新型苯胺衍生物、含有所述衍生物的藥物組合物及其用途的製作方法

2023-08-10 12:39:21

本發明涉及具有S1P1受體拮抗活性的新型苯胺衍生物、含有所述衍生物的藥物組合物及其用途。
背景技術：
：1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通過由鞘氨醇激酶使源於鞘磷脂的鞘氨醇磷酸化來產生，所述鞘磷脂是細胞膜的組分。通常，已認為1-磷酸鞘氨醇(S1P)是鞘脂的一種代謝物。近年來，顯示它作為細胞間信使通過內皮分化基因(Edg)受體而起作用，所述受體是G蛋白偶聯受體(例如參見非專利文獻1)。迄今為止，已克隆Edg受體的8種亞型，即Edg-1至8，並且視亞型而定，S1P配體的特異性不同。Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8這5種亞型在S1P受體中是已知的，並且也分別稱為S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5(例如參見非專利文獻1)。根據關於這些S1P受體的各種研究，已報導對這些受體展現激動劑活性或拮抗劑活性的S1P受體調節劑適用於廣泛多種疾病。在這些S1P受體之中，S1P1受體在淋巴細胞(T細胞和B細胞)上高度表達，並且已根據對小鼠淋巴細胞上有限缺陷的S1P1的研究而認為S1P1受體在其中淋巴細胞從次級淋巴結組織(諸如淋巴結)遷移的過程中起重要作用(例如參見非專利文獻2)。已知作為S1P1受體的激動劑的芬戈莫德(FTY720)在體內由鞘氨醇激酶轉化成活性磷酸化形式(FTY720-P)，對S1P1受體顯示強效的激動劑作用並誘導S1P1受體的內化和降解，並充當功能性拮抗劑。因此，淋巴細胞通過S1P1受體從次級淋巴組織的遷移被抑制，並且淋巴細胞的體循環被調控。已知芬戈莫德基於相同機理來抑制關於抗原特異性T細胞(包括自體反應性T細胞)的從淋巴結的遷移(例如參見非專利文獻3)。因此，S1P1受體激動劑被視為可用作治療自體免疫疾病、炎症性腸病、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病等的藥劑(例如參見非專利文獻4)。然而，在芬戈莫德的情況下識別到被視為與S1P1受體激動劑相關的特定副作用的心動過緩，並且成為問題(例如參見非專利文獻5)。已知的是S1P1受體拮抗劑通過在體內在淋巴細胞從次級淋巴結組織遷移的過程中拮抗S1P來對從淋巴結的遷移具有抑制作用，從而類似於S1P1受體激動劑(例如參見非專利文獻6)。因此，S1P1受體拮抗劑被視為可用作治療自體免疫疾病、炎症性腸病、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病等的藥劑。此外，S1P1受體拮抗劑被視為可用作通過抑制血管生成來治療年齡相關的黃斑變性的藥劑(例如參見非專利文獻7)。此外，S1P1受體拮抗劑被視為可用作治療癌症的藥劑(例如參見非專利文獻8)。因此，已需要具有強效的S1P1受體拮抗活性，並且在心動過緩方面得以改進的新型S1P1受體拮抗劑。專利文獻1公開一種由通式(V)表示的具有S1P1受體拮抗活性的化合物：[化學1](參見專利文獻1)。然而，由通式(I)表示的本發明化合物在結合兩個芳族環的部分的化學結構方面不同於由通式(V)表示的化合物。引用清單專利文獻專利文獻1：國際公布號WO2011/095452非專利文獻非專利文獻1：I.Ishii等,「Annu.Rev.Biochem.」,2004,第73卷,第321-354頁非專利文獻2：S.R.Schwab等,「Nat.Immunol.」,2007,第8卷,第1295-1301頁非專利文獻3：V.Brinkmann等,「Nat.Rev.DrugDiscov.」,2010,第9卷,第883-897頁非專利文獻4：M.Maceyka等,「TrendsCellBiol.」,2012,第22卷,第50-60頁非專利文獻5：D.Pelletier等,「N.Engl.J.Med.」,2012,第366卷,第339-347頁非專利文獻6：Y.Fujii等,「Biochim.Biophys.Acta.」,2012,第1821卷,第600-606頁非專利文獻7：Y.Fujii等,「Biochem.Biophys.Res.Commun.」,2012,第419卷,第754-760頁非專利文獻8：M.A.Ibrahim等,「J.Med.Chem.」,2012,第55卷,第1368-1381頁發明概述本發明待解決的問題本發明的目標在於提供一種具有強效的S1P1受體拮抗活性，並且優選地心動過緩得以減輕的新型化合物。用於解決問題的手段本發明人已認真地進行研究以解決以上問題。結果，驚人地發現由通式(I)表示的化合物針對S1P1受體具有高度強效的拮抗活性，並且不具有心動過緩。基於這些發現，本發明已得以完成。也就是說，本發明涉及：一種由通式(I)表示的化合物：[化學2]其中R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至f)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，或f)氰基；R4是以下a)至f)中的任一個：a)C1-6烷基，b)滷代C1-6烷基，c)環烷基，d)環烷基C1-6烷基，e)C1-6烷氧基C1-6烷基，或f)羥基C1-6烷基；R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基；R6是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)氰基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-；R7和R8各自獨立地是以下a)至h)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，g)C2-6烯基，或h)氰基；R9是氫原子或C1-6烷基；並且n是2或3，或其可藥用鹽。此外，本發明涉及一種藥物組合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。此外，本發明涉及一種藥物組合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽以及至少一種藥物添加劑。此外，本發明涉及一種用於治療或預防自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症的藥劑，其包含由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。此外，本發明涉及一種化合物或其可藥用鹽，其用於治療或預防自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症。此外，本發明涉及一種用於治療或預防自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病或癌症的方法，其包括施用有效量的由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的步驟。此外，本發明涉及一種S1P1受體拮抗劑，其包含由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽。此外，本發明涉及一種藥物組合物，其包含由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽和任何其它免疫抑制性藥物、炎症性腸病治療劑、抗癌劑或年齡相關的黃斑變性治療劑的組合。發明效果本發明化合物針對S1P1受體具有強效的拮抗活性。此外，本發明化合物未被觀察到心動過緩，並且具有高安全性。因此，本發明化合物可用作治療或預防自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的藥劑。附圖說明[圖1]圖1是顯示試驗例3中所示的對心率的降低作用的確認測試的結果的圖。垂直軸表示心率(bpm)，並且水平軸表示在施用之後的消逝時間(分鐘)。[圖2]圖2是顯示試驗例5中所示的在EAE模型中考查的結果的圖。垂直軸表示EAE評分的曲線下面積，並且水平軸表示測試化合物組。發明實施方式在由通式(I)表示的化合物中，除非另外規定，否則以下術語具有以下含義。術語「滷素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在R1、R2和R3中，氟原子或氯原子是優選的，並且氯原子是更優選的。在R7和R8中，氟原子或氯原子是優選的。術語「C1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基等可被舉例說明。在R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9中，C1-3烷基是優選的，並且甲基是更優選的。在R4中，C1-4烷基是優選的，甲基、乙基、丙基或異丙基是更優選的，並且甲基或乙基是更優選的。術語「滷代C1-6烷基」是指被相同或不同的1至3個滷素原子取代的具有1至6個碳原子的烷基，例如氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基等可被舉例說明。在R1、R2、R3、R7和R8中，滷代C1-3烷基是優選的，並且三氟甲基是更優選的。在R4中，滷代C1-3烷基是優選的，並且2,2,2-三氟乙基是更優選的。術語「C1-6烷氧基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等可被舉例說明，C1-3烷氧基是優選的，並且甲氧基是更優選的。術語「環烷基」是指3至7元飽和環烴，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基可被舉例說明，並且環丁基是優選的。就「環烷基C1-6烷基」來說，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等可被舉例說明，並且環丙基甲基是優選的。就「C1-6烷氧基C1-6烷基」來說，例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基等可被舉例說明，C1-3烷氧基C1-3烷基是優選的，並且2-甲氧基乙基是更優選的。術語「羥基C1-6烷基」是指被羥基取代的具有1至6個碳原子的烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥丙基等可被舉例說明。在R4中，羥基C1-3烷基是優選的，並且1-羥乙基是更優選的。在R5、R7和R8中，羥基C1-3烷基是優選的，並且羥甲基是更優選的。術語「C2-6烯基」是指具有2至6個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基團，例如CH2＝CH-、CH2＝CHCH2-、CH2＝CHCH2CH2-、CH3CH＝CHCH2-等可被舉例說明，並且CH2＝CH-是優選的。術語「羰基化合物」是指可被選自滷素原子、環烷基、C1-6烷氧基和羥基的基團取代的具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈醛或酮；或3至7元環酮，例如甲醛、乙醛、羥基乙醛、甲氧基乙醛、三氟乙醛、丙醛、環丙烷甲醛、丙酮、環丁酮等可被舉例說明。在其中本發明的由通式(I)表示的化合物含有一個或多個不對稱碳原子的情況下，在各不對稱碳處呈R或S構型的所有立體異構體和它們的混合物都被包括在本發明的範圍中。在所述情況下，外消旋化合物、外消旋混合物、外消旋固溶體、個別對映異構體以及非對映異構體的混合物被包括在本發明的範圍中。在其中由通式(I)表示的化合物具有幾何異構體的情況下，所有幾何異構體都被包括在本發明的範圍中。在其中由通式(I)表示的化合物具有阻轉異構體的情況下，所有阻轉異構體都被包括在本發明的範圍中。此外，由通式(I)表示的化合物也包括水合物和與可藥用溶劑(諸如乙醇等)的溶劑合物。本發明的由通式(I)表示的化合物可以以鹽形式存在。就所述鹽來說，與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成鹽；與有機酸諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、穀氨酸、天冬氨酸等的酸加成鹽；與無機鹼的鹽諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等；與有機鹼諸如三乙胺、哌啶、嗎啉、賴氨酸等的鹽可被舉例說明。在本發明的由通式(I)表示的化合物的一個實施方式中，R1、R2和R3優選各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基；更優選地，R1和R2各自獨立地是以下a)至d)中的任一個：a)滷素原子；b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，或d)氰基；R3是氫原子；更優選地，R1和R2各自獨立地是以下a)至c)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，或c)滷代C1-6烷基，R3是氫原子；R4優選是C1-6烷基或羥基C1-6烷基，更優選地，R4是C1-6烷基；優選地，R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基；R6是氫原子或C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，更優選地，R5是C1-6烷基；R6是氫原子或C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-；R7和R8優選各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基，更優選地，R7是氫原子，R8是以下a)至f)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，e)羥基C1-6烷基，或f)C2-6烯基，更優選地，R7是氫原子，R8是以下a)至c)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，或c)滷代C1-6烷基，R9優選是氫原子，或n優選是2。在本發明的一優選實施方式中，R7和R8各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基。在本發明的一更優選實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基，R7和R8各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基，R4是C1-6烷基或羥基C1-6烷基，R7和R8各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基，R4是C1-6烷基或羥基C1-6烷基，R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基，R6是以下a)至b)中的任一個：a)氫原子，或b)C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7和R8各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基，R4是C1-6烷基，R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基，R6是以下a)至b)中的任一個：a)氫原子，或b)C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7和R8各自獨立地是以下a)至g)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，e)C1-6烷氧基，f)羥基C1-6烷基，或g)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1、R2和R3各自獨立地是以下a)至e)中的任一個：a)氫原子，b)滷素原子，c)C1-6烷基，d)滷代C1-6烷基，或e)氰基，R4是C1-6烷基，R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基，R6是以下a)至b)中的任一個：a)氫原子，或b)C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7是氫原子，R8是以下a)至f)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，e)羥基C1-6烷基，或f)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1和R2各自獨立地是以下a)至d)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，或d)氰基；R3是氫原子，R4是C1-6烷基，R5是以下a)至c)中的任一個：a)氫原子，b)C1-6烷基，或c)羥基C1-6烷基，R6是以下a)至b)中的任一個：a)氫原子，或b)C1-6烷基，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7是氫原子，R8是以下a)至f)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，e)羥基C1-6烷基，或f)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1和R2各自獨立地是以下a)至d)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，或d)氰基；R3是氫原子，R4是C1-6烷基，R5是C1-6烷基，R6是氫原子，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7是氫原子，R8是以下a)至f)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，e)羥基C1-6烷基，或f)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1和R2各自獨立地是以下a)至c)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，或c)滷代C1-6烷基，R3是氫原子，R4是C1-6烷基，R5是C1-6烷基，R6是氫原子，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7是氫原子，R8是以下a)至f)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，c)滷代C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，e)羥基C1-6烷基，或f)C2-6烯基。