苯環壬酯光學異構體的製備方法
2023-07-13 11:22:21 2
專利名稱：苯環壬酯光學異構體的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種立體選擇性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯(又稱苯環壬酯)光學異構體的方法。
背景技術：
鹽酸苯環壬酯(phencynonate hydrocloride，2′-環戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽，其結構如下式I) 是一種選擇性抗膽鹼藥物，臨床用於防治暈車、暈船等各種暈動病。CN1089838A和US6028198公開了鹽酸苯環壬酯作為抗暈動病(暈車、船、機等)藥物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公開了鹽酸苯環壬酯的製備方法；WO02067933公開了鹽酸苯環壬酯治療帕金森氏病/症候群的用途以及其治療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈症急性發作的用途。
在鹽酸苯環壬酯的分子結構中，含有α-苯基-α-環戊基-α-羥基取代的手性碳原子，所以具有一對光學異構體，目前臨床應用的是其消旋體形式。初步研究表明，鹽酸苯環壬酯抗膽鹼作用的活性異構體為R-構型。就對大鼠大腦M受體親和力而言，R-異構體的作用比S-異構體高大約兩個數量級；在對抗檳榔鹼引起的震顫和分泌作用方面，R-異構體的作用比S-異構體分別強18倍和21倍。
申請人本人的一項中國專利申請200410029596.4涉及N-去甲苯環壬酯及其製備方法。申請人本人的另一項中國專利申請200410029597.9涉及製備光學純的苯環壬酯光學異構體的方法，該方法包括使非光學活性的原料與格氏試劑反應，對得到的消旋中間產物進行拆分後，再經甲酯化等步驟得到光學純的苯環壬酯光學異構體。但是尚無有關從光學純的原料合成苯環壬酯光學異構體方法的報導。
發明內容
本發明的目的是提供一種原料易得、反應條件相對溫和、立體選擇性高的合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯(下文中分別以式Ia和Ib表示)的方法， 因此，本發明的一個方面涉及立體選擇性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體的方法，該方法包括使光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯與9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇進行反應。
本發明的另一方面涉及作為苯環壬酯光學異構體立體選擇性合成的關鍵中間體光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯的製備方法。
本發明進一步的方面涉及作為苯環壬酯立體選擇性合成關鍵中間體的光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯。
本發明的上述目的可以通過下列合成路線來實現以R或S扁桃酸為手性模板，用甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等作催化劑，在25～45℃下，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進行醇醛縮和，形成的半縮醛分子中的羥基再與羧基進行分子內的縮合，該反應進行5～10小時，立體選擇性地得到內酯產物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮(IIa或IIb)，可以使用的反應溶劑包括正戊烷、環己烷、正己烷、苯等；然後，在金屬鋰試劑如LDA、二(三甲矽基)氨基鋰等存在下，使環戊酮與烯醇形式的IIa或IIb在-80～-60℃下進行立體控制性的Michael加成反應，得到的加成產物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮(IIIa或IIIb)經脫水、氫化、脫保護，即可得到(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa或VIb)；後者用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、溴乙烷、重氮甲烷等試劑酯化、優選甲酯化後，得到光學純度在99％以上的合成關鍵中間體(R)或(S)-α-苯基-α-羥基乙酸酯，其再與9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇(VIII)反應，即得到目標化合物。
下面以式Ia的製備為例，給出具體的合成路線示意圖 在上述製備2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體的方法中，所使用的原料之一9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇可以根據文獻(Lowe，J.A.；Drozda，S.E.；McLean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Longo，K.P.；Nagahisa，A.；Tsuchiya，M.J.Med.Chem.1994，37，2831)所述方法製備。
因此，根據本發明，合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體(Ia和Ib)所用到的關鍵性中間體光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯的製備包括以下步驟(a)以R或S扁桃酸為手性模板，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進行醇醛縮合再與羧基進行分子內縮合，立體選擇性得到相應的內酯產物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮；(b)使環戊酮與步驟(a)得到的烯醇形式的(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮進行立體控制性的Michael加成反應，得到相應的加成產物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮；(c)使步驟(b)得到的產物經歷脫水、氫化、脫保護反應後，得到(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸；後者經酯化後，得到製備光學純的苯環壬酯光學異構體方法中所用到的關鍵性中間體(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯。
