誇噻平顆粒的製作方法

2023-07-07 08:33:56

專利名稱：誇噻平顆粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的藥物製劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學上可接受的鹽(以下均稱為「藥劑」)，本發明還涉及此製劑的製備方法及其用途。具體地，本發明涉及一種在含水介質中易於混懸或溶解的製劑。
此「藥劑」能用於治療諸如精神病之類的中樞神經系統疾病。此「藥劑」的一個具體例子是誇噻平富馬酸鹽(quetiapine fumarate，以Seroquel為商品名銷售)。誇噻平富馬酸鹽用於治療精神分裂症及相關疾病，已上市多年。也有相當多的文章詳細介紹如何使用誇噻平富馬酸鹽。關於製備和使用這種「藥劑」的具體參考文獻包括歐洲專利申請EP240,228及282,236、美國專利4,879,288和國際專利申請WO97/45124。
目前上市的誇噻平富馬酸鹽是一種片劑。儘管醫生、護士和其他的醫護人員希望患者的服藥能得到保證，但是精神病人的不順從性經常會是個問題。例如，患者可能會將片劑藏於臉頰內而導致服藥劑量的損失。如果能將此「藥劑」改為以口服溶液或者混懸液的形式給藥，那麼就會減少順從性的問題。口服溶液或混懸液另外的優點就是容易吞咽，因此對於吞服片劑有困難的病人是一種更好的服藥方式。
為了避免該「藥劑」變質，本發明的製劑採用含水量低的顆粒的形式，這些顆粒很容易在服用前溶解或懸浮在含水介質中。該顆粒還要流動自如，以確保小袋(sachets)填料和出料均勻，從而在服用治療藥物時有一個精確的劑量。
該「藥劑」的各種低含水量的製劑在製備出來後，卻被發現並不合適，因為這些顆粒不是太硬以至難以分散，就是流動性差使得其在靜置或振動的時候密集在一起。
而最終我們得到了一種該「藥劑」的顆粒劑，其既能流動自如又能輕而易舉的溶解或混懸在含水介質中。因此，本發明提供了一種該「藥劑」的既能流動自如又能輕而易舉地溶解或混懸在含水介質中的顆粒劑。例如，服用這種製劑的所需時間應該合適。通常它應適於在15分鐘之內服用完，優選的是低於5分鐘，更優選的是不到2分鐘。
具體地，本發明提供了一種顆粒劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其藥學上可接受的鹽及能任意溶解於水或極易溶於水的粘合劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，80％的顆粒的粒徑在75到850微米之間。
該「藥劑」的製備、物理性質和有利的藥理學性質記載於歐洲專利EP240,228和282,236以及美國專利4,879,288中，在此將這些專利全文引入作為參考。
優選的「藥劑」是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或一種極易溶於水的其在藥學上可接受的鹽。更優選的「藥劑」是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其二鹽酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽。最優選的「藥劑」是誇噻平富馬酸鹽(Seroquel)。
能任意或極易溶解於水的粘合劑是指每一重量份的粘合劑可在少於十份的水中溶解的粘合劑，它包括麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預膠化澱粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯](聚維酮)。優選的粘合劑是每份粘合劑可溶解在少於一份的水中。
優選的極易溶解於水的粘合劑是麥芽糖糊精。
優選地，本發明提供的顆粒劑含有Seroquel和麥芽糖糊精，其中，顆粒具有的松密度範圍從0.15g/cc到0.60g/cc，振實密度範圍從0.20g/cc到0.7g/cc，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
松密度是自由流動的粉末的密度。振實密度則是粉末在平面上經過振動或者輕輕拍擊數次後的密度。松密度的測量是將體積為100ml的粉末倒至有刻度的量筒中，然後稱其重量。振實密度的測量是通過將裝有100ml用於松密度測量的粉末的相同的量筒放置於一件設備上使該量筒上下升降200次(在此標準測定中，升降的幅度是0.5英寸)。測量粉末的新體積，結合已知的粉末重量，就能算出振實密度的數值。
