一種用於生物多肽製劑的plga與乙醇的複合物的製作方法

2023-07-13 16:44:31 2

一種用於生物多肽製劑的plga與乙醇的複合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於生物多肽製劑的PLGA與乙醇的複合物，該複合物為PLGA與乙醇的物理複合物，可以作為生物多肽製劑的緩釋材料。
【專利說明】—種用於生物多肽製劑的PLGA與乙醇的複合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種PLGA與乙醇的複合物，可用於在較低溫度下的熱熔擠出，避免使用有機溶劑，製備生物多肽的緩釋製劑，用於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]PLGA為丙交酯乙交酯共聚物，通過不同比例的聚合丙交酯和乙交酯聚合，形成不同比例的和聚合度的PLGA。PLGA在體內水解成乳酸，後通過三羧酸循環進行能量代謝，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜性能，被廣泛應用於製藥、醫用工程材料和現代化工業領域。在美國PLGA通過FDA認證，正式作為藥用輔料收錄進美國藥典。目前國內有進口輔料Lakeshore生物材料公司，2012年已經批准進口，比例為25:75。國內主要用於緩釋微球的研究。
[0003]PLGA如此廣泛在醫藥領域的應用，目前也存在一定的問題:製備過程需要大量的有機溶劑，如二氯甲烷、乙醚、丙酮等對環境和產品的使用造成較高風險；採用其他如熱熔擠出，再製備微粒時，由於熱擠出對溫度的升高致熱敏性，即大部分的生物多肽類藥物降解，微粒的載藥量較低，包封率不高，造成成本較高，使用普及受到限制。
[0004]目前已有對含PLGA的製劑製備方法進行了研究。
[0005]如中國專利200910217800公開了一種曲譜瑞林緩釋微球的製備方法無需使用任何有機溶劑，沒有有機殘留問題，採用70-100°C的熔融擠出，但是緩釋製劑的有機雜質增加明顯。
[0006]中國專利200480017777公開了使用乙醇作為增塑劑用於通過基礎方法製備含分散在基於PLGA的機制中的有效成分的皮下植入物，通過加入增塑劑乙醇可將擠出溫度減低到高於PLGA的Tg (玻璃轉化溫度)`和70°C之間，通過這種方式製備不耐熱有效成分。但是需要通過比較複雜的多次研磨機加熱冷卻等工藝，具有較長的生產周期。
[0007]本發明意外的發現，通過製備一種低熔點的PLGA與乙醇的複合物，能夠使藥物在較低溫度下(高於Tg3-5攝氏度即可)快速完成熔融擠出，同時該複合物具有較多的醇羥官能團，提高多肽藥物的穩定性。