在本發明的一甚至更優選實施方式中，R1和R2各自獨立地是以下a)至c)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，或c)滷代C1-6烷基，R3是氫原子，R4是C1-6烷基，R5是C1-6烷基，R6是氫原子，或R5和R6組合以形成-(CH2)n-，R7是氫原子，R8是以下a)至c)中的任一個：a)滷素原子，b)C1-6烷基，或c)滷代C1-6烷基。在這些優選實施方式中，R9優選是氫原子。在這些優選實施方式中，n優選是2。本發明的優選實施方式的特定實例是選自由以下組成的組的化合物：1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-6)；1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-7)；1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基-甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-8)；1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-10)；1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(丙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-14)；1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-氟茚滿-4-基甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-15)；1-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-21)；1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-25)；1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-氟苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-31)；1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-32)；1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(甲基)氨基]-乙基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-33)；1-(2-氯-5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-34)；1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-41)；1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-三氟甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-43)；1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-45)；和1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]丙基}-2-甲基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-46)。本發明的由通式(I)表示的化合物可通過如流程1至7中說明的方法來製備。[化學3]流程1在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有與以上所定義相同的含義；並且R10是C1-6烷基，Ms表示甲烷磺醯基。方法1-1化合物(XI)可通過使用還原劑(例如氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等)使化合物(X)在惰性溶劑(例如四氫呋喃、乙醚等)中經受還原來製備。反應溫度通常在-78℃至室溫下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法1-2化合物(XII)可通過使用甲磺醯化劑(例如甲磺醯氯、甲烷磺酸酐等)在鹼(例如三乙胺、吡啶等)存在下在適合溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中處理化合物(XI)來製備。反應溫度通常在-78℃至室溫下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法1-3化合物(Ia)可通過使化合物(XII)與氮雜環丁烷酯衍生物(XIV)在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等)存在下在惰性溶劑(例如四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等)中反應來製備。可根據需要通過添加碘化鈉、四丁基碘化銨等來進行反應。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。此外，化合物(Ia)也可通過進行以下方法1-4和1-5中所示的反應來製備。方法1-4化合物(XIII)可通過使用氧化劑(例如戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑、二氧化錳等)使化合物(XI)在惰性溶劑(例如二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等)中經受氧化來製備。反應溫度通常在-78℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至1周。方法1-5化合物(Ia)可通過使化合物(XIII)和氮雜環丁烷酯衍生物(XIV)在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化物等)存在下在適合溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇等)中縮合來製備。反應溫度通常在0℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。可根據需要通過添加酸諸如乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸、鹽酸等來進行反應。方法1-6化合物(Ib)可通過使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等)使化合物(Ia)在適合溶劑(例如四氫呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、水等)中經受水解來製備。反應溫度通常在0℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。[化學4]流程2在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10具有與以上所定義相同的含義，並且R4aC(O)R4b表示羰基化合物。方法2-1化合物(XVI)可通過使化合物(XV)和氮雜環丁烷酯衍生物(XIV)在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化物等)存在下在適合溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇等)中縮合來製備。反應溫度通常在0℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。可根據需要通過添加酸諸如乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸、鹽酸等來進行反應。方法2-2化合物(XVIII)可通過使化合物(XVI)和苯胺衍生物(XVII)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法2-3化合物(Ia)可通過使化合物(XVIII)和羰基衍生物(XX)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。[化學5]流程3在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R4aC(O)R4b具有與以上所定義相同的含義，並且X表示離去基團，諸如氯、溴、碘、甲烷磺醯基氧基等。方法3-1化合物(XXII)可通過使苯胺衍生物(XVII)和羰基衍生物(XXI)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法3-2化合物(X)可通過使化合物(XXII)和羰基衍生物(XX)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。此外，化合物(X)可通過使化合物(XXII)和烷基化劑(XIX)在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在-78℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。此外，化合物(X)也可通過進行以下方法3-3和3-4中所示的反應來製備。方法3-3化合物(XXIII)可通過使苯胺衍生物(XVII)和羰基衍生物(XX)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。此外，化合物(XXIII)可通過使苯胺衍生物(XVII)和烷基化劑(XIX)在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在-78℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法3-4化合物(X)可通過使化合物(XXIII)和羰基衍生物(XXI)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。[化學6]流程4在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、X和R4aC(O)R4b具有與以上所定義相同的含義，並且Y表示溴或碘。方法4-1化合物(XXV)可通過使化合物(XXIV)和苯胺衍生物(XVII)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法4-2化合物(XXVI)可通過使化合物(XXV)和羰基衍生物(XX)在鹼(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。此外，化合物(XXVI)可通過使化合物(XXV)和烷基化劑(XIX)在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在-78℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法4-3此外，化合物(XXVI)也可通過使化合物(XXIV)和化合物(XXIII)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法4-4化合物(X)可通過使化合物(XXVI)和C1-6醇在一氧化碳氛圍下在鈀催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、四三苯基膦鈀、乙酸鈀等)、磷配體(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦等)和鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、N,N-二甲基氨基吡啶等)存在下在惰性溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。[化學7]流程5在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R4aC(O)R4b具有與以上所定義相同的含義，並且Tf表示三氟甲烷磺醯基。方法5-1化合物(XXVIII)也可通過使化合物(XXVII)和苯胺衍生物(XVII)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法5-2化合物(XXIX)可通過使化合物(XXVIII)和羰基衍生物(XX)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法5-3化合物(XXX)可通過使化合物(XXIX)與三氟甲烷磺酸酐在鹼(例如吡啶、三乙胺等)存在下在惰性溶劑(例如二氯甲烷和四氫呋喃等)中反應來製備。反應溫度通常在-78℃至室溫下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法5-4化合物(X)可通過使化合物(XXX)和C1-6醇在一氧化碳氛圍下在鈀催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、四三苯基膦鈀、乙酸鈀等)、磷配體(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦等)和鹼(例如三乙胺、碳酸鉀、N,N-二甲基氨基吡啶等)存在下在惰性溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。[化學8]流程6在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Y具有與以上所定義相同的含義，並且DMF表示N,N-二甲基甲醯胺。方法6-1化合物(XXXI)可通過使化合物(XXVI)與氰化劑(例如氰化鋅、氰化亞銅等)在鈀催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、四三苯基膦鈀、乙酸鈀等)和磷配體(例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦等)存在下在惰性溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等)中反應來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法6-2化合物(XIII)可通過使用還原劑(例如二異丁基氫化鋁等)使化合物(XXXI)在適合溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等)中經受還原來製備。反應溫度通常在-78℃至室溫下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。方法6-3此外，化合物(XIII)也可通過用烷基金屬(例如烷基鋰(諸如正丁基鋰等)、格裡納(Grignard)試劑(諸如異丙基溴化鎂等)等)在惰性溶劑(例如四氫呋喃、乙醚等)中處理化合物(XXVI)，以及隨後用N,N-二甲基甲醯胺處理它來製備。反應溫度通常在-78℃至室溫下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至24小時。[化學9]流程7在式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和R4aC(O)R4b具有與以上所定義相同的含義.方法7-1化合物(XXXIV)可通過使化合物(XXXII)和化合物(XXXIII)在碘化亞銅、配體(例如脯氨酸、1,2-環己二胺等)和鹼(例如碳酸鉀、叔丁醇鉀等)存在下在惰性溶劑(例如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。方法7-2化合物(XXXI)可通過使化合物(XXXIV)和羰基衍生物(XX)在還原劑(例如癸硼烷)存在下在適合溶劑(例如甲醇、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在室溫至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是1小時至1周。此外，化合物(XXXI)也可通過使化合物(XXXIV)和烷基化劑(XIX)在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中縮合來製備。反應溫度通常在-78℃至回流溫度下，並且基於採用的起始物質、反應溫度等而變化，反應時間通常是10分鐘至24小時。以上提及的流程是用於製備本發明化合物或其合成中間體的方法的許多實例，並且對這些流程的各種修改是可用的，如本領域技術人員所可易於了解。此外，當視官能團的類型而定，保護基是必要的時，也可任選地根據常規方法以組合方式進行引入和脫保護操作。關於引入、脫保護以及保護基的種類，例如由PeterG.M.Wuts和TheodoraW.Greene所編輯和撰寫的Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第4版)Wiley-Interscience,2006中所述的方法可被舉例說明。本發明的由通式(I)表示的化合物及其用於製備化合物的中間體可根據需要通過為本領域技術人員所熟知的常規分離或純化技術來分離或純化，所述技術諸如溶劑萃取、結晶、重結晶、色譜法、製備性高效液相色譜法等。以這個方式製備的本發明化合物展現卓越S1P1受體拮抗活性，並且可用作治療或預防S1P1受體介導的各種疾病的藥劑。舉例來說，本發明化合物可用作治療或預防選自自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的疾病的藥劑。就自體免疫疾病來說，例如多發性硬化症、類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏病、硬皮病、多發性肌炎、牛皮癬、狼瘡腎炎、重度哮喘、異位性皮炎、接觸性皮炎等可被舉例說明。就炎症性腸病來說，例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病等可被舉例說明。就同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥來說，例如心臟移植、腎移植、肝移植、皮膚移植、骨髓移植等的排斥可被舉例說明。就癌症來說，例如卡波西氏肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食道癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、霍奇金氏病、白血病、惡性淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、肺癌、睪丸癌等可被舉例說明。本發明化合物也可任選地與任何其它用於治療或預防自體免疫疾病、炎症性腸病、年齡相關的黃斑變性、同種異體或異種異體組織或器官移植的急性或慢性排斥、移植物抗宿主疾病和癌症的免疫抑制性藥物、炎症性腸病治療劑、抗癌劑或年齡相關的黃斑變性治療劑組合使用。