優選的顆粒的松密度在0.261g/ml到0.400g/ml之間，特別是0.261g/ml到0.368g/ml。
優選的顆粒的振實密度在0.342g/ml到0.500g/ml的範圍內，特別是0.342g/ml到0.464g/ml。
可以用流化床方法以製備滿足松密度、振實密度及顆粒粒徑要求的顆粒。流化床方法包括將製劑的組分在氣流床上流化成粉，加入水後再使之乾燥。製劑的組分也可作為溶液或混懸液和水一起加入。
因此，在另一方面，本發明也提供了一種製備上述製劑的方法，包括i)在流化床中將一種或多種組分在氣流床上流化；ii)向流化床中加入任選地含有一種或多種組分的水；iii)乾燥。
優選地，「藥劑」、任意或極易溶於水的粘合劑及其他任何組分都在氣流床上流化。
流化床制粒是本領域公知的，參見例如Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》I中的《噴射角度、噴嘴高度及起始原料對顆粒大小和分布的影響》，Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版51-60頁；Schaefer T.和Worts O.所著《流化床制粒的控制》II中的《霧化的粘合劑溶液液滴大小的估測》Arch.Pharm.Chemi Sci.1977年第5版178-193頁；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》III中的《入口空氣的溫度及液體流速對顆粒大小及分布的影響》，《在乾燥階段對顆粒含水量的控制》Arch.Pharm.ChemiSci.1978年第6版1-13頁；Schaefer T.和Worts O.所著的《流化床制粒的控制》IV中的《粘合劑溶液和噴霧對顆粒大小及分布的影響》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版14-25頁；SchaeferT.，Worts O.所著的《流化床制粒的控制》V中的《顆粒成長的影響因素》Arch.Pharm.Chemi Sci.1978年第6版69-82頁；Kawai S.所著的《使用流化床技術制粒和乾燥粉狀或液體材料》，Dryingtechnology 11(4)1993，719-731頁及Kokubo H.和Sunada H.所著《操作變量對流化床制粒的顆粒的性質及其粘合劑分布的影響》，Chem.Pharm.Bull.1997，45(6)，1069-1072頁。
流化床制粒中，可以通過改變例如所採用的溫度、霧化空氣壓力、操作氣體體積和噴加水速度等條件來影響顆粒的粒徑和密度。影響顆粒性質的主要參數是顆粒的含水量。該含水量決定於流化床中產生的含水量。使用本領域公知的標準方法改變流化床內產生的含水量直到得到粒徑範圍及密度合適的顆粒，可以製得具有所需特性的顆粒。例如，當生產規模為15千克時，顆粒的含水量通常在4-10％之間。典型的15千克生產規模的條件是入口的空氣溫度為55-70℃、霧化空氣壓力為0.5-3.5巴、操作氣體的體積為150-225cfm(立方英尺/分鐘)、噴加水速度為100-150ml/min。使用超出以上範圍的條件也能製得具有所需物理性質的顆粒。例如，在較大的生產規模上(225千克)，本發明的顆粒可以用如下條件製得即入口的空氣溫度為55-80℃、霧化空氣壓力為1.0-3.0巴、操作氣體的體積為1600-2200cfm、噴加水速度為600-900ml/min。
在一個優選的方面，本發明提供了一種控制含水量以製得含水量範圍為1.5-15％的顆粒的流化床工藝。
另一方面，本發明還提供了含水量在1.5-15％範圍內的顆粒，優選為3-10％，更優選為4-8％。
優選地，流化床內的含水量導致含水量在3-10％之間的顆粒。更優選地，流化床內的含水量導致含水量在4-8％之間的顆粒。
在一個優選的方面，本發明提供了一種霧化空氣壓力範圍為0.5-3.5巴的流化床工藝，例如霧化空氣壓力為1.0-3.0巴。
進一步，本發明提供了一種由流化床工藝製得的含有所述「藥劑」及任意或極易溶於水的粘合劑的顆粒劑，其中，顆粒在乾燥前的含水量範圍為1.5-15％。
在一個優選方面，本發明提供了一種由流化床工藝製得的含有所述「藥劑」及任意或極易溶於水的粘合劑的顆粒劑，該工藝中的霧化空氣壓力在0.5-3.5巴之間，例如1.0-3.0巴。
