高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸及其腸溶製劑的製作方法
2023-08-10 04:20:06 1
專利名稱：高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸及其腸溶製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及強吸水性材料在製備高載藥量緩釋微丸時改善微丸成形性的應用。本發明還涉及含有強吸水性材料的高載藥量緩釋微丸及其製備方法，以及用上述微丸製備的對氨基水楊酸緩釋腸溶口服製劑。
背景技術：
一、在製備對氨基水楊酸口服製劑中具有以下技術問題1、需要製成載藥量高的製劑，因為需要大劑量口服給藥，又要克服劑量大帶來的吞咽不便對氨基水楊酸是20世紀40年代發現的抗結核藥物，該藥物可以加強異煙胼和鏈黴素的活性，因此被廣泛用於抗結核化療的聯合方案中，以防止耐藥性的產生。最近隨著耐多藥結核的日趨嚴俊，由於對氨基水楊酸的耐藥菌株少，受到臨床的廣泛關注。然而耐多藥結核的治療所需劑量較大，達到12g/日，普通片劑或膠囊會給患者帶來吞咽上的不便。2、需要製成緩釋製劑對氨基水楊酸的半衰期很短，僅為50min，普通製劑血藥濃度波動大，給藥次數頻繁，製成緩釋製劑可以平穩血藥濃度，降低毒副作用，減少給藥次數，提高患者服藥順應性。 因此，需要製成緩釋製劑。3、需要製成腸溶製劑對氨基水楊酸在胃酸條件下會脫羧生成一種肝毒素——間氨基酚，引起較大的毒副作用。在製備口服製劑時需通過腸溶包衣技術，減少甚至避免藥物在胃中的降解，降低藥物的胃腸道副反應。二、高載藥量的緩釋微丸製劑，可以解決氨基水楊酸製劑的上述問題1、微丸製劑是一種多單元型給藥系統，可以大劑量載藥微丸製劑不會像片劑和膠囊給患者帶來吞咽上的不便；微丸服用後在胃腸道表面分布面積大，從而提高生物利用度、減小或消除藥物對胃腸道的刺激，有利於提高患者的服藥順應性。如果能夠製備高載藥量的緩釋微丸製劑，可以解決氨基水楊酸製劑的上述問題2、製劑的載藥量高時應選用擠出滾圓法製備微丸目前製備微丸的技術主要有擠出滾圓法、粉末層積制丸法、液相層積法等。但後兩種方法生產效率偏低，能耗較高，適用於載藥量小的藥物，而且汙染較大。擠出滾圓法製造球形微丸生產效率高，設備操作簡單、適應面廣、基本無汙染，容易實現工業化生產，而且特別適合製備骨架緩釋微丸。而且，當製劑的載藥量高時，能加入成型劑的量有限，要保持其在釋藥過程中不崩散就必須通過較大的外力使製劑具有較大的硬度，因此通常會選用擠出滾圓法來製備。3、擠出滾圓法製備微丸的關鍵點在於成型擠出滾圓法製備微丸的關鍵在微丸的成型方面，每種製劑都需要探索其各自的一些技巧，如改進藥物配方和製備工藝的某些環節的要點，一旦掌握不好，就難以造出理想的微丸。少數廠家雖引進國外擠出滾圓設備，仍做不出理想的微丸，原因就在於此。三、製備對氨基水楊酸高載藥量的緩釋微丸具有以下困難1、對氨基水楊酸可塑性較差，高載藥量的微丸難以成型由於對氨基水楊酸這種載藥量高的微丸，由於主藥的可塑性較差，且可加入輔料的比例較小，很難通過輔料來調節物料的性質，製備理想微丸的難度就更大了。在製備微丸過程中通常會出現以下幾種問題(1)物料無法順利的通過擠出機擠出而形成條狀物；或(2)擠出機雖可擠出物料，但所得條狀物不結實，呈鋸齒狀，這種條狀物在滾圓時， 很容易被離心力打碎，無法製成微丸；或(3)擠出機可擠出物料，且所得條狀物結實，但韌性很差，滾圓時條狀物變形能力差，所得微丸多呈現鈴狀或短圓柱狀，不能成為球形。以上三種情況都會直接造成原材料的浪費或直接影響成品的藥效。2、高載藥量對氨基水楊酸微丸同時具有理想的緩釋效果有技術難度。
發明內容