就所述免疫抑制劑來說，例如S1P1受體激動劑，諸如芬戈莫德等；鈣調磷酸酶(calcineurin)抑制劑，諸如環孢黴素、他克莫司等；mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素等；葉酸代謝拮抗劑，諸如甲氨蝶呤等；咪唑硫嘌呤、環磷醯胺等可被舉例說明。就炎症性腸病治療劑來說，例如5-ASA製劑，諸如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等；類固醇，諸如潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍等；等可被舉例說明。就抗癌劑來說，例如拓撲異構酶I抑制劑，諸如喜樹鹼、伊立替康等；拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷、右雷佐生等；經典烷基化劑，諸如環磷醯胺等；DNA損害劑/結合劑，諸如順鉑、奧沙利鉑等；抗生素，諸如博萊黴素、放線菌素、絲裂黴素C等；蒽環黴素，諸如道諾黴素等；抗代謝劑，諸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等；等可被舉例說明。就年齡相關的黃斑變性治療劑來說，例如VEGF抑制劑，諸如培加他尼、阿柏西普、雷珠單抗等；類固醇，諸如曲安西龍等；等可被舉例說明。視它們的用法而定，包含本發明的由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物可以以各種劑型加以施用。就所述劑型來說，例如粉劑、顆粒劑、精細顆粒劑、幹糖漿、片劑、膠囊、注射液、液體、軟膏劑、栓劑、泥罨劑等可被舉例說明，其被口服或胃腸外施用。包含本發明的由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物可通過使用由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽以及至少一種藥物添加劑來製備。視它們的劑型而定，這些藥物組合物可根據常規配製程序，通過與適當藥物添加劑一起摻混、稀釋或溶解來配製，所述添加劑諸如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、張力劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、增溶劑等。由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的劑量視各患者的年齡、性別、體重、病症程度和治療等而被適當確定，所述劑量在口服施用的情況下，近似在每名成人每天約1mg至約1000mg，優選地約5mg至約500mg，並且更優選地約10mg至約100mg的範圍內，並且在胃腸外施用的情況下，近似在每名成人每天約0.1mg至約100mg，優選地約1mg至約10mg的範圍內，每日劑量可被分成每天一次至數次並加以施用。包含本發明的由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽和其它免疫抑制性藥物、炎症性腸病治療劑、年齡相關的黃斑變性治療劑或抗癌劑的組合的藥物可以將這些活性成分包含在一起的單一藥物組合物形式，或以單獨配製的其各自包含單一活性成分的藥物組合物形式施用。當使用單獨配製的藥物組合物時，這些組合物可被分開或並行施用。或者，當使用單獨配製的藥物組合物時，這些組合物可在使用時與適當稀釋劑混合在一起，並且同時施用。在包含本發明的由通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽和其它免疫抑制性藥物、炎症性腸病治療劑、年齡相關的黃斑變性治療劑或抗癌劑的組合的藥物中，藥劑的組合比可視個別患者的年齡、性別或體重、疾病嚴重性、施用時間、劑型、施用方法、藥劑組合等而被適當確定。本發明經由以下參考例、實施例和試驗例來進一步更詳細說明。然而，本發明不限於其。實施例參考例1-11-{3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯步驟1向氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(400mg)、苯-1,3-二甲醛(708mg)、三乙胺(0.37mL)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.12g)，並且在室溫下攪拌混合物3小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(3-甲醯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(330mg)。MS(ESI,m/z):234(M+H)+步驟2向1-(3-甲醯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(330mg)、4-氯-3-甲基苯胺(243mg)和甲醇(8mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：20％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(450mg)。結構式說明於表1中。[表1]以下顯示參考例1-1的物理數據。參考例1-1MS(ESI,m/z):359(M+H)+參考例2-1(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇步驟1向3-甲醯基苯甲酸甲酯(1.25g)、4-氯-3-甲基苯胺(1.29g)、四氫呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中添加癸硼烷(232mg)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.13g)。MS(ESI,m/z):290(M+H)+步驟2向3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(415mg)、乙醛(5mol/L四氫呋喃溶液，0.72mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(53mg)，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(421mg)。MS(ESI,m/z):318(M+H)+步驟3在冰冷卻下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(421mg)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加氫化鋁鋰(80mg)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。以逐滴方式向混合物中添加水，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋所得混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(384mg)。結構式說明於表2中。參考例2-2至參考例2-10以與參考例2-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應苯胺衍生物而非4-氯-3-甲基苯胺，以及在步驟2中使用相應醛衍生物而非乙醛來合成參考例2-2至參考例2-10。這些結構式說明於表2中。參考例2-11以與參考例2-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用參考例6-9而非3-甲醯基苯甲酸甲酯，以及使用3,5-雙-三氟甲基苯胺而非4-氯-3-甲基苯胺來合成參考例2-11。結構式說明於表2中。參考例2-12以與參考例2-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用參考例6-10而非3-甲醯基苯甲酸甲酯，以及使用4-氯-3-三氟甲基苯胺而非4-氯-3-甲基苯胺來合成參考例2-12。結構式說明於表2中。參考例2-13(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)氨基]甲基}苯基)甲醇步驟1向4-氯-3-甲基苯胺(300mg)、丙酮(0.19mL)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(130mg)，並且在室溫下攪拌混合物6小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)胺(390mg)。步驟2向(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)胺(390mg)、3-甲醯基苯甲酸甲酯(452mg)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(130mg)，並且在室溫下攪拌混合物18小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(379mg)。MS(ESI,m/z):332(M+H)+步驟3在冰冷卻下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)氨基]甲基}-苯甲酸甲酯(379mg)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加氫化鋁鋰(69mg)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。以逐滴方式向混合物中添加水，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋所得混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(345mg)。結構式說明於表2中。參考例2-14以與參考例2-13中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用環丁酮而非丙酮來合成參考例2-14。結構式說明於表2中。參考例2-15(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇步驟1向4-氯-3-甲基苯胺(350mg)、碳酸鉀(1.09g)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.57mL)，並且在80℃的外部溫度下攪拌混合物20小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)胺(209mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm:2.31(3H,s),3.65-3.90(3H,m),6.46(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.55(1H,d,J＝2.8Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz)。步驟2向(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)胺(209mg)、3-甲醯基苯甲酸甲酯(184mg)和甲醇(4mL)的混合物中添加癸硼烷(60mg)，並且在室溫下攪拌混合物20小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(350mg)。步驟3在冰冷卻下向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)-(2,2,2-三氟乙基)氨基]-甲基}苯甲酸甲酯(350mg)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加氫化鋁鋰(71mg)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。以逐滴方式向混合物中添加水，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋所得混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(340mg)。結構式說明於表2中。參考例2-16{5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-基}-甲醇步驟1向5-羥基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(693mg)、4-氯-3-甲基苯胺(550mg)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(236mg)，並且在室溫下攪拌混合物8小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生5-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-5,6,7,8-四氫萘-1-酚(1.1g)。步驟2向5-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-5,6,7,8-四氫萘-1-酚(1.1g)、乙醛(5mol/L四氫呋喃溶液，2.0mL)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(236mg)，並且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：10％-25％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-酚(840mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm:1.12(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-2.20(4H,m),2.32(3H,s),2.50-2.65(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.00-3.20(2H,m),4.68(1H,s),4.85-5.00(1H,m),6.56(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.60-6.70(2H,m),6.80-6.85(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.13(1H,d,J＝8.8Hz)步驟3在冰冷卻下向5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-酚(830mg)、吡啶(0.64mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(0.66mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生三氟甲烷磺酸5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-基酯(1.2g)。MS(ESI,m/z):448(M+H)+步驟4向三氟甲烷磺酸5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-基酯(1.2g)、1-丙醇(10mL)、三乙胺(1.47mL)、甲苯(10mL)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物中添加[1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(215mg)和1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵(146mg)，並且在105℃的外部溫度下在一氧化碳氛圍下攪拌混合物3小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸丙酯(1.0g)。步驟5在冰冷卻下向5-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸丙酯(1.0g)和四氫呋喃(20mL)的混合物中添加氫化鋁鋰(150mg)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。以逐滴方式向混合物中添加水，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋所得混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：10％-50％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(723mg)。結構式說明於表2中。參考例2-17以與參考例2-16中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用2-甲醯基-6-羥基苯甲腈而非5-羥基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮來合成參考例2-17。結構式說明於表2中。[表2]表2(接續)以下顯示參考例2-1至參考例2-6、參考例2-13至參考例2-15和參考例2-17的物理性質。