胺；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(3-乙磺醯基-丙基)-哌嗪-l-羰基]-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-2,3-二氫-lH咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-l-羰基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；1-[外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-1,2,3，5-四氫-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基]-2-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基]-乙垸-l，2-二酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l,2,3，5-四氫-咪唑並[l，2-a]敗啶-6-羧酸甲酯；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l,2，3,5-四氫-咪唑並[l，2-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺；6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-順式-2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-{順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基卜苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5&咪唑並[1,2-司吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫—5H-咪唑並[l,2-a]吡卩定-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-{順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基)-苯甲酸甲酯；3-((2R、3S^)雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2陽a]吡啶-l-磺醯基)-苄腈；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]卩比啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-3-[(6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-3-{順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-6-[4-(3,3,3-三氟-丙醯基)-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-5^咪唑並[1,2-司吡啶-1-磺醯基}-苄腈；3-[2W,3St雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基;j-節腈；3-[2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-順式-l-乙醯基-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲磺醯基-苯基)-2,3-二氫-11-咪唑並[1，2-&]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2，3-二氫18-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-6-(l-苄基-lH-吡唑-4-基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫—lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基甲基-5-氧代-2,3-二氫-511-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-3-[順式-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-基甲基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈，禾口外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶"-磺醯基]-苯甲酸。"有效量"是指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長被治療的受試者生存的量。"滷素"是指氟，氯，溴或碘。"雜原子"是指選自N，O和S的原子。"ICW，是指具體化合物抑制50%的特定測量活性所需的濃度。IC5Q可以尤其如隨後所述進行測量。"烷基"表示直鏈或支鏈飽和脂族烴。"環烷基"是指含有3至8個原子的非芳族的、部分或完全飽和的一價環狀烴基。優選的環烷基的實例有環丙基，環丁基，和環戊基。"低級烷基"基團表示C,-C6烷基基團並且包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低級烷基優選為d-C4烷基，並且更優選為C,-C3烷基。"烷氧基"表示-O-垸基。"低級垸氧基"表示-O-低級烷基。"芳基"表示一價單環或雙環芳族碳環烴基，優選6-10元芳族環體系。優選的芳基包括但不限於苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。"雜芳基"是指含有至多兩個環的芳族雜環體系。優選的雜芳基包括但不限於噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，螺唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。作為雙環的芳基或雜芳基的情況下，應當理解一個環可以是芳基，而另一個是雜芳基並且兩個都是取代或未取代的。"雜環"表示取代或未取代的5至8元單或雙環的芳族或非芳族烴，其中1至3個碳原子被選自氮、氧或硫原子中的雜原子代替。實例包括吡咯烷-2-基；吡咯垸-3-基；哌啶基；嗎啉-4-基等。"雜原子"是指選自N、O和S中的原子。式I或II或III化合物及它們的鹽具有至少一個不對稱碳原子，因此可以作為外消旋混合物或不同的立體異構體存在。可以由己知的分離方法如色譜法分離各種異構體。本發明包括所有的立體異構體。本發明的製劑包括適宜於以下的那些口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥。該製劑可以方便地以單位劑量形式存在，並且可以由製藥學領域中周知的任何方法製備。可以與載體材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的量將根據將治療的主體以及給藥的特殊方式而變化。可以與載體材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的量通常將是產生治療效果的式i或n或ni化合物的量。通常，在ioo百分比中，該量的範圍為約1百分比至約99百分比的活性成分，優選約5百分比至約70百分比，最優選約10百分比至約30百分比。製備逸些製劑或組合物的方法包括以下步驟將本發明的化合物與載體，以及任選的一種或多種輔助成分組合。通常，通過將本發明的化合物與液體載體或細碎的固體載體，或它們兩者，均勻並且密切地組合，然後，如果需要，成型為產品，來製備所述的製劑。本發明適宜於口服給藥的製劑可以是以下形式膠囊劑、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質(flavoredbasis),通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑或作為在水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(使用惰性基質(inertbase),如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。還可以將本發明的化合物作為大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。"藥用酯"是指常規酯化的帶有羧基的通式I化合物，該酯類保留了通20式1化合物的生物有效性和特性且在體內(在生物體內)被裂解成相應的活性羧酸。有關酯類和酯類在轉運藥物化合物中的應用的信息可以在BundgaardH等(Elsevier，1985)的《前體藥物設計》(DesignofProdrugs)中獲得。另外參見H.Ansel等《藥物劑型和藥物轉運系統》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版1995)108-109頁；Krogsgaard-Larsen等《藥物設計和研發教科書(TextbookofDrugDesignandDevelopment)(第2版1996)152-191頁。"藥用鹽"是指保留本發明化合物的生物有效性和特性且由適宜的無毒性有機酸或無機酸或有機鹼或無機鹼形成的常規酸加成的鹽或鹼加成的鹽。酸加成的鹽的實例包括那些來源於無機酸、諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽，以及那些來源於有機酸、諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等的鹽。鹼加成的鹽的實例包括那些來源於銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽、諸如氫氧化四甲銨的鹽。將藥物化合物(即藥物)化學修飾成鹽是藥劑師眾所周知的獲得化合物改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解性的技術。例如，參見H.Ansel等《藥物劑型和藥物轉運系統》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版1995)196和1456-1457頁。"藥用的"如藥用載體、賦形劑等是指對給予特定化合物的受試者而言是藥理上可接受的且基本上無毒性的。在說明書中，在指示時，各種基團可以被1-5個或優選1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級烷基，低級-鏈烯基，低級-炔基，二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯並二氧基)，卣素，羥基，CN，CF3，NH2，N(H，低級-烷基)，N(低級-烷基)2，氨基羰基，羧基，N02，低級-烷氧基，硫代-低級-垸氧基，低級-烷基磺醯基，氨基磺醯基，低級-烷基羰基，低級-垸基羰基氧基，低級-烷氧基羰基，低級-烷基-羰基-NH，氟-低級-烷基，氟-低級-烷氧基，低級-烷氧基-羰基-低級-烷氧基，羧基-低級-烷氧基，氨基甲醯基-低級-垸氧基，羥基-低級-烷氧基，NH2-低級-垸氧基，N(H，低級-垸基)-低級-烷氧基，N(低級-烷基)2-低級-垸氧基，苄基氧基-低級-烷氧基，單-或二-低級烷基取代的氨基-磺醯基和可以任選被滷素，羥基，NH2，N(H，低級-烷基)或N(低級-烷基)2取代的低級-烷基。對於芳基，雜芳基和雜環的優選取代基是滷素，低級烷氧基，低級烷基，羧基，羧基低級烷氧基和CN。例舉的本發明的化合物有利地顯示約0.050至約10pM的IC50。本發明的化合物有效用於治療或控制細胞增殖病症，特別是腫瘤學病症。這些化合物和含有所述化合物的製劑可以用於治療或控制實體瘤，如例如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。按照本發明的化合物的治療有效量是指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長被治療受試者的生存的化合物的量。治療有效量的測定屬於本領域技術範圍內。按照本發明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬範圍內變化並且可以以本領域己知的方式測定。該劑量將按照每個具體病例的個體要求進行調整，所述要求包括施用的特定化合物，給藥途徑，被治療的病症，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外給藥於重約70Kg的成人的情形中，約10mg至約10,000mg、優選約200mg至約l，OOOmg的日劑量應當是適合的，但是當需要時可以超過上限。該日劑量可以作為單一劑量或以分劑量進行施用，或者對於腸胃外給藥，它可以作為連續輸注提供。本發明還提供含有至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯、以及藥用載體或賦形劑的藥物組合物。本發明的化合物可以按照下列方案1進行製備。22方案1formulaseeoriginaldocumentpage23如方案1中所示，外消旋-順式-2，3-雙-取代的苯基-2,8-二氫-3H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮核(4)通過4-三烷基甲矽烷氧基-二氫-吡喃-2，6-二酮(2)在乙酸中，於90。