本發明的目的是應用擠出滾圓法製備高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，可以方便且高效率製備圓整度好、粒徑分布範圍窄、載藥量高的微丸，並能達到緩釋效果。本發明的另一目的是，將上述對氨基水楊酸緩釋微丸進一步製成具有腸溶製劑， 降低對氨基水楊酸的胃腸道毒副作用。解決上述技術問題的方案分別是1、高載藥量——製備成微丸製劑2、保持微丸釋藥過程中不崩散——應用擠出滾圓法工藝由於本製劑的載藥量高，能加入微晶纖維素的量有限，要保持其在釋藥過程中不崩散就必須通過較大的外力使製劑具有較大的硬度，因此選用擠出滾圓法來製備。3、緩釋——用微晶纖維素作為骨架材料在製劑成分中加入骨架材料，通過材料的骨架作用延緩藥物釋放，達到緩釋效果， 這就要求在整個釋藥過程中，微丸應保持骨架結構完整，不會崩散，從而達到阻止藥物釋放的目的。本發明選用微晶纖維素作為骨架材料。4、解決微丸成型性差——提高保溼性能——反常規地使用崩解劑成型性差是製備對氨基水楊酸高載藥量微丸的難點，已知在工藝過程中使物料維持足夠的水分，提高物料的可塑性，可以克服此難點。但是，具體對於製備高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，添加何種具有保溼作用的輔料是個技術難題。發明人從吸水性這個要求出發進行了大量篩選，但發現常規的保溼劑均不能達到製劑的要求。比如雖然作為骨架材料的微晶纖維素也具有保溼作用，但對高載藥量的對氨基水楊酸製劑來說，在劑量允許範圍內，微晶纖維素的吸水功能遠不能達到本製劑的要求。 因此必須找到吸水功能更強的「保溼劑」。藥劑中常用的「崩解劑」是強吸水劑，之所以可以起到崩解作用正是因為能大量吸水，膨脹。但是，按通常的認識，緩釋製劑的配方中不應同時存在崩解劑，因為「崩解」是加速釋放，這和「緩釋」是相矛盾的。通常製劑中加入崩解劑目的是使片劑、顆粒或微丸等崩散，加速藥物的釋放如果在對氨基水楊酸緩釋微丸加入強效崩解劑，會有很大的風險——引起微晶纖維素的骨架作用被破壞，最終導致釋放變快，無法達到緩釋效果。因此在「高載藥量」的「緩釋」製劑中突破常規地加入「崩解劑」來起保溼作用，同時又不能影響藥物的緩釋效果，在崩解劑種類和劑量的控制上是難以預測的。經過大量研究，通過對輔料種類和劑量的嚴格篩選，本發明得到了如下配方一種採用擠出滾圓法製備的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸、 微晶纖維素、粘合劑，其特徵是還含有強吸水性材料2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基澱粉鈉。較佳的配方是一種高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸50% 75% (W/W)，微晶纖維素20 % ；35 % (W/W)，粘合劑1 % 5 % (W/W)，強吸水性材料2 % 8 % (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基澱粉鈉。所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維中的一種或多種。對氨基水楊酸的含量更優選擇為65% 75% ；所述微晶纖維素含量更優選擇為 20% 30% ；粘合劑優選羥丙甲基纖維素。上述含量百分比均為質量百分比。在用擠出滾圓法製備對氨基水楊酸緩釋微丸時，該配方可以很好的解決微丸的成型性問題，所製備的微丸圓整度高(見表1)，基本無 鈴狀或圓柱狀顆粒；粒徑分布範圍窄 (見表2和附圖1)，粒徑符合要求的合格微丸(16 M目之間的微丸)收率高，達75%以上，並能達到預期的緩釋效果(見圖2)。為降低藥物的胃腸道副反應本發明，本發明將上述對氨基水楊酸緩釋微丸通過包衣技術，製備成如下口服腸溶包衣製劑—種對氨基水楊酸口服緩釋腸溶製劑，由對氨基水楊酸緩釋微丸和腸溶包衣組成，其特徵在於腸溶包衣的重量是微丸重量的5% 20%，所述腸溶包衣的成膜材料選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂水分散體、羥丙甲基纖維素酞酸酯、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠中的一種或幾種；腸溶包衣的重量優選為微丸重量的8% 15% ；所述腸溶包衣中還可以含有增塑劑，選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；所述腸溶包衣中還可以含有抗粘劑，選自滑石粉和/或二氧化矽。增塑劑和抗粘劑的使用量按本領域藥物製劑的常規用量。