參考例2-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.18(3H,t,J＝7.0Hz),1.67(1H,t,J＝5.8Hz),2.28(3H,s),3.43(2H,q,J＝7.0Hz),4.47(2H,s),4.67(2H,d,J＝5.8Hz),6.44(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.55(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.35(5H,m)參考例2-2MS(ESI,m/z):304(M+H)+參考例2-3MS(ESI,m/z):316(M+H)+參考例2-41H-NMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.65(1H,t,J＝5.8Hz),3.50(2H,q,J＝7.0Hz),4.52(2H,s),4.68(2H,d,J＝5.8Hz),6.67(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.96(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.35(5H,m)參考例2-51H-NMR(CDCl3)δppm:1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.63(1H,t,J＝5.8Hz),3.48(2H,q,J＝7.0Hz),3.77(3H,s),4.50(2H,s),4.68(2H,d,J＝5.8Hz),6.20-6.25(2H,m),7.05-7.35(5H,m)參考例2-61H-NMR(CDCl3)δppm:1.18(3H,t,J＝7.0Hz),2.24(3H,s),3.43(2H,q,J＝7.0Hz),4.47(2H,s),4.67(2H,d,J＝6.0Hz),6.48(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.70(1H,d,J＝2.8Hz),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.10-7.35(4H,m)參考例2-13MS(ESI,m/z):304(M+H)+參考例2-14MS(ESI,m/z):316(M+H)+參考例2-15MS(ESI,m/z):344(M+H)+參考例2-17MS(ESI,m/z):315(M+H)+參考例3-1(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)(3-碘-4-甲基苯甲基)胺步驟1向3-碘-4-甲基苯甲醛(600mg)、4-氯-3-甲基苯胺(414mg)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(900mg)。步驟2向(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(900mg)、乙醛(5mol/L四氫呋喃溶液，2.0mL)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的混合物中添加癸硼烷(90mg)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(4g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：己烷)純化以產生標題化合物(747mg)。結構式說明於表3中。參考例3-2至參考例3-26和參考例3-28至參考例3-44以與參考例3-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應可商購獲得的苯甲醛衍生物、可商購獲得的苯酮衍生物或參考例6-1至參考例6-7而非3-碘-4-甲基苯甲醛，以及使用相應苯胺衍生物而非4-氯-3-甲基-苯胺，以及在步驟2中使用相應醛衍生物而非乙醛來合成參考例3-2至參考例3-26和參考例3-28至參考例3-44。結構式說明於表3中。參考例3-452-(3-溴-4-甲基苯基)-2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙醇步驟1向乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯(1.11g)(參考例6-8)、4-氯-3-三氟甲基苯胺(0.92g)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(250mg)，並且在室溫下攪拌混合物90小時。向混合物中添加水(5mL)和碳酸鉀(2.9g)，並且在60℃的外部溫度下攪拌所得混合物2小時。冷卻混合物至室溫。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基)乙醇(1.68g)。步驟2向2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)乙醇(1.68g)、乙醛(5mol/L四氫呋喃溶液，4.0mL)和甲醇(20mL)的混合物中添加癸硼烷(150mg)，並且在室溫下攪拌混合物6小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(4g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：10％-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(1.55g)。結構式說明於表3中。參考例3-27以與參考例3-45中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用乙酸2-(3-溴苯基)-2-氧代乙酯而非乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯(參考例6-8)，以及使用4-氯-3-甲基苯胺而非4-氯-3-三氟甲基苯胺來合成參考例3-27。結構式說明於表3中。參考例3-462-{[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基}-乙醇步驟1向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1.11g)、4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.02g)和甲醇(10mL)的混合物中添加癸硼烷(279mg)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)胺(2.11g)。步驟2向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)胺(531mg)、(叔丁基二甲基矽烷基氧基)乙醛(589mg)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加癸硼烷(104mg)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-60％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(580mg)。結構式說明於表3中。參考例3-47至參考例3-50以與參考例3-46中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應可商購獲得的苯酮、參考例6-1或參考例6-3而非1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮，以及使用相應苯胺衍生物而非4-氯-3-三氟甲基苯胺來合成參考例3-47至參考例3-50。結構式說明於表3中。參考例3-51[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(2-甲氧基乙基)胺在冰冷卻下向2-{[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基}乙醇(參考例3-46)(294mg)、碘代甲烷(0.13mL)和N,N-二甲基甲醯胺(4mL)的混合物中添加氫化鈉(50％於油中，39mg)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-15％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(280mg)。結構式說明於表3中。參考例3-52和參考例3-53以與參考例3-51中所述的方式類似的方式，使用參考例3-49和參考例3-50而非參考例3-46來合成參考例3-52和參考例3-53。結構式說明於表3中。參考例3-54(4-氯-3-甲基苯基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)(異丙基)胺向在參考例2-13的步驟1中獲得的(4-氯-3-甲基苯基)(異丙基)胺(520mg)、3-碘-4-甲基苯甲醛(700mg)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(8mL)的混合物中添加癸硼烷(173mg)，並且在室溫下攪拌混合物16小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(3g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-5％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(368mg)。結構式說明於表3中。[表3]表3(接續)表3(接續)表3(接續)以下顯示參考例3-1至參考例3-26、參考例3-28至參考例3-30、參考例3-37、參考例3-46至參考例3-47、參考例3-50和參考例3-53至參考例3-54的物理性質。參考例3-1MS(ESI,m/z):400(M+H)+參考例3-2MS(ESI,m/z):386(M+H)+參考例3-3MS(ESI,m/z):400(M+H)+參考例3-41H-NMR(CDCl3)δppm:0.82(3H,t,J＝6.8Hz),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.30-2.40(6H,m),2.95-3.20(2H,m),4.95-5.10(1H,m),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.62(1H,d,J＝3.0Hz),6.90(1H,t,J＝7.5Hz),7.17(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,d,J＝7.5Hz),7.80(1H,d,J＝7.5Hz)參考例3-51H-NMR(CDCl3)δppm:1.05(3H,t,J＝7.0Hz),1.51(3H,d,J＝7.0Hz),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.85-4.95(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)參考例3-61H-NMR(CDCl3)δppm:0.90-1.05(6H,m),1.85-2.10(2H,m),2.32(3H,s),2.95-3.20(2H,m),4.60-4.75(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.68(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(3H,m),7.30-7.45(2H,m)參考例3-71H-NMR(CDCl3)δppm:1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.33(3H,s),2.38(3H,s),2.63(3H,s),4.90-5.05(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.25(3H,m),7.40-7.50(1H,m)參考例3-81H-NMR(CDCl3)δppm:0.81(3H,t,J＝7.3Hz),1.35-1.55(5H,m),2.31(3H,s),2.37(3H,s),2.90-3.05(2H,m),4.80-4.95(1H,m),6.53(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.63(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)參考例3-91H-NMR(CDCl3)δppm:1.08(3H,t,J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,7.05-7.25(3H,m),7.40-7.50(1H,m)參考例3-531H-NMR(CDCl3)δppm:1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.20-3.50(7H,m),4.85-4.95(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.70(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(3H,m),7.40-7.50(1H,m)參考例3-54MS(ESI,m/z):414(M+H)+參考例4-11-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]茚滿-4-甲腈向(4-溴茚滿-1-基)-(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)胺(參考例3-12)(2.46g)、氰化鋅(1.43g)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)的混合物中添加四三苯基膦鈀(779mg)，並且在105℃的外部溫度下攪拌混合物18小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：2％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(1.96g)。結構式說明於表4中。參考例4-2和參考例4-3以與參考例4-1中所述的方式類似的方式，使用參考例3-27和參考例3-45而非參考例3-12來合成參考例4-2和參考例4-3。結構式說明於表4中。[表4]以下顯示參考例4-1至參考例4-3的物理數據。參考例4-1MS(ESI,m/z):311(M+H)+參考例4-2MS(ESI,m/z):315(M+H)+參考例4-3MS(ESI,m/z):383(M+H)+參考例5-13-{(R)-1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}苯甲腈步驟1向3-((R)-1-氨基乙基)苯甲腈(750mg)、1-氯-4-碘-2-甲基苯(1.94g)、L-脯氨酸(177mg)和碘化銅(I)(147mg)以及二甲亞碸(4mL)的混合物中添加碳酸鉀(1.42g)，並且在110℃的外部溫度下攪拌混合物23小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：5％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]苯甲腈(502mg)。步驟2向3-[(R)-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]苯甲腈(502mg)、乙醛(5mol/L四氫呋喃溶液，1.0mL)和甲醇(5mL)的混合物中添加癸硼烷(68mg)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(2g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-10％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(493mg)。結構式說明於表5中。參考例5-2以與參考例5-1中所述的方式類似的方式，使用3-((S)-1-氨基乙基)苯甲腈而非3-((R)-1-氨基乙基)苯甲腈來合成參考例5-2。結構式說明於表5中。[表5]以下顯示參考例5-1至參考例5-2的物理數據。參考例5-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),3.10-3.20(2H,m),4.93(1H,q,J＝6.9Hz),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m),7.50-7.65(3H,m)參考例5-21H-NMR(CDCl3)δppm:1.06(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),3.10-3.20(2H,m),4.93(1H,q,J＝6.9Hz),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.40-7.45(1H,m),7.50-7.65(3H,m)參考例6-14-溴-5-甲基-茚滿-1-酮步驟1在100℃的外部溫度下攪拌2-溴-3-甲基苯甲醛(3.15g)、2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(2.28g)、三乙胺(3mL)和甲酸(2mL)的混合物2小時。冷卻混合物至室溫。將混合物傾入冰水中，並且所得混合物用鹽酸(2mol/L)和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生3-(2-溴-3-甲基苯基)丙酸(3.90g)。步驟2向3-(2-溴-3-甲基苯基)丙酸(3.85g)、二氯甲烷(15mL)和草醯氯(4.0g)的混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物。向殘餘物和二氯甲烷(30mL)的混合物中添加氯化鋁(2.64g)，並且在50℃的外部溫度下攪拌混合物12小時。冷卻混合物至室溫。將混合物傾入冰水中，並且所得混合物用二氯甲烷稀釋。通過用硅藻土墊過濾移除不溶性物質，並且分離濾液的二氯甲烷層。二氯甲烷層用0.1mol/L氫氧化鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(2.59g)。結構式說明於表6中。參考例6-2至參考例6-5以與參考例6-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應可商購獲得的苯甲醛衍生物而非2-溴-3-甲基苯甲醛來合成參考例6-2至參考例6-5。結構式說明於表6中。參考例6-61-(3-溴-4-三氟甲基苯基)乙酮步驟1在冰冷卻下向3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(2g)和四氫呋喃(36mL)的混合物中添加甲基碘化鎂(2mol/L乙醚溶液，4.35mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。混合物用氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生1-(3-溴-4-三氟甲基苯基)-乙醇。步驟2向1-(3-溴-4-三氟甲基苯基)乙醇和二氯甲烷(36mL)的混合物中添加戴斯-馬丁過碘烷(3.52g)，並且在室溫下攪拌混合物30分鐘。混合物用1mol/L氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(890mg)。結構式說明於表6中。參考例6-7以與參考例6-6中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用3-碘-4-甲基苯甲醛而非3-溴-4-三氟甲基苯甲醛，以及使用乙基溴化鎂而非甲基碘化鎂來合成參考例6-7。結構式說明於表6中。