C的反應來合成。優選4-叔-丁基二甲基甲矽烷氧基-二氫-口比喃-2，6-二酮(2);可以將乙醯基-二氫-吡喃-2,6-二酮用於所述的環形成反應。,式-2,3-雙-取代的苯基-2,8-二氫-3H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮的磺醯胺和醯胺衍生物(6)可以通過在非質子溶劑如四氫呋喃(THF)中，在有機鹼如二異丙基乙胺(DIPEA)和催化量的鹼性催化劑如N-，N-二甲基氨基吡啶存在下，分別與磺醯滷或醯滷反應得到。下列二芳基胺根據AvailableChemicalsDirectory是可商購的。tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25多於100種的式(7)磺醯氯可商購自供應商如AldrichChemicalCompany,Inc.(Milwaukee,WI)，LancasterSynthesisLtd.(Lancashire,UK)，TCIAmerica(Portland,OR)和Maybridgepic(Tintagel，Cornwall,UK)。用於示例的目的，大量商購的磺醯氯示於下面的表中。許多其它的實例可以通過諮詢AvailableChemicalsDirectory(MDLInformationSystems,SanLeandro,CA)或SciFinder(ChemicalAbstractsService,Columbus,OH)而發現。tableseeoriginaldocumentpage26式(7)的磺醯氯也可以通過有機合成領域中周知的反應如下面所列的那些製備。formulaseeoriginaldocumentpage26方案OOlOj例如，式(7)的磺醯氯可以由式(8)的磺酸，如方案2中所示製備。式(8)的苯磺酸的氯化可以通過如下方便地實現在催化量的N,N-二甲基甲醯胺任選另外存在下，在約0度和約80之間的溫度，將其用氯化劑如亞硫醯二氯或磷醯氯或五氯化磷處理，所述的溫度取決於氯化劑的活性。式(7)的磺醯氯可以由如方案3中所示的式(10)的芳族化合物的親電芳族取代製備。如本領域中普通技術員已知的，此方法適宜於製備具有特定取代樣式的芳基磺醯氯，如例如相對於磺醯基的引入位的鄰位或對位存在鄰/對定向取代基的情況。該反應合宜地通過如下進行在沒有溶劑的情況下，將式(10)的芳族化合物用氯磺酸處理，然後將混合物在約70度和約100度之間的溫度加熱。式(7)的磺醯氯也可以由式(11)的苯胺，通過如方案6中所示的重氮化/磺醯化反應順序製備。重氮化反應合宜地通過如下進行在無機酸如鹽酸或硫酸與鹼金屬亞硝酸鹽如亞硝酸鈉存在下，在低於io度，優選約o度的溫度，處理在水溶液中的式(ll)的苯胺或其酸加成鹽(如鹽酸鹽)。使用有機合成領域中己知的各種試劑和條件，可以將以這種方式得到的重氮鹽直接轉化成磺醯氯。適宜的試劑實例包括根據P.J.Hogan(US6,531，605)中的程序，在乙酸/水中的二氧化硫和氯化亞銅(i)或氯化銅(n)，或在水中的亞硫醯二氯和氯化亞銅(I)或氯化銅(II)。例如，磺醯化反應可以通過如下進行在約0度的溫度，將如上所述製備的重氮鹽溶液加入到二氧化硫和氯化銅(II)在適宜的惰性溶劑如冰醋酸中的混合物中。方案3方案4formulaseeoriginaldocumentpage28方案5式(7)的磺醯氯還可以由式(12)的芳基苄基硫醚通過如方案5中所示的氧化氯化反應製備。此反應合宜地通過如下進行在適宜的惰性溶劑如乙酸和水的混合物中，在約室溫的溫度，將氯氣鼓泡入式(12)的芳基苄基硫醚的溶液或懸浮液中。formulaseeoriginaldocumentpage28方案6式(7)的磺醯氯還可以如方案6中所示，由式(13)的芳基溴通過如下得到金屬-滷素交換，接著有機金屬中間體與二氧化硫反應得到芳基磺酸鹽，接著與硫醯氯反應得到芳基磺醯氯。該反應可以通過如下進行在四甲基乙二胺(TMEDA)任選另外存在下，在適宜的惰性溶劑如四氫呋喃(THF)或二乙醚中，在低溫(例如，約-78度)，用有機金屬試劑如正丁基鋰，優選用叔丁基鋰處理芳基溴，得到芳基鋰中間體。然後，可以在沒有分離的情況下，再次在低溫如例如約-78度和約-60度，與二氧化硫和溶劑如二乙醚的混合物反應。然後，得到的芳基磺酸鹽再次在沒有分離中間體的情況下通過用硫醯氯在約O度的溫度處理，轉化為芳基磺醯氯。formulaseeoriginaldocumentpage28方案7式(7)的磺醯氯可以如方案7中所示，由式(14)的芳基硫醇通過使用氯的氧化製備。例如，該反應可以如下進行在約0度的溫度，用氯在惰性溶劑如冰醋酸中的溶液處理式(14)的芳基硫醇。式(7)的磺醯氯可以由式(15)的苯酚通過方案8中列出的反應順序製備。式(15)的酚可以通過如下方法轉化成式(16)的O-芳基-N，N'-二烷基硫代氨基甲酸酯在惰性溶劑中，在鹼存在下，與N,N'-二烷基硫代氨基甲醯氯反應。得到的式(16)的O-芳基-N,N'-二烷基硫代氨基甲酸酯可以通過將其單獨在約250度的高溫加熱而重排為式(17)的S-芳基-N,N'-二烷基硫代氨基甲酸酯。然後，式(17)的S-芳基-N,N'-二烷基硫代氨基甲酸酯可以通過如下轉化成式(7)的磺醯氯在適宜的惰性溶劑如甲酸和水的混合物中，在約0度的溫度，使用氯的氧化。此方法用於製備磺醯氯的實例可見於VPercec等，J.Og.C7zew.2001，(56，2104。超過1000種醯氯作為可商購的商品列於AvailableChemicalsDirectory中。醯氯還可以通過相應的酸在催化量的二甲基甲醯胺存在下與亞硫醯二氯或草醯氯的反應得到。這種製備對於本領域的技術人員是周知的。用亞硫醯二氯製備醯氯己經描述於Koge"7fecAooA:o/Pra^ca/Ogam'cCAem旨》第5版B.S.Furniss等，LongmanScientificandTechnical(1989)，第692-693頁中。方案9N-l位衍生的/#"式-2，3-雙-苯基-6-碘-1,2，3,8-四氫-咪唑並[1,2^]吡啶-5-酮(19)可以通過如下形成在質子溶劑如甲醇中，將/#式-2,3-雙-苯基-1,2,3,8-四氫-咪唑並[1,2-3]吡啶-5-酮(18)用N-碘-琥珀醯亞胺(NIS)處理。選擇性碘化6位。其它滷素可以以此方式(例如，通過與N-溴琥珀醯亞胺的反應)加成，但是優選碘化。如方案9中所示的6-醯胺基衍生物(21)可以通過如下方法形成優選在每平方英寸50磅並且使用伯或仲胺，在鈀催化體系，優選四(三苯膦)鈀(Pd(PPh3)4)下，在鹼，優選DIPEA存在下，乂像式-2,3-雙-苯基-6-碘-l，2,3，8-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮衍生物(20)與一氧化碳反應。將反應混合物例如在60°C加熱1小時。還可以通過如下方法產生也在N-l位衍生的/#_^-2，3-雙-苯基-6-碘-1,2,3,8-四氫-咪唑並[1，2-01吡啶-5-酮核的6-芳基衍生物(23):根據下面的方案IO，在鈀催化條件下，6-碘衍生物(22)與硼酸反應。方案10此方法的條件公開於許多出版物中，它們已經由A.Suzuki，在題為'TheSuzukireactionwitharylboroncompoundsinarenechemistry"的論文中，在MoAm^"e"eC/2emz'^72002，53-106中綜述。在進行此反應時，可以採用在Suzuki反應中常用的條件中的任何一種。通常，這些反應是在金屬催化劑如鈀催化劑存在下，利用任何常規有機溶劑和弱無機鹼進行的。其中，優選的有機溶劑是極性非質子溶劑。在製備本發明的化合物時，可以採用任何常規的極性非質子溶劑。適宜的溶劑是通常用的，特別是較高沸點的溶劑，例如二甲氧基乙烷。弱無機鹼可以是碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀或碳酸銫。下面列出在此程序中使用的可商購硼酸。可獲得化學品資料庫(TheAvailableChemicalsDatabase(ACD))表示大於700種可商用芳基硼酸的可獲得性。下面列出可用於製備本發明化合物的一些硼酸。_硼酸3-氯-苯基硼酸_3-氯-5-甲基苯基硼酸_3-氯-6-甲氧基苯基硼酸_3-氯-4-氟苯基硼酸_3-氯-4-甲基苯基硼酸_3-氯-2-甲基苯基硼酸_4-氯-3-甲基苯基硼酸312.4-二-氯苯基硼酸_4-氯-2-甲基苯基硼酸_4-氯-2-甲氧基苯基硼酸4-氯-2-乙氧基苯基硼酸4-氯-3-氨基苯基硼酸_3-異丙基苯基硼酸_2.5-二氯苯基硼酸_噻吩-3-硼酸_2-甲基苯基硼酸_3-甲基苯基硼酸_脫水(2-羥基甲基苯基)硼酸脫水(3-羥基甲基苯基)硼酸脫水(4-羥基苯基)硼酸_2-甲氧基苯基硼酸_3-甲氧基苯基硼酸_2-三氟甲氧基苯基硼酸3-三氟甲氧基苯基硼酸6-氟-2-甲氧基苯基硼酸_2-氟-3-甲氧基苯基硼酸5-氟-2-甲氧基苯基硼酸3，4-二甲氧基苯基硼酸_2,5-二甲氧基苯基硼酸_5-苯並[l，3]間二氧雜環戊烯硼酸2,3,4-三甲氧基苯基硼酸1H』引哚-5-硼酸_喹啉-8-硼酸這些硼酸可以由其它供應商獲得，它們在ACD可能不一定列出。32tableseeoriginaldocumentpage33可以用於製備式25化合物的苯基硼酸和硼酸酯可以商購，或者它們可以由有機合成領域中周知的反應如下面所列的那些製備。芳基硼酸和芳基硼酸酯通過如下形成將芳基滷(24)用有機金屬試劑如正丁基鋰處理，接著用三異丙醇硼或4,4,4'，4'，5，5,5'，5'-八甲基-2，2'-雙-l,3,2-二氧雜硼戊烷處理，之後是如本領域技術人員周知的酸性後處理。formulaseeoriginaldocumentpage34可以如方案12中所示，產生也在N-1位衍生的/#式-2,3-雙-苯基-6-碘-1，2,3,8-四氫-咪唑並[1，2-司吡啶-5-酮核的6-氨基甲基同類物(28)。在非質子溶劑，優選1,2-二甲氧基乙垸中，在N-1位衍生的/,_^-2,3-雙-苯基-6-碘-l,2,3,8-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮核(22)與2,2-二甲基乙烯基硼酸硼酸和無機鹼優選碳酸銫和鈀催化劑，優選[l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf))，在加熱，優選60。C反應1小時。將得到的烯烴(26)在溶劑混合物如甲醇和二氯甲烷中用臭氧氧化成相應的醛。臭氧解反應的後處理提供6-甲醛(27)。將此醛(27)在溶劑如THF中與過量胺反應；反應混合物進一步用酸如乙酸酸化；最後將還原劑氰基硼氫化鈉加入到此反應混合物中，進行至6-氨基甲基同類物(28)的轉變。萬案11方案12在這些結構的部分內含有的官能團如酯成為酸的轉變是根據本領域技術人員已知的，在有機化學中的標準方法進行的。如果期望製備式1的光學活性化合物，可以使用超臨界流體手性色譜，分離式1的對映異構體。可以使用手性固定相DiacdChimlPakOD或AD。對於本發明中包含的化合物，也確定絕對立體化學。提供下列實施例和參考例以幫助理解本發明，本發明的真實範圍如後附權利要求所述。實施例試齊ll構自Aldrich，Sigma，Maybridge，AdvancedChemTech禾口Lancaster或如下面所示的其它供應商，並且在沒有進一步純化下使用。LC/MS(液相色譜/質譜)光譜是使用下列系統記錄的。對於質譜的測量，系統由MicromassPlatformII分光計正模式的ESIonization(質量範圍150-1200amu)組成。同時的色譜分析分離是使用下列HPLC系統實現的ESIndustriesChromegabondWRC-183u120A(3.2x30mm)柱筒；移動相A:水(0.02%TFA)和相B:乙腈(0.02%TFA);梯度10%B至90%B，在3分鐘內；l分鐘的平衡時間；2mL/分鐘的流量。除非另外指出，化合物由HPLC方法A純化。HPLC方法A:將要求純化的樣品由使用Waters600LC泵，WatersXterraC18柱(5pm，19mmx50mm)和MicromassZQ質譜儀，以正離子電霧化電離模式運行的Waters質量引導純化系統純化。以梯度使用移動相A(0.1%甲酸水溶液)和B(0.1%甲酸的乙腈溶液)；在7mins內5%B至30%B，保持1min，流量為20mL/min。其中甲酸被三氟乙酸代替的梯度也可以；不使用酸改性劑的梯度也可以。使用Mettler-ToledoMultigram系統，採用下面的典型條件進行超臨界流體色譜分離100巴，30。C，2.0mL/min洗脫的12她DiacelOD柱，其用40%MeOH或適宜時的其它百分比洗脫，到超臨界流體C02中的具體化合物。在具有鹼性氨基的分析物的情況下，將0.2%異丙胺加入到甲醇改性劑中。簡寫名單DCE1，2-二氣乙院DCM二氯甲烷DIPEA二異丙基乙胺DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EtOAc乙酸乙酯FCC快速柱色譜HPLC高壓色譜tableseeoriginaldocumentpage37實施例1//激嚴-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮ci向3-(叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)-戊二酸酐(4.36g，17.8mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中，加入1,2-雙-(4-氯-苯基)-1,2-二胺(5g，17.8mmo1)並且於110。C攪拌4hrs。在減壓下除去溶劑。將剩餘物用EtOAc稀釋。