【發明內容】

[0008]本發明提供一種用於生物多肽製劑的PLGA與乙醇的複合物，該複合物可以解決生物多肽藥物在採用熱熔擠出時遇熱易失去或減低活性的問題。
[0009]為此，本發明提供一種可以有效抑制多肽水解的緩釋載體材料PLGA與乙醇的複合物。
[0010]本發明的PLGA與乙醇的複合物，為PLGA與乙醇的物理複合物，是PLGA與乙醇分子間的範德華力作用的結果。在室溫下為白色至類白色粉末，無特殊味道，在本品在二氯甲烷、氯仿或丙酮中易溶，在乙醇或水中不溶。具有37-42攝氏度的相轉變溫度，在降低Tg的同時，對熱熔擠出的溫度要求大大降低，不需要高於Tg30°C就可完成熱熔擠出，通常高於3-5°C即可完成良好的熱熔混合和擠出，可能與降低了熱熔的黏度有關。
[0011]本發明的PLGA與乙醇的複合物，其中乙醇在在複合物中所佔的重量比例為1%~10%。
[0012]本發明的PLGA與乙醇的複合物，其中PLGA的特性為在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度胃0.10dl/g-0.510dl,丙交酯和乙交酯摩爾比為50/50-30/70。
[0013]本發明的PLGA與乙醇的複合物，是將PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，在低於乙醇沸點而高於丙酮沸點的條件下，揮去丙酮得到。
[0014]所述丙酮和乙醇混合溶劑，其中乙醇和丙酮的重量比例為1:2-1:20。優選乙醇和丙酮的重量比例為1:6-1:12，最優選的為1:9。 [0015]所述PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，其中PLGA和混合溶劑的重量比例為:1:3-1:50，優選:1:3-1:20，最優選:1:10。
[0016]所述丙酮和乙醇要求水分含量小於0.5%，優選無水物。
[0017]本發明的PLGA與乙醇的複合物，適用於對熱不穩定的生物多肽藥物的熱熔擠出。
[0018]本發明的PLGA與乙醇的複合物，其配比和製備方法是經過篩選獲得的，篩選過程如下:
[0019]實驗1、乙醇和丙酮的重量比例的篩選:
[0020]在經過很多的摸索之後發現乙醇和丙醇以任意比例都可以達到很好的互溶，基於能夠溶解PLGA，並保證乙醇分子能夠很好的親和PLGA的目的，控制乙醇在5%_50%之間適宜，在加入約3-50倍溶劑時能夠達到預期。
[0021]考慮後續處理過程和儘量節省能源，得到穩定的複合物，選擇3-20倍溶劑，最優選擇適宜工業化的經濟的10倍。
[0022]實驗2、PLGA與乙醇的重量比例篩選:
[0023]為得到穩定的重現型良好的複合物，經反覆實驗發現，在乙醇含量佔總重的10%及以下時，經低溫粉碎的固化過程，可得到固態的複合物較穩定。高於此比例時，乙醇不能夠在聚合物分子達到良好的分子作用的吸引。導致乙醇成為游離乙醇很快揮發出去。以下每個比例的的複合物均可以在室溫環境穩定的存在。由於經複合後的複合物具有較多的羥基集團，可以跟生物多肽的氫鍵結合，使其維持固有的形態，提高穩定性。
[0024]表1:不同溶劑比例得到的PLGA與乙醇的複合物
[0025]
imIplga-ei Iplga-e2 |plga-E3 |plga-E4 |plga-E5
PLGA50/50 9998959390
乙醇I25710
[0026]表2:不同溶劑比例得到的PLGA與乙醇的複合物
[0027]
NaIPLGA-E6 IPLGA-E7 |PLGA-E8 |PLGA-E9 |PLGA-ElO
PLGA30/70 9998969490
【權利要求】
1.一種PLGA與乙醇的複合物，其特徵在於:為PLGA與乙醇的物理複合物。
2.根據權利要求1所述的複合物，其特徵在於，所述乙醇在複合物中所佔的重量比例為1%~10% O
3.根據權利要求1所述的複合物，其特徵在於，所述的PLGA的特性為在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度為0.10dl/g-0.510dl，丙交酯和乙交酯摩爾比50/50-70/30。
4.權利要求1所述的複合物的製備方法，其特徵在於，將PLGA溶解在丙酮和乙醇的混合溶劑中，揮去丙酮，得到。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於乙醇為無水乙醇。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，乙醇和丙酮的比例為1:2-1:20。
7.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所用PLGA，丙酮和乙醇的水分含量均小於 0.5%ο
8.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟如下: PLGA具有下列特性:在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度0.10dl/g，丙交酯和乙交酯摩爾比50/50， PLGA置40°C減壓乾燥烘箱中乾燥揮去水分，至水分小於0.5% ； 乙醇和丙酮，按照1:9的重量比例混合； 取PLGA溶於10重量倍的丙酮和乙醇的混合溶劑中，加熱至56攝氏度攪拌，揮去丙酮，在-20攝氏度條件下粉碎，得到PLGA與乙醇的複合物。
9.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於， PLGA具有下列特性:在25°C的三氯甲烷中測量的固有粘度0.50dl/g，丙交酯和乙交酯摩爾比70/30 ； 乙醇和丙酮，按照1:4的重量比例混合； 取PLGA的溶於10倍的丙酮和乙醇混合溶劑中，加熱至56攝氏度攪拌，揮去丙酮，在-20攝氏度條件下粉碎，得到PLGA與乙醇的複合物。
10.如權利要求1所述的複合物，其特徵在於，適用於對熱不穩定的生物多肽藥物的熱熔擠出。
【文檔編號】A61K47/10GK103623415SQ201310646320
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月4日 優先權日:2013年12月4日
【發明者】尚麗霞, 牟昳 申請人:北京諾康達醫藥科技有限公司