參考例6-8乙酸2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-氧代乙酯步驟1向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1g)、乙酸(5mL)和濃硫酸(0.1mL)的混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(1.0g)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水稀釋，並且通過過濾收集沉澱的固體。獲得的固體用水洗滌，並且在減壓下乾燥以產生2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮。步驟2向2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮、N,N-二甲基甲醯胺(15mL)的混合物中添加乙酸鈉(1.16g)，並且在70℃的外部溫度下攪拌混合物30分鐘。冷卻混合物至室溫。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：10％-20％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(1.11g)。結構式說明於表6中。參考例6-95-乙醯基-2-甲基苯甲酸丙酯向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(2.0g)、1-丙醇(50mL)、三乙胺(3.90mL)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)的混合物中添加[1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(307mg)和1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵(208mg)，並且在110℃的外部溫度下在一氧化碳氛圍下攪拌混合物3小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(2.0g)。結構式說明於表6中。參考例6-105-乙醯基-2-乙烯基苯甲酸乙酯步驟1在冰冷卻下向5-乙醯基-2-羥基苯甲酸乙酯(1.0g)、吡啶(1.3mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(1.4mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-乙醯基-2-三氟甲烷磺醯基氧基苯甲酸乙酯(953mg)。步驟2向5-乙醯基-2-三氟甲烷磺醯基氧基苯甲酸乙酯(953mg)、三丁基乙烯基錫(1.6mL)和甲苯(12mL)的混合物中添加[1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(229mg)，並且在100℃的外部溫度下攪拌混合物12小時。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用1mol/L氫氧化鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生標題化合物(630mg)。結構式說明於表6中。[表6]以下顯示參考例6-1至參考例6-7的物理數據。參考例6-11H-NMR(CDCl3)δppm:2.51(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.00-3.15(2H,m),7.20-7.35(1H,m),7.61(1H,d,J＝7.8Hz)參考例6-21H-NMR(CDCl3)δppm:2.40(3H,s),2.65-2.80(2H,m),3.00-3.10(2H,m),7.51(1H,s),7.61(1H,s)參考例6-31H-NMR(CDCl3)δppm:2.70-2.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),7.10-7.20(1H,m),7.65-7.75(1H,m)參考例6-41H-NMR(CDCl3)δppm:2.75-2.85(2H,m),3.00-3.10(2H,m),7.38(1H,dd,J＝7.0,2.3Hz),7.54(1H,dd,J＝8.0,2.3Hz)參考例6-51H-NMR(CDCl3)δppm:2.65-2.75(2H,m),3.00-3.10(2H,m),4.00(3H,s),6.95(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,d,J＝8.5Hz)參考例6-61H-NMR(CDCl3)δppm:2.64(3H,s),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.90-8.00(1H,m),8.26(1H,s)參考例6-71H-NMR(CDCl3)δppm:1.21(3H,t,J＝7.3Hz),2.48(3H,s),2.95(2H,q,J＝7.3Hz),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.83(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),8.38(1H,d,J＝1.8Hz)實施例1-11-3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]甲基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(化合物1-1)向1-{3-[(4-氯-3-甲基苯基氨基)甲基]苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(參考例1-1)(266mg)和甲醇(5mL)的混合物中添加甲醛水溶液(37％，0.35mL)和癸硼烷(45mg)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：50％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生標題化合物(162mg)。結構式說明於表7中。實施例1-21-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]甲基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物1-2)向1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(甲基)氨基]-甲基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(實施例1-1)(137mg)、1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.55mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.55mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(88mg)。結構式說明於表7中。[表7]以下顯示化合物1-1至化合物1-2的物理數據。化合物1-1MS(ESI,m/z):373(M+H)+化合物1-21H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.22(3H,s),2.97(3H,s),3.10-3.70(7H,m),4.53(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)實施例2-11-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-1)步驟1在冰冷卻下向(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(參考例3-1)(747mg)和四氫呋喃(12mL)的混合物中添加異丙基氯化鎂(2mol/L四氫呋喃溶液，1.9mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.72mL)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲醛(400mg)。步驟2向5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲醛(400mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(425mg)、三乙胺(0.39mL)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.19g)，並且在室溫下攪拌混合物3小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)。MS(ESI,m/z):401(M+H)+步驟3向1-(5-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(242mg)、1,4-二噁烷(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.91mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.91mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(216mg)。結構式說明於表8中。實施例2-2至實施例2-5(化合物2-2至化合物2-5)以與實施例2-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應滷代苯(參考例3-2至參考例3-4、參考例3-54)而非(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-(3-碘-4-甲基苯甲基)胺(參考例3-1)來合成化合物2-2至化合物2-5。結構式說明於表8中。[表8]以下顯示化合物2-1至化合物2-5的物理數據。化合物2-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J＝6.9Hz),2.15-2.25(6H,m),3.10-3.55(9H,m),4.44(2H,s),6.46(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.64(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.15(4H,m)化合物2-21H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21(3H,s),2.22(3H,s),2.95(3H,s),3.10-3.70(7H,m),4.49(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.15(4H,m)化合物2-31H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J＝6.5Hz),2.17(3H,s),2.20(3H,s),3.05-3.65(7H,m),4.15-4.30(1H,m),4.31(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)化合物2-41H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.10(3H,t,J＝7.0Hz),2.15-2.25(6H,m),3.15-3.70(9H,m),4.43(2H,s),6.38(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.60(1H,d,J＝3.0Hz),6.80-7.15(4H,m)化合物2-51H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.65(3H,t,J＝7.0Hz),1.40(3H,d,J＝6.5Hz),2.07(3H,s),2.26(3H,s),2.90-3.60(9H,m),5.10-5.25(1H,m),6.63(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.25(3H,m),7.25-7.35(1H,m)實施例2-61-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-6)步驟1在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)胺(參考例3-5)(1.04g)和四氫呋喃(10mL)的混合物中添加正丁基鋰(2.69mol/L四氫呋喃溶液，1.16mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。混合物用氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(623mg)。步驟2向5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(623mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(748mg)、三乙胺(0.69mL)和四氫呋喃(20mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.09g)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(654mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.28(3H,s),2.31(3H,s),3.10-3.40(5H,m),3.45-3.55(2H,m),3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.90-5.00(1H,m),6.55(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.65(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.20(4H,m)步驟3向1-(5-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(654mg)和甲醇(16mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.2mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(1.2mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(610mg)。結構式說明於表9中。實施例2-71-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-7)步驟1在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)胺(參考例3-20)(1.19g)和四氫呋喃(15mL)的混合物中添加正丁基鋰(2.65mol/L四氫呋喃溶液，1.2mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。混合物用氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(652mg)。步驟2向5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲醛(652mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(669mg)、三乙胺(0.61mL)和四氫呋喃(17mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.87g)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(628mg)。MS(ESI,m/z):469(M+H)+步驟3向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(628mg)和甲醇(13mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.35mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(1.35mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(570mg)。結構式說明於表9中。實施例2-81-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物2-8)步驟1在-78℃下向(4-溴-5-甲基茚滿-1-基)-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)(乙基)胺(參考例3-32)(665mg)和四氫呋喃(7.5mL)的混合物中添加正丁基鋰(2.65mol/L四氫呋喃溶液，0.70mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.59mL)，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。混合物用氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-甲醛(440mg)。步驟2向1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-甲醛(440mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(437mg)、三乙胺(0.4mL)和四氫呋喃(12mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.22g)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-35％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(446mg)。步驟3向1-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-5-甲基茚滿-4-基甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(446mg)和甲醇(9mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.93mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.93mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(320mg)。