將pH用飽和NaHC03調節至鹼性，並且分離水相。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2S04乾燥，並且在減壓下濃縮。FCC(5%MeOH/EtOAc)提供1，為固體(1.02g，收率16%)丄HNMR(CDCl3):57.33(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.05(d，2H)，6.95(d，2H)，6.64(d，2H)，5.96(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.60(d，1H)，5.37(dd，1H)，4.89(brs，1H)。用於製備l的同類物的通用方法方法A向l(50mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入(O.lmL，0.6mmol)和DMAP(5mg，0.04mmo1)，接著加入乙醯氯，異氰酸酯或磺醯氯(80pL，或如果是固體，80mg)，並且於rt攪拌過夜。將反應物用EtOAc(6mL)稀釋，用水(3mL)洗滌，並且在減壓下乾燥。製備型HPLC提供標題化合物。5-[-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-2-氟-節腈是根據通用方法A，通過潛,順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氰基-4-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為540.07;預期的質量為539。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。^滑應-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；化合物是根據通用方法A，通過教處-順式-雙-(4-實施例2實施例3氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氰基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為521.99;預期的質量為521。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。外消旋-4+順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與4-氰基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為521.91;預期的質量為521。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例5外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MSM+H)表徵，其中測得質量為514.92;預期的質量為514。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2，4-二氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A,通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2，4-二氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為533.08;預期的質量為532。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2，5-二甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮與2,5-二甲氧基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為557.09;預期的質量為556.1。如由UV214nM測實施例6實施例7的，LC/MS指示100%的純度。實施例8外消旋-順式-l-(2-氯-苯甲醯基》2，3，雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氯苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為495.11;預期的質量為494。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100°/。的純度。外消旋-順式-l-(2-氯-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氯苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為531.06;預期的質量為530。如由UV214nM測量的，LC/MS指示90.55%的純度。實施例9formulaseeoriginaldocumentpage42實施例10^教箭-嚴式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-3-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與3-噻盼磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為503.06;預期的質量為502。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100°/。的純度。實施例11外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(l-甲基-lH-咪唑-4-磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與l-甲基-lH-咪唑-4-磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為501.09;預期的質量為500。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例12外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與4-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為515.15;預期的質量為514。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例13外消旋-順式小苯磺醯基-夕卜消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為497.15;預期的質量為496。如由UV214nM測量的，LC/MS指示93.66°/。的純度。實施例14formulaseeoriginaldocumentpage44外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2,6-二氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為533.06;預期的質量為532。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例15formulaseeoriginaldocumentpage44外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-2-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與噻吩-2-磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為503.04;預期的質量為502。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例16外消旋-順式-1-(3-氯-2-氟-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-111-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氯-2-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為549.03;預期的質量為548。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例17外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-5-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-11^-咪唑並[1,2^]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-出-咪唑並[1,2力]吡啶-5-酮與2-氟-5-甲基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為529.07;預期的質量為528。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例18外消旋-1-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與2-氯-4-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為549.04;預期的質量為548。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例19外消旋-順式-2,3-雙-(4-威-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-出-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與4-甲氧基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為527.14;預期的質量為526.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示94.09%的純度。實施例20formulaseeoriginaldocumentpage47外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(甲苯-3-磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與間-甲苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為511.08;預期的質量為510.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例21formulaseeoriginaldocumentpage47外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-甲氧基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為527.07;預期的質量為526.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例22外消旋-順式-l-(5-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與5-氯-2-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為549.06;預期的質量為548。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例23外消旋-順式-1-(4-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與4-氯-2-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為549.04;預期的質量為548。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例24外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3,4-二氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3,4-二氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為533.05;預期的質量為532。如由UV214nM測量的，LC/MS指示94.77%的純度。實施例25外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-舊-咪唑並[1，2-司吡啶-5-酮與3-氯磺醯基-苯甲酸甲酯反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為554.9;預期的質量為554。如由UV214nM測量的，LC/MS指示91.42%的純度。