進一步地，9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇可以任選地先經鹼金屬如金屬鈉或鹼金屬氫化物如氫化鈉等去質子化，再於正庚烷、正己烷、苯、甲苯等溶劑中與(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯於70～100℃加熱反應3～10小時，製備得到光學純的苯環壬酯光學異構體。
具體實施例方式
下面用實施例具體說明本發明，這些實施例不應理解為在任何意義上對本發明構成限制。
實施例1、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)的製備將R-扁桃酸20g(0.13mol)溶於200mL正戊烷中，加入特戊醛21.2mL(含量80％，0.16mol，購自Fluka公司)，然後加入三氟甲磺酸0.5mL，安裝分水器，回流6小時，以分水器除去水。冷卻至室溫，加入8％碳酸氫鈉溶液100mL，減壓蒸除正戊烷，過濾得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIa)，產量27.1g，熔點100-102℃，產率95％，元素分析，理論值％C70.89，H 7.32；實驗值％C70.81，H7.39。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.10(s，9H)，5.25(s，1H)，5.38(s，1H)，7.47(m，5H)。
實施例2、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)的製備參照實施例1的方法，以(S)-扁桃酸為原料，合成(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)，熔點100-102℃，產率97％，元素分析，理論值％C70.89，H7.32；實驗值％C70.83 H7.30。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.12(s，9H)，5.23(s，1H)，5.36(s，1H)，7.49(m，5H)。
實施例3、(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)的製備將10g(45mmol)(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮溶於70mL乾燥四氫呋喃中，冷卻至-78℃，加入60mL二(三甲矽基)氨基鋰(四氫呋喃溶液，1.0M)。攪拌下滴加環戊酮65mmol，攪拌反應2小時，滴加15mL飽和磷酸氫鈉溶液和200mL飽和氯化銨溶液。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸除溶劑，得到(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIa)，產量10.5g，產率74％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.88(s，9H)，1.52-2.06(m，8H)，5.52(s，1H)，7.31(m，3H)，7.78(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實施例4、(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)的製備參照實施例3的方法，使(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-1，3-二噁烷-4-酮(IIb)與環戊酮反應，得到(2S，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮(IIIb)，產率71％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，0.89(s，9H)，1.51-2.07(m，8H)，5.54(s，1H)，7.30(m，3H)，7.76(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)。
實施例5、(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)的製備將3.6g(10mmol)(2R，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(環戊基-1-羥基)-1，3-二噁烷-4-酮溶於70mL乾燥四氫呋喃溶液中，冷卻下到0℃，加入2mL氯化亞碸和3mL吡啶，攪拌反應1小時。加入60mL飽和氯化銨溶液，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，乾燥，蒸除溶劑，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)，產量3.7g，產率95％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.07(s，9H)，1.92-2.50(m，6H)，5.22(s，1H)，6.03(m，1H)，7.25(m，4H)，7.59(m，1H)。
實施例6、(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)的製備參照實施例5的方法，由IIIb得到(2S，5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVb)，產率92％。1H-NMRδ(ppm，CDCl3)，1.05(s，9H)，1.90-2.51(m，6H)，5.23(s，1H)，6.01(m，1H)，7.28(m，4H)，7.57(m，1H)。
實施例7、(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)的製備將2.8g(10mmol)(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-(1-環戊烯基)-1，3-二噁烷-4-酮(IVa)溶於50mL甲醇中，加入0.2g10％Pd/C，1個大氣壓下用H2還原8個小時。過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到(2R，5S)-2-特丁基-5-苯基-5-環戊基-1，3-二噁烷-4-酮(Va)。將(Va)溶於甲醇和水混合溶液，加入KOH，攪拌回流反應3小時。冷卻至室溫，正庚烷萃取，乾燥，蒸出溶劑得到(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)，產量1.3g，產率60％， (MeOH，c＝4)，熔點118-120℃。