結構式說明於表9中。實施例2-9至實施例2-51(化合物2-9至化合物2-51)以與實施例2-8中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應滷代苯(參考例3-6至參考例3-11、參考例3-13至參考例3-19、參考例3-21至參考例3-26、參考例3-28至參考例3-31、參考例3-33至參考例3-44、參考例3-46至參考例3-53)而非(4-溴-5-甲基茚滿-1-基)-(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)胺(參考例3-32)來合成化合物2-9至化合物2-51。結構式說明於表9中。[表9]表9(接續)表9(接續)表9(接續)以下顯示化合物2-6至化合物2-51的物理數據。化合物2-61H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),6.58(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.15(4H,m)化合物2-71H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.11(1H,q,J＝6.8Hz),6.95-7.20(5H,m),7.38(1H,d,J＝9.2Hz)化合物2-81H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.00(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.60(10H,m),5.45(1H,t,J＝7.8Hz),6.88(1H,d,J＝7.8Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),7.00-7.10(2H,m),7.35-7.45(1H,m)化合物2-91H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.90(1H,m),2.20-2.55(10H,m),2.65-2.80(1H,m),2.85-3.00(1H,m),3.15-3.55(7H,m),5.48(1H,t,J＝7.8Hz),6.70-6.80(2H,m),6.89(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.00(1H,m),7.17(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-101H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.95(1H,m),2.30-2.45(4H,m),2.58(3H,s),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.60(8H,m),5.58(1H,t,J＝7.8Hz),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,d,J＝7.8Hz),7.15-7.25(2H,m),7.45(1H,d,J＝9.5Hz)化合物2-111H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.32(3H,s),3.10-3.70(9H,m),4.38(2H,s),6.38(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.58(1H,d,J＝3.0Hz),6.74(1H,d,J＝7.8Hz),6.89(1H,d,J＝7.8Hz),7.07(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-121H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.80-2.10(2H,m),2.25(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.80-4.90(1H,m),6.66(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)化合物2-131H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.44(3H,d,J＝7.0Hz),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.58(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.05-5.15(1H,m),6.66(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.02(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),7.05-7.15(3H,m)化合物2-141H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.75(3H,t,J＝7.3Hz),1.25-1.50(5H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.90-3.50(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.57(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.73(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)化合物2-151H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.25(3H,s),2.35-2.45(1H,m),2.75-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.13(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-161H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.20-2.55(4H,m),2.60-2.80(1H,m),2.85-3.60(10H,m),5.41(1H,t,J＝7.8Hz),6.60-6.75(2H,m),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.14(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-171H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.95(1H,m),2.25-3.60(16H,m),5.53(1H,t,J＝7.8Hz),6.77(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85-7.00(2H,m),7.10-7.20(3H,m)化合物2-181H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.95(1H,m),2.25(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.90-3.60(10H,m),3.76(3H,s),5.35(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.83(1H,d,J＝8.3Hz),6.96(1H,d,J＝8.3Hz),7.13(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-191H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.73(3H,t,J＝7.3Hz),1.30-1.50(2H,m),1.85-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.65-3.60(11H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.63(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.05-7.20(3H,m)化合物2-201H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.65-2.85(1H,m),2.90-3.60(12H,m),4.50-4.70(1H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.70(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.05-7.20(3H,m)化合物2-211H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-1.95(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(4H,m),2.75-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.37(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.88(1H,d,J＝7.8Hz),6.98(1H,d,J＝7.8Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-221H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.99(3H,t,J＝7.0Hz),1.80-2.00(1H,m),2.20-2.45(7H,m),2.60-2.80(1H,m),2.85-3.60(10H,m),5.37(1H,t,J＝7.8Hz),6.64(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.77(1H,s),6.80(1H,d,J＝3.0Hz),6.96(1H,s),7.13(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-231H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.95(1H,m),2.30-2.45(1H,m),2.60(3H,s),2.70-2.85(1H,m),2.90-3.60(8H,m),5.63(1H,t,J＝7.8Hz),6.90-7.00(1H,m),7.10-7.25(4H,m),7.45(1H,d,J＝8.5Hz)化合物2-241H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.85-2.05(1H,m),2.35-2.50(1H,m),2.70-2.90(1H,m),2.95-3.60(10H,m),5.50(1H,t,J＝8.0Hz),6.90-7.20(5H,m),7.41(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-251H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.71(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.10-5.25(1H,m),7.00-7.15(5H,m),7.41(1H,d,J＝9.8Hz)化合物2-261H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.90-2.05(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.50(1H,m),2.75-3.60(13H,m),5.40(1H,t,J＝7.8Hz),6.69(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.14(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-271H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.80-1.95(1H,m),2.27(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.45-3.60(12H,m),5.52(1H,t,J＝7.8Hz),6.77(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.91(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.05(2H,m),7.17(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-281H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.75-1.90(1H,m),2.25-2.40(4H,m),2.45-3.60(12H,m),3.76(3H,s),5.46(1H,t,J＝7.8Hz),6.75(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.85(1H,d,J＝8.3Hz),6.89(1H,d,J＝3.0Hz),6.94(1H,d,J＝8.3Hz),7.16(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-291H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),3.10-3.55(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.77(1H,d,J＝3.0Hz),7.10-7.20(4H,m)化合物2-301H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.93(3H,t,J＝6.8Hz),1.46(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),3.05-3.55(9H,m),3.75(3H,s),4.95-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),6.89(1H,d,J＝8.3Hz),7.05-7.15(3H,m)化合物2-311H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.05-3.55(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(4H,m)化合物2-321H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.98(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.11(1H,d,J＝9.0Hz),7.15(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,d,J＝8.3Hz)化合物2-331H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50(3H,d,J＝6.8Hz),2.74(3H,s),3.10-3.65(7H,m),5.15-5.30(1H,m),7.05-7.15(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.29(1H,d,J＝2.0Hz),7.35-7.50(2H,m)化合物2-341H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.03(3H,t,J＝7.0Hz),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.65(9H,m),5.10-5.25(1H,m),6.95-7.05(2H,m),7.16(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.0Hz),7.35-7.45(2H,m)化合物2-351H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.22(3H,s),3.05-3.55(14H,m),4.95-5.10(1H,m),6.60(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.78(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)化合物2-361H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.47(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.22(3H,s),3.05-3.60(11H,m),4.95-5.10(1H,m),6.61(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),6.95-7.15(4H,m)化合物2-371H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.52(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.60(11H,m),5.00-5.15(1H,m),6.95-7.20(5H,m),7.30-7.45(1H,m)化合物2-381H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),3.00-3.60(14H,m),5.00-5.15(1H,m),6.95-7.15(5H,m),7.37(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-391H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.05(1H,m),2.30-2.55(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.00-3.70(12H,m),4.65-4.80(1H,m),5.35-5.50(1H,m),6.80-7.25(4H,m),7.40(1H,d,J＝8.7Hz)化合物2-401H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.90-2.05(1H,m),2.30-2.50(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.05-3.60(15H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.87(1H,d,J＝7.8Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),7.06(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),7.13(1H,d,J＝3.0Hz),7.40(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-411H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),1.59(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.75(9H,m),5.15-5.30(1H,m),6.95-7.05(2H,m),7.25-7.70(4H,m)化合物2-421H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.54(3H,d,J＝6.8Hz),2.78(3H,s),3.10-3.75(7H,m),5.25-5.40(1H,m),7.05-7.15(2H,m),7.25-7.70(4H,m)化合物2-431H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.75(9H,m),5.05-5.20(1H,m),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.77(1H,d,J＝3.