實施例26外消旋-順式-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-1&咪唑並[1，2力]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-,比啶-5-酮與5-氯-甲氧基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為561.04;預期的質量為560。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例27外消旋-順式-l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氯苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為531.05;預期的質量為530。如由UV214nM測量的，LC/MS指示89.59%的純度。實施例28外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為515.12;預期的質量為514。如由UV214nM測量的，LC/MS指示50.76%的純度。實施例29外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(甲苯-2-磺醯基)-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與鄰-甲苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為511.07;預期的質量為510.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。外消旋-順式-l-(4-氯-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與4-氯苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為531.05;預期的質量為530。如由UV214nM測量的，LC/MS指示74.86%的純度。實施例31外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氟苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為479.18;預期的質量為478.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例32外消旋-順式-1-(3-氯-4-氟-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氯-4-氟苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為549.05;預期的質量為548。如由UV214nM測量的，LC/MS指示93.31%的純度。實施例33外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-氟-2-甲基-苯磺醯基)-2，3-二氫-111-咪唑並[1,2-3]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2-0]吡啶-5-酮與4-氟-2-甲基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為529.06;預期的質量為528。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例34formulaseeoriginaldocumentpage54外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫4H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2^吡啶-5-酮與5-氟-2-甲基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為529.06;預期的質量為528。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例35formulaseeoriginaldocumentpage54外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-甲氧基苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LCMS(M+H)表徵，其中測得質量為491.21;預期的質量為490.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例36外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫一lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2^]吡啶-5-酮與2-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為581;預期的質量為580。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例37外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-異丁醯基-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-&]吡啶-5-酮與異丁醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為4272;預期的質量為426.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例38外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-環丙烷磺醯基-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與環丙垸磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為461.16;預期的質量為460。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例39外消旋-順式-l-(3-氯-苯甲醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氯苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為495.11;預期的質量為494。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-111-咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮與3-(三氟甲氧基)苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為581.01;預期的質量為580。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例41外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-氟苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為479.19;預期的質量為478.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例42外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙醯基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯」苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與(2，5-二甲氧基苯基乙醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為535.21;預期的質量為534.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例43外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與2-呋喃醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為451.17;預期的質量為450.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例44formulaseeoriginaldocumentpage59外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-甲氧基-苯甲醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-甲氧基苯甲醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為491.17;預期的質量為490.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例45formulaseeoriginaldocumentpage59外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-環戊烷羰基-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與環戊烷碳醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為453.23;預期的質量為452.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例46外消旋-順式-l-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[1，2-&]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-冚-咪唑並[1,2-司吡啶-5-酮與3-氯-2-甲基苯磺醯氯的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為545.04;預期的質量為544。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例47外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮方法B:向外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮(實施例8)(569mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中，加入N-碘琥珀醯亞胺(NIS)(373mg，1.7mmol)並且於rt攪拌4hrs。在減壓下除去溶劑，將剩餘物與50°/。EtOAc/己垸一起研磨，過濾並且將剩餘物用己烷洗滌兩次。真空乾燥4hrs。(504mg，71%收率)。60iH麗R(CDCL3):57.95(d，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.07(d，2H)，7.02(d，2H)，6.79(d，2H)，6.58(m，2H)，6.33(d，1H)，5.86(d，1H)，5.75(d，1H)。實施例48^潛處-3-[/,式—2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈標題化合物是根據通用方法B，通過外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈與NIS的反應製備的。'HNMR(CDCL3):S8.07(d，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.10-7.05(m，4H)，6.81(m，2H)，6.59(d，1H)，6.52(m,2H)，5.72(d，1H)，5.27(d，1H)。實施例49^遊嚴-3-[廣式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯標題化合物是根據通用方法B，通過外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與NIS的反應製備的。'HNMR(CDCl3):58.36-8.32(m，2H)，8.04(d，1H)，7.91(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.05(m，4H)，6.81(d，2H)，6.63(d，1H)，6.50(d，2H)，5.67(d，1H)，5.24(d，1H)，3.98(s，3H)。方法C:在可密封的管中，向碘(0.094mmol，1equiv.)在THF(2mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.028mmol，0.3equiv.)，接著加入DIPEA(1.4mmol，15equiv.)和胺(0.468mmol，5equiv.)。在反應管中，加入50psi一氧化碳，並且於65。C加熱1小時。