進一步，本發明提供了一種由流化床工藝製得的含有所述「藥劑」及任意或極易溶於水的粘合劑的顆粒劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
優選地，本發明提供了一種由流化床工藝製得的顆粒劑，其含有Seroquel和麥芽糖糊精，其中的顆粒松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
優選的製劑含有一種或多種甜味劑，用以改進口味。適宜的甜微劑包括阿司巴坦、MagnaSweet、蔗糖、糖精、環己氨基磺酸鈉及丁磺氨鉀。優選的甜味劑為阿司巴坦和MagnaSweet。
其它賦形劑，如可與該「藥劑」相容的助懸劑也可以加入到製劑中以延長製劑在含水介質中保持混懸狀態的時間。助懸劑的例子包括澱粉甘醇酸鈉、澱粉、瓜爾膠和聚維酮。然而，我們發現即使不加入助懸劑或增稠劑，製劑依然能溶解或保持很好的混懸狀態，這是本發明的另一特點。例如，25mg在以下實施例中提到的顆粒劑，大約在15-20秒內便能在30ml水中出人意外地形成溶液。150mg在以下實施例中提到的顆粒劑經輕輕攪拌，便能在大約10秒內在30ml水中形成混懸液，且懸浮狀態能保持10分鐘。輕輕轉動該混懸液幾秒鐘，便能使之重新混懸。
我們驚奇的發現，本發明不僅一般不需要助懸劑，連最典型的助懸劑黃原膠一般都不適合在本發明的製劑中作為助懸劑。
優選地，此製劑不含有助懸劑。
同樣，可以向此製劑中加入可與所述「藥劑」相容的表面活性劑例如聚山梨醇酯、一油酸甘油酯和脫水山梨醇酯，但是我們發現即使沒有表面活性劑，此製劑依然具有良好的性能。
優選地，此製劑不含有表面活性劑。
優選地，本發明提供了一種顆粒劑，其含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學上可接受的鹽、任意或極易溶於水的粘合劑及甜味劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/ml到0.60g/ml之間，其振實密度在0.20g/ml到0.70g/ml之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。優選地，11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜以富馬酸鹽的形式存在。
本發明的顆粒能很容易地溶解或混懸在含水介質中。該含水介質不必是水，但包括含有足夠量水的物質，例如水果/蔬菜汁、醬汁和果泥，例如甜點。
優選地，所得溶液/混懸液的pH值在pH4到pH9之間。更優選地，所得溶液/混懸液的pH值在pH5到pH6之間。
另一方面，本發明涉及一種如上定義的能溶解或混懸於含水介質中的顆粒劑。
根據本領域公知的原則，考慮到不同的給藥途徑、治療的持續時間、精神病況的嚴重程度、患者的形體大小和年齡、活性成分的效力及病人對其的反應，本發明化合物的給藥劑量有必要隨之改變。臨床醫生通過對各種標準的考慮及其對患者行為的最佳判斷，可以容易地決定活性成分的有效劑量。通常，將化合物以有效劑量向恆溫動物(例如人)給藥，通常日給藥劑量在大約0.01到大約40mg/kg體重之間。例如，當口服給藥時，給藥範圍通常在大約0.1到大約40mg/kg體重之間。
優選地，本發明化合物的給藥量大約為25、50、100、125或150mg。
本領域技術人員可以理解，該製劑可以與其它非醫學上不相兼容的治療或預防藥劑和/或藥物共同給藥。通常本發明的化合物在幾倍於活性成分的最低起效劑量時對於實驗動物沒有引起明顯的毒性。
另一個方面，本發明提供了一種用作藥物的如上定義的顆粒劑。
另一個方面，本發明提供了一種治療精神病，尤其是精神分裂症的方法，該方法包括向需要此治療的哺乳動物施用有效量的如上定義的顆粒劑。
本發明將在下述非限定性實施例中進一步闡述，實施例中的溫度都以攝氏度表示。所用「藥劑」採用歐洲專利EP240,228或282,236及美國專利4,879,288所描述的方法製備。
製劑的組成如下
誇噻平富馬酸鹽相當於86.8％的誇噻平游離鹼。以適當方式噴霧足夠量的純淨水製得含水量為5.6％的顆粒。
麥芽糖糊精可以Maltrin M-100的形式從例如Grain ProcessingCorporation購得。MagnaSweet 135可從MAFCO WorldwideCorporation購得。