實施例8、(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIb)的製備參照實施例7的方法，合成(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIb)，產率63％， (MeOH，c＝3)，熔點118-120℃。
實施例9、(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIIa)的合成將2.2g(0.01mol)(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VIa)溶解於20mL乙醚中，導入重氮甲烷至溶液呈淺黃色。蒸乾乙醚。殘餘物減壓蒸餾，收集85-87℃/35mmHg的餾分，得無色油狀(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIIa)，產量2.1g，收率89.6％。 (MeOH，c＝5)。
實施例10、(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIIb)的合成參照實施例9的方法，合成(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIIb)，收率89.6％。 (MeOH，c＝5)。
實施例11(R)-2＇-苯基-2＇-環戊基-2＇-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ia)的製備在250mL三口燒瓶中，加入2.28g(0.01mol)(R)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯和1.4g(0.01mol)9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]醇(VIII)，50ml無水正庚烷和0.1g氫化鈉(含量80％)。油浴加熱攪拌，使液體緩緩蒸出，不斷補充正庚烷。反應3h。減壓抽出大部分溶劑，冷卻下滴入2N鹽酸溶液5ml，攪拌，析出白色固體。將固體過濾並移置於燒杯內，加濃氨水鹼化，乙醚提取。將醚層冷卻，加入2N鹽酸溶液5ml，攪拌析出固體。濾集固體，冰水洗滌，用95％乙醇重結晶，得2.3g標題化合物，產率65％，熔點209-210℃。 (CH3Cl，c＝0.3)。1H-NMRδ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。
實施例12(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ib)參照實施例11的方法，合成(S)-2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ib)。熔點209-210℃。 (CH3Cl，c＝0.3)。1H-NMRδ(ppm，CD3Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。
權利要求
1.製備2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體Ia和Ib的方法，該方法包括使光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯與9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇進行反應，
2.權利要求1所述的方法，其中所述的光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯是按照如下方法製備的(a)以R或S扁桃酸為手性模板，使扁桃酸分子中的羥基先與特戊醛進行醇醛縮合再與羧基進行分子內縮合，立體選擇性得到相應的內酯產物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮；(b)使環戊酮與步驟(a)得到的烯醇形式的(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮進行立體控制性的Michael加成反應，得到相應的加成產物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環-4-酮；(c)使步驟(b)得到的產物經歷脫水、氫化、脫保護反應後，得到(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸；後者經酯化後，得到製備光學純的苯環壬酯光學異構體方法中所用到的關鍵性中間體(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯。
3.根據權利要求1或2的方法，所述的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯為(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯。
4.權利要求1或2所述的方法，其中9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]醇先被去質子化，再與(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯反應。
5.權利要求4所述的方法，所述的去質子化是用鹼金屬或鹼金屬氫化物進行的。
6.權利要求1或2所述的方法，其中製備得到的2′-苯基-2′-環戊基-2′-羥基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體的光學純度在98％以上。
7.光學純的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯。
8.權利要求7的化合物，其中的(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸酯為(R)或(S)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯。
全文摘要
本發明涉及製備2′－苯基－2′－環戊基－2′－羥基乙酸－9α－[N－甲基－3－氮雜雙環(3，3，1)壬]酯光學異構體(Ia和Ib)的方法，該方法包括以光學純的R或S扁桃酸為手性模板原料，立體選擇性合成關鍵中間體(R)或(S)－α－苯基－α－環戊基－α－羥基乙酸酯，再與9α－N－甲基－3－氮雜雙環(3，3，1)壬醇縮合，相應得到目標化合物式Ia和Ib。目標化合物的光學純度在98％以上。
文檔編號C07D225/02GK1781909SQ20041009615
公開日2006年6月7日 申請日期2004年11月30日 優先權日2004年11月30日
發明者仲伯華, 劉河, 韓翔宇, 劉克良, 謝劍煒 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所