上述含量百分比均為質量百分比。本發明的有益效果1、創造性地首次用崩解劑滿足了製劑材料的吸水要求；本發明在高藥物載量的緩釋製劑中突破常規地加入「崩解劑」，利用崩解劑的強保溼效果，並通過控制「崩解劑」的用量，解決了藥物緩釋與崩解和這一對矛盾，不僅改善了擠出滾圓法所得高載藥微丸的成型性，還使所得製劑具備了緩釋作用。2、所製備的微丸還滿足了進一步製備緩釋給藥系統的要求由於本方法製備的微丸圓整度高、粒徑分布範圍窄且粒徑符合要求，在製備微丸的腸溶包衣製劑時，只需要較小包衣增重(僅增重10%左右)即可滿足耐酸要求。3、降低了生產成本不僅微丸合格率高，能節約能耗和降低生產成本。而且包衣成分用量小，既成本低，又有利於患者對大劑量藥物的服用。
圖1含藥微丸A H的粒徑分布2製劑A H在0. lmol/L鹽酸及pH7. 5磷酸鹽緩衝液中的釋放曲線
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述實施例範圍
之中。實施例中百分比為質量百分比。對比例1不含交聯羧甲基纖維素鈉的微丸及製劑1、微丸 A
權利要求
1.一種採用擠出滾圓法製備的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸、微晶纖維素、粘合劑，其特徵是還含有強吸水性材料2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基澱粉鈉。
2.權利要求1所述的緩釋微丸，由對氨基水楊酸50% 75%(W/W)，微晶纖維素 20 % ；35 % (W/W)，粘合劑1 % 5 % (W/W)，強吸水性材料2 % 8 % (W/W)組成；所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維中的一種或多種。
3.權利要求2所述的緩釋微丸，其中對氨基水楊酸的含量為65% 75%(W/W)；微晶纖維素含量為20% 30% (W/W)；粘合劑優選羥丙甲基纖維素。
4.一種對氨基水楊酸口服緩釋腸溶製劑，由對氨基水楊酸緩釋微丸和腸溶包衣組成， 所述對氨基水楊酸緩釋微丸選自權利要求1 3中任一所述的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸。
5.權利要求4所述的腸溶製劑，腸溶包衣的成膜材料選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂水分散體、羥丙甲基纖維素酞酸酯、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素或蟲膠中的一種或幾種；腸溶包衣的重量是微丸重量的8% 15%。
6.權利要求5所述的腸溶製劑，所述腸溶包衣中還含有增塑劑，選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；所述腸溶包衣中還含有抗粘劑，選自滑石粉和 /或二氧化矽。
7.交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基澱粉鈉在製備藥物製劑中的應用，在採用擠出滾圓法製備高載藥量緩釋微丸時作為保溼劑。
8.權利要求7所述的應用，所述緩釋微丸是對氨基水楊酸緩釋微丸。
9.一種提高高載藥量緩釋微丸成型性能的方法，製備微丸的原料中添加強吸水性材料 2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基澱粉鈉。
10.權利要求9所述的方法，所述微丸是對氨基水楊酸緩釋微丸。
全文摘要
本發明發現了通常作為藥劑中崩解劑的強吸水性材料在製備高載藥量緩釋微丸時，可提高物料的可塑性，解決高載藥量微丸成形性差的難題。本發明突破常規地篩選出了適用的強吸水性材料，通過探索其合理的用量，解決了藥物緩釋與崩解和這一對矛盾，不僅製備了高質量的微丸，同時使製劑具備了緩釋作用。據此，本發明提供了一種高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸的配方及製備工藝；還提供了用該緩釋微丸製備的腸溶口服製劑。
文檔編號A61K9/16GK102525939SQ201010589178
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者熊偉, 袁媛 申請人:重慶華邦製藥股份有限公司