在減壓下除去溶劑。製備型HPLC提供標題化合物。實施例50,/教蘑-/#式-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)小(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過//^i^/厭式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2，3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮與N-乙醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為669.13;預期的質量為668。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例51^消資-展式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-1&咪唑並[1,2力]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過遊處-/像式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與4-[2-(哌嗪-l-基)-乙醯基]嗎啉的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為754.3;預期的質量為753。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例52^箭-屙式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過將處-/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶_5_酮與嗎啉的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為627.86;預期的質量為627。如由UV214nM測量的，LC/MS指示89%的純度。63實施例531(2-{4-[//教箭-/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-羰基]-哌嗪-l-基)-乙基)-甲磺醯胺是根據通用方法C，通過^潛^V,^C-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2，3-二氫-11^-咪唑並[1,24]吡啶-5-酮與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-甲磺醯胺的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為748.2;預期的質量為747。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例54^將處-,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過^遊處-展式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-&]吡啶-5-酮與l-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為740.3;預期的質量為739。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例55,/遊處-/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-羰基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過將處-/#式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2，3-二氫-111-咪唑並[1,2-司妣啶-5-酮與l-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為747.12;預期的質量為746。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例56教凝-/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過^滑蘑-廣式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-3]吡啶-5-酮與N-甲基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。65預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為640.96;預期的質量為640。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例57遊箭-/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-羰基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法C，通過》A遊i-蕭式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮與1-乙磺醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為719.18;預期的質量為718。如由UV214nM測量的，LC/MS指示88%的純度。實施例581-[//激應-/#式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-基]-2-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基]-乙烷-1，2-二酮是根據通用方法C，通過//潛處-/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與1-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為775.23;預期的質量為774。如由UV214nM測量的，LC/MS指示82%的純度。實施例59遊蘑-蕭式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-1，2，3,5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯是根據通用方法C，通過///^^-/#^1-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-司吡啶-5-酮與甲醇的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為572.93;預期的質量為572。如由UV214nM測量的，LC/MS指示92°/。的純度。實施例60^激i-廖式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3，5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺是根據通用方法C，通過//潛麼-蕭式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-碘-2,3-二氫-111-咪唑並[1，2-&]吡啶-5-酮與甲基胺的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為571.9;預期的質量為571。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例61formulaseeoriginaldocumentpage68^潛i-3-[/,式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-511-咪唑並[1比啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯是根據通用方法(:，通過^^i—3-[/厥式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與嗎啉的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為668.38;預期的質量為667。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例62formulaseeoriginaldocumentpage68井遊蘑-3-{展式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基)-苯甲酸甲酯是根據通用方法C，通過^遊應3-[鷹式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為794.14;預期的質量為793。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例63教嚴-3-[贗式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯是根據通用方法C，通過;^教蔬-3-[廚式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與N-甲基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為681.02;預期的質量為680。如由UV214nM測量的，LC/MS指示1000/。的純度。實施例64遊處-3-[,式-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-511-咪唑並[1，2-01吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯是根據通用方法(:，69通過^潛i-3-[廚式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與N-乙醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為709.03;預期的質量為708。如由UV214nM測量的，LC/MS指不100%的純度。實施例65潛蘑-3-[/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯是根據通用方法C，通過^教嚴-3-[/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與1-乙磺醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為759.11;預期的質量為758。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例6670遊蘑-3-{鷹式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基》-苯甲酸甲酯是根據通用方法C，通過遊,-3-[/#式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-511-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯與l-(2-咪唑-l-基-乙基)-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為761.25;預期的質量為760。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例67^潛嚴-3-{/#"式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基卜苄腈是根據通用方法C，通過^消資-3-[鷹式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈與l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為747.1;預期的質量為746。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例68//潛i-3-[鷹式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氫—5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈是根據通用方法C，通過,/將嚴-3-[廖式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5&咪唑並[1,2力]吡啶-1-磺醯基]-苄腈與嗎啉的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為635.03;預期的質量為634。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例69//遊處_3-[(6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈是根據通用方法C，通過^激i-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈與N-乙醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為676.1;預期的質量為675。