使用流化床工藝製備所述製劑。Glatt GPCG-60流化床加工器用於15kg及50kg的生產規模。Glatt GPCG-300流化床加工器用於225kg的生產規模。將流化床加工器裝配後用於頂部噴霧的流化床制粒，如下所示
採用以下加工條件Glatt GPCG-60
Glatt GPCG-300
所有的成分都先加到流化床的制粒鍋中，然後再粉碎這些原料。大約2到3分鐘後，將水(186毫升/克組分)噴入到膨脹氣室中。每批總的加工時間小於1小時。GPCG-60(50kg生產規模)的結果
GPCG-300(225kg生產規模)的結果
1這些數據是通過將100克樣品在Tyler搖擺篩上加工5分鐘得到的。2含水量是使用設定在105℃的Computrac溼度天平測得的。3噴霧結束時。4顆粒乾燥後的含水量。
權利要求
1.一種含有11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學上可接受的鹽和任意或極易溶於水的粘合劑的顆粒劑，其中顆粒的松密度在0.15g/cc到0.60g/cc之間，振實密度在0.20g/cc到0.70g/cc之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
2.權利要求1的製劑，其中的11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜以其富馬酸鹽的形式存在。
3.權利要求1或2的製劑，其中任意或極易溶於水的粘合劑包括麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預膠化澱粉、蔗糖或聚[1-2-(氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。
4.權利要求3的製劑，其中的粘合劑是麥芽糖糊精。
5.權利要求1-4中任一項的製劑，其松密度在0.26g/cc到0.400g/cc之間，振實密度在0.342g/cc到0.500g/cc之間。
6.權利要求1-5中任一項的製劑，其中還含有甜味劑。
7.一種由11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學上可接受的鹽、任意或極易溶於水的粘合劑及甜味劑組成的顆粒劑，其中，顆粒的松密度在0.15g/cc到0.60g/cc之間，其振實密度在0.20g/cc到0.70g/cc之間，且80％的顆粒粒徑在75到850微米之間。
8.權利要求7的製劑，其中11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜以其富馬酸鹽的形式存在。
9.權利要求1-8中任一項的製劑，其中，顆粒含水量在1.5到15％之間。
10.權利要求9的製劑，其中，顆粒含水量在4到8％之間。
11.一種製備如權利要求1中所定義的製劑的方法，包括i) 在流化床中將一種或多種組分在氣流床上流化；ii)向流化床中加入任意含有一種或多種組分的水；iii)乾燥。
12.權利要求11的方法，其中，將11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯並[b，f][1，4]硫氮雜或其在藥學上可接受的鹽和任意或極易溶於水的粘合劑在氣流床上流化。
13.權利要求1的顆粒劑，其用於對有此治療需求的患者進行治療的方法中。
14.權利要求1的顆粒劑在生產用於治療中樞神經系統疾病例如精神病、尤其是精神分裂症的藥物中的用途。
15.一種治療中樞神經系統疾病例如精神病、尤其是精神分裂症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的權利要求1中所定義的製劑。
16.一種藥盒，含有i) 如權利要求1-10中任一項所定義的顆粒劑；ii)含水介質；iii)任選地，將顆粒溶解或混懸在上述含水介質中用於給藥的使用說明。
17.袋裝製劑，含有權利要求1-10任一項所定義的顆粒劑。
全文摘要
本發明描述了誇噻平和其藥學上可接受的鹽的顆粒劑、其製備方法及其在治療中樞神經系統疾病例如精神病包括精神分裂症中的用途。
文檔編號A61K9/26GK1374867SQ0081316
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月18日 優先權日1999年9月21日
發明者D·B·布朗 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司