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,s),7.63(1H,d,J＝8.3Hz)化合物2-441H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),2.81(3H,s),3.05-3.55(7H,m),5.30-5.45(1H,m),7.00-7.20(5H,m),7.79(1H,d,J＝8.8Hz)化合物2-451H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.85-2.15(2H,m),2.21(3H,s),3.05-3.55(9H,m),4.90(1H,t,J＝7.3Hz),7.00-7.20(5H,m),7.39(1H,d,J＝9.0Hz)化合物2-461H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.80-1.00(6H,m),1.80-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.24(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.79(1H,t,J＝7.3Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.15(4H,m)化合物2-471H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.8Hz),2.22(3H,s),3.00-3.70(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.70-6.80(2H,m),6.95-7.20(5H,m)化合物2-481H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.60(9H,m),4.95-5.10(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.75(2H,d,J＝8.0Hz),7.00-7.20(5H,m)化合物2-491H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.50(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.00-3.70(9H,m),4.95-5.15(1H,m),6.55-6.75(3H,m),6.95-7.20(4H,m)化合物2-501H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),3.05-3.55(9H,m),3.66(3H,s),4.90-5.10(1H,m),6.15-6.30(2H,m),6.37(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),6.95-7.20(4H,m)化合物2-511H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.89(3H,t,J＝7.0Hz),1.35(3H,d,J＝6.8Hz),2.21(3H,s),2.90-3.55(9H,m),3.66(3H,s),4.60-4.75(1H,m),6.70-6.85(4H,m),7.00-7.20(3H,m)實施例3-11-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物3-1)步驟1向(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯基)甲醇(參考例2-1)(384mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中添加戴斯-馬丁過碘烷(562mg)，並且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用1mol/L氫氧化鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲醛(347mg)。步驟2向3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯甲醛(347mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(457mg)、三乙胺(0.42mL)和四氫呋喃(8mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.28g)，並且在室溫下攪拌混合物3小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：20％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(407mg)。MS(ESI,m/z):387(M+H)+步驟3向1-(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}-苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(372mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.72mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.72mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(344mg)。結構式說明於表10中。實施例3-2至實施例3-14(化合物3-2至化合物3-14)以與實施例3-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應苯甲醇(參考例2-2至參考例2-10、參考例2-13至參考例2-16)而非(3-{[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]甲基}苯基)甲醇(參考例2-1)來合成化合物3-2至化合物3-14。結構式說明於表10中。[表10]以下顯示化合物3-1至化合物3-14的物理數據。化合物3-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H,t,J＝6.9Hz),2.20(3H,s),3.10-3.15(9H,m),4.48(2H,s),6.46(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.64(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-21H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.87(3H,t,J＝7.3Hz),1.50-1.55(2H,m),2.19(3H,s),3.10-3.55(9H,m),4.51(2H,s),6.45(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.62(1H,d,J＝2.5Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-31H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.15-0.25(2H,m),0.40-0.50(2H,m),1.00-1.15(1H,m),2.20(3H,s),3.10-3.55(9H,m),4.58(2H,s),6.50(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-41H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.13(6H,d,J＝6.5Hz),2.18(3H,s),3.10-3.55(7H,m),4.15-4.30(1H,m),4.35(2H,m),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-51H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19(3H,s),3.10-3.60(7H,m),4.30-4.45(2H,m),4.66(2H,s),6.61(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.83(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-61H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.55-1.70(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.15-2.30(5H,m),3.10-3.60(7H,m),4.10-4.25(1H,m),4.49(2H,s),6.46(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.63(1H,d,J＝3.0Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-71H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.04(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-2.05(4H,m),2.23(3H,s),2.55-2.70(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.90-3.65(9H,m),5.00-5.10(1H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,2.8Hz),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),6.90-7.15(4H,m)化合物3-81H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.14(3H,t,J＝7.0Hz),3.20-3.75(9H,m),4.58(2H,s),6.85-7.40(7H,m)化合物3-91H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.12(3H,t,J＝7.0Hz),3.10-3.55(9H,m),3.71(3H,s),4.51(2H,s),6.21(1H,dd,J＝8.7,2.8Hz),6.33(1H,d,J＝2.8Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-101H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.10(3H,t,J＝7.0Hz),2.15(3H,s),3.15-3.65(9H,m),4.47(2H,s),6.54(1H,dd,J＝8.6,2.8Hz),6.62(1H,d,J＝2.8Hz),7.00-7.30(5H,m)化合物3-111H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.07(3H,t,J＝7.0Hz),2.05(3H,s),2.10(3H,s),3.05-3.55(9H,m),4.42(2H,s),6.35-6.55(2H,m),6.80-7.30(5H,m)化合物3-121H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),3.20-3.70(9H,m),4.53(2H,s),6.62(1H,dd,J＝9.3,3.0Hz),6.79(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.35(5H,m)化合物3-131H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),3.00-4.00(9H,m),4.57(2H,s),6.83(2H,s),7.10-7.35(4H,m)化合物3-141H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.08(3H,t,J＝7.0Hz),2.20(6H,s),3.25-3.55(9H,m),4.46(2H,s),6.50(2H,s),7.00-7.15(3H,m),7.20-7.30(1H,m)實施例4-11-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物4-1)步驟1在冰冷卻下向(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲醇(參考例2-12)(614mg)、三乙胺(0.40mL)和四氫呋喃(12mL)的混合物中添加甲烷磺醯氯(0.19mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生甲烷磺酸5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲酯(760mg)。步驟2向甲烷磺酸5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲酯(760mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(364mg)、N,N-二異丙基乙胺(0.98mL)和乙腈(14mL)的混合物中添加碘化鈉(120mg)，並且在50℃的外部溫度下攪拌混合物50分鐘。冷卻混合物至室溫。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：15％-60％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(695mg)。MS(ESI,m/z):481(M+H)+步驟3向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(122mg)、1,4-二噁烷(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.25mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.25mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(115mg)。結構式說明於表11中。實施例4-2至實施例4-3(化合物4-2至化合物4-3)以與實施例4-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應苯甲醇(參考例2-11和參考例2-17)而非(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯基)甲醇(參考例2-12)來合成化合物4-2至化合物4-3。這些結構式說明於表11中。[表11]以下顯示化合物4-1至化合物4-3的物理數據。化合物4-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.02(3H,t,J＝6.9Hz),1.55(3H,d,J＝7.0Hz),3.10-3.70(9H,m),5.14(1H,q,J＝7.0Hz),5.25-5.35(1H,m),5.65-5.75(1H,m),6.95-7.55(7H,m)化合物4-21H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.01(3H,t,J＝7.