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。72實施例70//潛蘑-3-{/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-6-[4-(3,3,3-三氟-丙醯基)-哌嗪小羰基]-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基卜苄腈是根據通用方法C，通過,/潛處-3-[/#式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l,2-a]卩比啶-l-磺醯基]-節腈與3，3,3-三氟-l-哌嗪-l-基-丙-l-酮的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為744.17;預期的質量為743。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例71//教,-贗式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2，3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮步驟1://消資-廖式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2,3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮的製備向在冰浴中冷卻的外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶匿5-酮(3.012g，8.44mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，加入DIPEA(3.12g，4.2mL，25.31mmol)禾口DMAP(20mg，0.16mmo1)，接著加入乙醯氯(1.325g，1.2mL，16.87mmol)。將反應物於rt攪拌4hrs。加入MeOH(10mL)，以猝滅反應。在減壓下除去溶劑。FCC(10%MeOH/DCM)提供//潛il^-/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2,3-二氫-1&咪唑並[1，2^]吡啶-5-酮，為固體(3.0g，收率89%)。^NMR(CDCl3):57.48(dd，1H)，7.12(d，2H)，7.09(d，1H)，7.04(m，2H)，6.79(d，2H)，6.63(m，2H)，6.24(d，1H)，5.95(d，1H)，5.68(d，1H)，1.96(s，3H)。步驟2://教處-鷹式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2，3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮的製備向外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a:吡啶-5-酮(3.0g，7.52mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入NIS(2.0g，9.02mmol)並且於rt攪拌3hrs。在減壓下除去溶劑。FCC(5。/。MeOH/DCM)提供褐色固體。(2.6g，收率66%)。'HNMR(CDCl3):58.04(d，1H)，7.11(d，2H)，7.01(m，2H),6.98(d，1H)，6.78(d，2H)，6.35(m，2H)，5.99(d，1H)，5.71(d，1H)，1.93(s，3H)。方法D:向外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-乙醯基-2,3-二氫-6-碘隱lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮(45mg，0.086mmol)在DME(2mL)、硼酸(80mg)和Cs2C03(100mg)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)(10mg)，並且於60°C加熱1小時。將反應物用EtOAc(6mL)稀釋，用水(3mL)洗滌，在減壓下乾燥。製備型HPLC提供標題化合物。74實施例72O'激嚴-/厥式-1-乙醯基-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過^潛^V^fC-l-乙醯基-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3,4-二甲氧基苯基硼酸反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為535.16;預期的質量為534.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例73,/教處-廖式-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲磺醯基-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過消資-/#式-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與4-(甲基磺醯基)苯基硼酸的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為553.09;預期的質量為552.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。說明書第67/79頁遊嚴-廖式-l-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過//教應-展式-l-乙醯基-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮與3-(甲基磺醯基)苯基硼酸的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LCMS(M+H)表徵，其中測得質量為553.11;預期的質量為552.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例75//;fi-贗式-l-乙醯基-6-(l-苄基-m-吡唑-4-基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過外消旋-順式-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-6-碘-1&咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮與l—苄基-lH-吡唑-4-硼酸的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為555.17;預期的質量為554.1。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。76實施例76^激嚴-廚式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過^滑資-廣式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與3-(甲基磺醯基)苯基硼酸的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為669.0;預期的質量為668。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例77^潛JT-廖式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法D，通過^將處-/,式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2,2-二甲基乙烯基硼酸的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為569.06;預期的質量為568。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例78激箭-3-[鷹式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-5-氧代-2，3-二氫-5/7-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈formulaseeoriginaldocumentpage78標題化合物是根據通用方法D，通過//遊處-3-[屙式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈與2,2-二甲基乙烯基硼酸的反應製備的。該化合物由FCC(2.5%MeOH/DCM)分離。預期的產物由'HNMR表徵。'HNMR(400MHz，CDC13):S8.02-7.95(m，3H)，7.69(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.10-7.03(m，4H)，6.84(d，2H)，6.75(d，1H)，6.52(d，2H)，6.08(s，1H)，5.71(d，1H)，5.24(d，1H)，1.86(s，3H)，1.83(s，3H)。實施例79//賴嚴-3-[廖式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-甲醯基-5-氧代-2，3-二氫-57/-咪唑並[1,2-d吡啶-l-磺醯基]-苄腈formulaseeoriginaldocumentpage78向於-78。C冷卻的^遊處-3-[廖式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-5-氧代-2,3-二氫-5//-咪唑並[1,2-。]吡啶-1-磺醯基]-苄腈(134mg，0.24mmol)在10%DCM的甲醇溶液(20mL)中，加入2mg作為染料的SudanIII。使03流通過該溶液，直到SudanIII褪色。使N2鼓泡3分鐘，以除去過量的03。加入吡啶(0.3mL)和二甲硫醚(1.5mL)並且於-4。C貯存過夜。在減壓下除去溶劑。FCC(5。/。MeOH/DCM)提供油狀物。(103mg，收率81%)。'HNMR(400MHz，CDC13):S10.05(s，1H)，8.25(d，1H)，7.98-7.91(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.11-7.08(m，4H)，6.87(d,1H)，6.75(m，2H)，6.59(m，2H)，5.86(d，1H)，5.49(d，1H)。方法E:向下面所示的醛(35mg，0.064mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入胺(5叫uiv.)，接著加入AcOH(10fiL)，並且攪拌5分鐘。如入NaCNBH3(3叫uiv.)，並且攪拌1小時。將反應物用EtOAc(200mL)稀釋，用NaHC(V冼滌，用Na2S04乾燥，並且過濾；將濾液在減壓下濃縮，得到油狀物。製備型HPLC提供標題化合物。實施例80賴處-3-[屙式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基甲基-5-氧代-2>二氫-5&咪唑並[1,2-司吡啶-1-磺醯基]-苄腈是根據通用方法E，通過,/遊處-3-[鷹式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-甲醯基-5-氧代-2,3-二氫-511-咪唑並[1,2-,比啶-l-磺醯基]-節腈與嗎啉的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為621.06;預期的質量為620。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。實施例81^將處-3-[/#式-6-(4-乙醯基-哌嗪-l-基甲基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈是根據通用方法E，通過3_[/,式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-甲醯基-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈與N-乙醯基-哌嗪的反應製備的。該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為662.12;預期的質量為661。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100。/。的純度。實施例82澇處-3-[廣式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸向^教嚴-3-[廖式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯(62mg，0.112mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入2NNaOH溶液(112|al，2equiv.)，並且於rt攪拌過夜。由HPLC，原料消耗掉。加入2NHC1溶液(150pl)，以猝滅反應。將反應物在減壓下濃縮至乾燥。80該化合物由製備型HPLC分離。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為540.96;預期的質量為540。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。方法F:對映體純同類物的分離和離析如由實驗方法部分開始描述的，使用超臨界流體色譜，將外消旋混合物解析成單一對映異構體。實施例83單一對映異構體實施例3中產生的外消旋混合物的第一洗脫對映異構體3-[2R,3S、雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈首先根據通用方法A，通過^滑iiV銜iC-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪挫並[l，2-a]吡啶-5-酮與3-氰基-苯磺醯氯的反應製備。外消旋混合物由製備型HPLC純化。然後將混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且將33mg的量注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第一洗脫化合物作為實施例83收集。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為521.89;預期的質量為521。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。[a]D-183(c1.0，DMSO)實施例84和實施例85formulaseeoriginaldocumentpage82單一對映異構體實施例2中產生的外消旋混合物的第一和第二洗脫對映異構體5-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-2-氟-苄腈的兩種對映異構體(實施例84和85)首先根據通用方法A，通過外消旋的順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5_酮與3-氰基-4-氟苯磺醯氯的反應製備的。通過如下方法分離化合物溶解於DMSO中，並且注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。第二洗脫化合物為實施例84，5-[(2R,3S"-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5/f-咪唑並[l,2-fl]吡啶-l-磺醯基]-2-氟-苄腈；預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為539.8;預期的質量為539。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100。/0的純度。[a]D+109.0(c1.0，DMSO)。第一洗脫的化合物是實施例85,5-[(211*,38*)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5//-咪唑並[1，2-^吡啶-1-磺醯基]-2-氟-苄腈。實施例86單一對映異構體實施例5的第一洗脫物2R,3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮首先根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氟苯磺醯氯反應製備。該外消旋混合物然後通過製備型HPLC純化，然後將混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第一洗脫產物作為實施例86收集，並且由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為514.9;預期的質量為514。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。[a]D-118.0(c1.0，DMSO)實施例87單一對映異構體實施例5得到的外消旋混合物的第二洗脫化合物2R、3S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮是根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氟苯磺醯氯的反應製備的。外消旋混合物83由製備型HPLC純化。然後將混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且將33mg的量注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第二洗脫化合物作為實施例87收集。實施例88單一對映異構體實施例8得到的外消旋混合物的第一洗脫化合物l-(2-氯-苯甲醯基)2R,3S^雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮首先根據通用方法A，通過外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮與2-氯苯甲醯氯製備。外消旋混合物由製備型HPLC純化。然後將混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且將33mg的量注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第一洗脫化合物作為實施例88收集。[a]D-80.6(c3.5，DMSO)實施例89單一對映異構體實施例50得到的外消旋混合物的第一洗脫化合物6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮通過拆分實施例45的外消旋混合物得到。然後將混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且將33mg的量注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第一洗脫化合物作為實施例89收集。實施例90單一對映異構體實施例50得到的外消旋混合物的第二洗脫化合物6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)2R氣3S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮通過SFC色譜得到。將實施例50的混合物通過如下方法分離成對映異構體溶解於DMSO中，並且將33mg的量注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第二洗脫化合物作為實施例90收集。實施例91單一對映異構體實施例68得到的外消旋混合物的第二洗脫化合物3-[2R3S^雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈。該化合物通過如下方法分離將實施例6885的外消旋混合物溶解於DMSO中，並且注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第二洗脫產物作為實施例91收集。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為634.9;預期的質量為634。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。[oc]D-18.0(c1.0，DMSO)實施例92單一對映異構體實施例68的第一洗脫物3-[2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈。該化合物通過如下方法分離將實施例68溶解於DMSO中，並且注射到製備型SFC(DaicelOD3X25cm35%MeOH70ml/mn220nM)上。將第一洗脫產物作為實施例92收集。預期的產物由LC/MS(M+H)表徵，其中測得質量為634.9;預期的質量為634。如由UV214nM測量的，LC/MS指示100%的純度。觀察到沒有旋光。實施例93體外活性試驗由HTRF(均相時間分辨螢光)試驗，測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力，在HTRF(均相時間分辨螢光)試驗中，重組GST-標記的MDM2結合到肽上，所述的肽類似於p53的MDM2-相互作用區(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素醯化)的結合是由在銪(Eu)-標記的抗-GST抗體和鏈酶抗生物素-結合的別藻藍蛋白(APC)之間的FRET(螢光共振能量傳遞)記錄的。在總容積為40)iL，容納有90nM生物素醯化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM鏈酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nMEu-標記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac),0.2%牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)和20mMTris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩衝液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下進行測試將10在反應緩衝液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每個孔中。將10^L稀釋的化合物(在反應緩衝液中以1:5稀釋)加入到每個孔中，通過振動混合。將20pL在反應緩衝液中的生物素醯化p53肽(180nM工作溶液)加入到每個孔中，並且在振動器上混合。於37°C溫育1h。加入20在含有0.2%BSA的TBS緩衝液中的鏈酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nMEu-抗-GST和60nM鏈酶抗生物素-APC工作溶液)，於室溫振動30分鐘，並且使用能夠TRF的板讀數器於665和615nm(Victor5，PerkinElmerWallac)讀數。如果沒有指定，試劑購自SigmaChemicalCo.。顯示本發明的各個主題化合物的生物活性的各個ICso在約0.400至約5pM範圍內。對於一些實施例的具體數據如下87tableseeoriginaldocumentpage88權利要求1.式1化合物其中Y1和Y2獨立地選自滷素，三氟甲基，-NO2，-C≡N和-C≡CH；X選自-SO2，-C＝O和-C＝OCH2-；R1選自氫，被雜環取代的烷基，所述的雜環可以被(C＝O)Me取代，滷素，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，雜芳基，取代的雜芳基，鏈烯基和C＝OR3，其中R3是H，烷氧基，氨基，環氨基，雜環或取代的雜環；R2選自取代或未取代的烷基，環烷基，芳基，雜芳基和雜環；及其藥用鹽和酯。2.權利要求l所述的化合物，其中Y'和Y^蟲立地選自卣素，三氟甲基，-N02，-CsN和-C三CH;X選自-S02，-CK)禾口一C=OCH2-;R"選自氫，滷素，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環；鏈烯基和OOR3，其中W是垸氧基，氨基，環氨基，雜環或取代的雜環；112選自取代或未取代的環烷基，芳基，雜芳基和雜環；及其藥用鹽和酯。3.權利要求1或2所述的化合物，其中Y'和YS是-Cl或-Br，並且X是S。2。4.權利要求i或2所述的化合物，其中V和yz是-ci。5.權利要求3所述的化合物，其中W是被滷素和CN二取代的芳基。6.權利要求4所述的化合物，其中W是被羧基烷氧基單取代的芳基。7.權利要求5所述的化合物，其中W是氫或-COR3，其中R是取代或未取代的雜環。8.權利要求5所述的化合物，其中咪唑啉環的兩個氫原子彼此處於順式構型。9.權利要求6所述的化合物，其中咪唑啉環的兩個氫原子彼此處於順式構型。10.權利要求1的化合物，所述的化合物選自5-[外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-2-氟-苄腈；3-2R、3S、雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；5-[2R3S氣雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-2-氟-節腈;2R3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；外消旋-4-[-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2,4-二氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮，和外消旋-順式-l-(2-氯-苯甲醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-]H-咪唑並[1,2-a]卩比卩定-5-酮。11.權利要求l的化合物，所述的化合物選自外消旋-順式-l-(2-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-3-磺醯基)-2,3-二氫-m-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)小(l-甲基-lH-咪唑-4-磺醯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-1-苯磺醯基-外消旋-順式-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2，6-二氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(噻吩-2-磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-2-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-5-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮和外消旋-l-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮。12.權利要求l的化合物，所述的化合物選自外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(甲苯-3-磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(5-氯-2-氟-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(4-氯-2-氟-苯磺醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3,4-二氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-順式-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-1&咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮，和外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮。13.權利要求1的化合物，所述的化合物選自外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(甲苯-2-磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(4-氯-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]卩比啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-4-氟-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-氟-2-甲基-苯磺醯基)J,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-異丁醯基-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮，禾口2R"S、雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮。14.權利要求1的化合物，所述的化合物選自外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-環丙烷磺醯基-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-(3-氯-苯甲醯基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2,3-二氫-舊-咪唑並[U-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(3-氟-苯甲醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[1,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙醯基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-甲氧基-苯甲醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；l-(2-氯-苯甲醯基)2R3S^雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-環戊烷羰基-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a〗吡啶-5-酮和外消旋-順式-l-(3-氯-2-甲基-苯磺醯基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並n，2-a]吡啶-5-酮。15.權利要求1的化合物，所述的化合物選自外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-6-碘-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-211*，33*-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-2，3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；N-(2書-[外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3，5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-羰基]-哌嗪-l-基)-乙基)-甲磺醯胺；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-2,3-二氫-m-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-羰基]-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-2，3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮和外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-l-羰基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮。16.權利要求l的化合物，所述的化合物選自H外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3，5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-基]-2-[4-(3-甲磺醯基-丙基)-哌嗪-l-基]-乙烷-l，2-二酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3,5-四氫-咪唑並[l,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-5-氧代-l，2，3,5-四氫-咪唑並[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲基醯胺；6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[1，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-{順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗉-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基卜苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-5-氧代-2，3-二氫-5&咪唑並[1,2-3]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-6-(4-乙醯基-哌嗪-l-羰基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺醯基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸甲酯，禾口外消旋-3-{順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並n，2-a]吡啶-l-磺醯基)-苯甲酸甲酯。17.權利要求1的化合物，所述的化合物選自3-((2R，3S)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基)-苄腈；外消旋-3-[順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑射l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；外消旋-3-[(6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-3-{順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5_氧代-6-[4-(3,3,3-三氟-丙醯基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氫-514-咪唑並[1，2-&]吡啶-1-磺醯基}-苄腈；3-[2R、3S^雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[U-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；3-[2R、3S、雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氫-5H-咪唑並[1,2-a]吡啶-l-磺醯基]-節腈；外消旋-順式-l-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,3-二氫-111-咪唑並[1,2-&]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(4-甲磺醯基-苯基)-2，3-二氫-111-咪唑並[1，2力]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-l-乙醯基-6-(l-苄基-lH-吡唑-4-基)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-l-(2-氟-苯磺醯基)-6-(3-甲磺醯基-苯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l，2-a]吡啶-5-酮；外消旋-順式-2，3-雙-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺醯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-2,3-二氫-lH-咪唑並[l,2-a]吡啶-5-酮；外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基甲基-5-氧代-2,3-二氫-511-咪唑並[U-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈；外消旋-3-[順式-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-基甲基)-2，3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l,2-a]吡啶-l-磺醯基]-苄腈，禾口外消旋-3-[順式-2,3-雙-(4-氯-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑並[l，2-a]吡啶-l-磺醯基]-苯甲酸。18.—種藥物製劑，其包含根據權利要求1至17中任何一項的式1化合物。19.根據權利要求1至17中任何一項的化合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療或控制實體瘤，如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。20.如上所述的本發明。全文摘要本發明涉及式(1)化合物及其藥用鹽，其中X，R1，R2，Y1和Y2如本文所述。這些化合物抑制MDM2蛋白與p-53-樣肽的相互作用，並因此顯示出抗增殖活性。文檔編號C07D471/04GK101657449SQ200880011677公開日2010年2月24日申請日期2008年4月2日優先權日2007年4月12日發明者琦喬,多米尼克·魯米爾,賓哈·坦·烏,羅伯特·阿蘭·古德諾申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司