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.26(1H,q,J＝6.8Hz),7.05-7.25(6H,m)化合物4-31H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.11(3H,t,J＝7.0Hz),2.21(3H,s),3.15-3.50(7H,m),3.74(2H,s),4.66(2H,s),6.44(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.66(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.20(2H,m),7.35-7.45(1H,m),7.50-7.60(1H,m),12.4(1H,brs)實施例5-11-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-羥甲基-苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物5-1)步驟1向在實施例4-1的步驟2中獲得的1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-乙烯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)、4-甲基嗎啉N-氧化物(4.8mol/L水溶液，0.31mL)、水(4mL)和四氫呋喃(8mL)的混合物中添加四氧化鋨(2.5重量％叔丁醇溶液，0.39mL)，並且在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中添加過碘酸鈉(387mg)，並且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)-氨基]乙基}-2-甲醯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)。步驟2在冰冷卻下向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-甲醯基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(290mg)和甲醇(8mL)的混合物中添加硼氫化鈉(23mg)，並且在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：50％-100％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]乙基}-2-羥甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(180mg)。MS(ESI,m/z):485(M+H)+步驟3向1-(5-{1-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)(乙基)氨基]-乙基}-2-羥甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(180mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.37mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.37mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(170mg)。結構式說明於表12中。[表12]以下顯示化合物5-1的物理數據。化合物5-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝7.0Hz),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),3.10-3.65(9H,m),4.40-4.55(2H,m),5.14(1H,q,J＝6.8Hz),6.95-7.45(6H,m)實施例6-11-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(化合物6-1)步驟1在冰冷卻下向3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲腈(參考例4-2)(257mg)和二氯甲烷(6mL)的混合物中添加二異丁基氫化鋁(1mol/L己烷溶液，2.0mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物50分鐘。混合物用1mol/L鹽酸和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮以產生3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲醛(259mg)。步驟2向3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲醛(259mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(186mg)、三乙胺(0.17mL)和四氫呋喃(6mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(519mg)，並且在室溫下攪拌混合物15小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-20％甲醇/乙酸乙酯，梯度洗脫)純化以產生1-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)。MS(ESI,m/z):417(M+H)+步驟3向1-(3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(267mg)、1,4-二噁烷(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.61mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.61mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(247mg)。結構式說明於表13中。實施例6-2至實施例6-5(化合物6-2至化合物6-5)以與實施例6-1中所述的方式類似的方式，在步驟1中使用相應氰基苯(參考例4-1、參考例4-3、參考例5-1至參考例5-2)而非3-{1-[(4-氯-3-甲基苯基)(乙基)氨基]-2-羥乙基}苯甲腈(參考例4-2)來合成化合物6-2至化合物6-5。結構式說明於表13中。[表13]以下顯示化合物6-1至化合物6-5的物理數據。化合物6-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.00(1H,m),4.70-5.10(2H,m),6.59(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.75(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)化合物6-21H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.00(3H,t,J＝6.9Hz),2.21(3H,s),3.10-3.60(9H,m),3.80-4.00(2H,m),4.80-5.10(2H,m),6.95-7.20(5H,m),7.38(1H,d,J＝9.0Hz)化合物6-31H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.99(3H,t,J＝6.9Hz),1.80-2.00(1H,m),2.24(3H,s),2.30-2.45(1H,m),2.70-3.60(11H,m),5.42(1H,t,J＝7.8Hz),6.65(1H,dd,J＝9.0,3.0Hz),6.81(1H,d,J＝3.0Hz),6.90-7.00(1H,m),7.10-7.20(3H,m)化合物6-41H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.06(1H,q,J＝6.9Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)化合物6-51H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(3H,t,J＝7.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.9Hz),2.23(3H,s),3.10-3.60(9H,m),5.06(1H,q,J＝6.9Hz),6.59(1H,dd,J＝8.8,3.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.0Hz),7.05-7.30(5H,m)比較例11-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基苯甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸步驟1向1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(1.51g)、4-氯-3-甲基苯胺(1.0g)和甲醇(14mL)的混合物中添加癸硼烷(259mg)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，向所得混合物中添加氨基丙基矽膠粉末(5g)。過濾所得混合物，並且在減壓下濃縮濾液以產生[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)胺(1.99g)。步驟2在-78℃下向[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-(4-氯-3-甲基苯基)胺(0.19g)和四氫呋喃(2.8mL)的混合物中添加正丁基鋰(2.65mol/L四氫呋喃溶液，0.53mL)，並且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.22mL)，並且在室溫下攪拌混合物20分鐘。混合物用氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，並且在減壓下濃縮以產生5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基苯甲醛(106mg)。步驟3向5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲醛(106mg)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(140mg)、三乙胺(0.13mL)和四氫呋喃(3.6mL)的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(390mg)，並且在室溫下攪拌混合物12小時。在用乙酸乙酯稀釋混合物之後，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水相繼洗滌，並且在減壓下濃縮。殘餘物通過氨基丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑：0％-40％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脫)純化以產生1-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(95mg)。步驟4向1-{5-[1-(4-氯-3-甲基苯基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲基}氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(95mg)和甲醇(2.5mL)的混合物中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.41mL)，並且在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加2mol/L鹽酸(0.41mL)，並且在減壓下濃縮。獲得的殘餘物用乙醇稀釋，並且通過過濾移除不溶性物質。在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(90mg)。結構式說明於表14中。[表14]以下顯示比較例1的物理數據。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.36(3H,t,J＝6.8Hz),2.10(3H,s),2.17(3H,s),3.05-3.55(7H,m),4.30-4.45(1H,m),6.20(1H,d,J＝7.3Hz),6.29(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),6.46(1H,d,J＝2.5Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),7.09(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.15-7.25(1H,m)試驗例1對人S1P1受體的拮抗活性的確認測試使用表達人S1P1(EDG-1)的細胞膜，通過35S-GTP(5』-O-[γ-硫代]三磷酸鳥苷，PerkinElmer)與G蛋白的功能性結合活性降低來對試驗化合物進行測試。通過將編碼人S1P1的cDNA(NM_001400)插入表達載體pcDNA3.1/V5-His-Topo(註冊商標)(Invitrogen)中來製備S1P1-pcDNA3.1/V5-His-Topo載體。接著，通過Lipofectamine2000(註冊商標)(Invitrogen)將以上S1P1-pcDNA3.1載體轉染至HEK293細胞中。使經轉染細胞與各自含有10％FBS(胎牛血清)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素和1mg/mL遺傳黴素(註冊商標)(Invitrogen)的D-MEM液體培養基一起在培養箱中在37℃下在5％CO2的條件下孵育，並且獲得穩定表達S1P1的遺傳黴素(註冊商標)抗性細胞系。使獲得的穩定S1P1表達性細胞與各自含有10％FBS和0.5mg/mL遺傳黴素(註冊商標)的D-MEM液體培養基一起在培養箱中在37℃下在5％CO2的條件下孵育。通過含有50mMTris、2mMEDTA(乙二胺四乙酸)和125mM氯化鈉的緩衝溶液來收集生長至匯合的細胞，並且在1880×g、4℃下離心10分鐘。在移除上清液之後，通過相同緩衝溶液來再混懸細胞集結塊。為使細胞膜脆弱，將這個細胞混懸液冷凍在-80℃下，接著解凍。在1880×g、4℃下離心細胞10分鐘，並且移除上清液。通過以2:1的比率添加相同緩衝溶液和破裂溶液(10mM碳酸氫鈉和5mMEDTA，pH7.5)來混懸細胞集結塊。通過使細胞混懸液經受超聲處理來使細胞破裂，並且通過在1880×g、4℃下離心10分鐘以及在80000×g、4℃下超速離心上清液30分鐘來分離細胞膜部分。通過含有蛋白酶抑制劑混合物(Roche)的破裂溶液來混懸細胞膜部分的集結塊，並且儲存在-80℃下直至使用。根據所附方案，使用BCA蛋白質測定試劑盒(Pierce)測定細胞膜部分的蛋白質濃度。使用通過以上操作獲得的穩定表達S1P1的細胞膜部分，通過multi-screen(註冊商標)HTS96孔板(Millipore)來進行抑制活性評估。添加25μL測定溶液(50mMTris、100mM氯化鈉、5mM氯化鎂、1mMEDTA、1mMDTT(二硫蘇糖醇)、10μMGDP(二磷酸鳥苷)和0.5％BSA(牛血清白蛋白)，pH7.4)、25μL用測定溶液稀釋的測試化合物溶液和25μL膜部分(0.2μg蛋白質/μL)至各孔中，並且在室溫下溫和振蕩混合物30分鐘。接著，分別添加25μL35S-GTP和25μL50nMS1P1受體選擇性激動劑(1-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸，「J.Med.Chem.」,2004,第47卷,第6662-6665頁，化合物18)至各孔中，並且使它在室溫下反應60分鐘。在反應之後，將各孔的反應溶液抽吸過濾。在抽吸過濾之後，添加冰冷洗滌溶液(50mMTris、100mM氯化鈉、5mL氯化鎂和1mMEDTA，pH7.4)至各孔中，並且此外通過抽吸過濾來洗滌濾膜。進行三次這個洗滌程序。在60℃下乾燥板的含有濾膜的底部。在乾燥之後，添加30μLMicroScinti-40(PerkinElmer)至各孔中，並且在室溫下振蕩30分鐘之後通過TopCountNXT(註冊商標)(PerkinElmer)來測定吸附在濾膜上的放射性。基於S1P1受體選擇性激動劑的放射性是100％，並且對照化合物(1-({5'-[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-2'-氟-3,5-二甲基-聯苯-4-羰基}-氨基)-環丙烷甲酸，國際公布號WO2010/072712，實施例EX26)的最大抑制反應是0％，化合物的拮抗活性的評估結果被以按照百分比的抑制比形式表示為測試化合物的抑制作用。以10倍的公比用測定溶液將試驗化合物從10μM稀釋至0.01nM最終濃度。將試驗化合物的各濃度的抑制比繪製在非線性回歸曲線上，並且將用於達成50％抑制的濃度計算為IC50值(nM)。結果顯示於表15中。[表15]化合物編號IC50(nM)化合物編號IC50(nM)1-27.62-315.72-15.32-321.12-26.72-337.82-32.82-341.52-43.92-378.62-61.02-393.42-71.22-411.92-82.92-433.52-922.22-449.02-102.52-450.82-111.12-461.92-126.82-471.82-1321.52-490.92-141.73-18.92-152.53-415.32-163.33-712.82-1727.34-11.22-184.74-23.12-211.95-14.42-225.06-111.22-243.76-22.52-256.76-32.82-291.26-51.22-306.9比較例1441作為試驗例1的結果，顯示本發明化合物相較於其中R4是氫原子的比較例1展現高度強效的S1P1受體拮抗活性。試驗例2對淋巴細胞的數目的降低作用的確認測試使用雄性Sprague-Dawley大鼠(JapanSLC，在使用時是7周齡)確認由試驗化合物對血液淋巴細胞的數目的降低作用。在加熱板上在50℃下製備試驗化合物的施用溶液。在用總體積的1/10體積的DMSO(二甲亞碸，WakoPureChemicals)溶解試驗化合物之後，添加總體積的1/10體積的WellSolve(Celeste)至該溶液中。此外，添加總體積的8/10體積的蒸餾水(OtsukaPharmaceuticalFactory)至該溶液中，那麼試驗化合物的施用溶液得以製備。以與試驗化合物的施用溶液相同的體積比的DMSO、WellSolve和蒸餾水製備的溶液用作溶劑(媒介物)。將媒介物或試驗化合物在1mL/只下口服施用至大鼠。在從施用媒介物或試驗化合物開始6、24和48小時之後，在用異氟烷(AbbottJapan)進行吸入麻醉下使大鼠以仰臥位固持在操作臺上。使用具有25G針的1mL注射器從這個大鼠的頸靜脈收集血液樣品(200至250μL)。將收集的血液樣品轉移至用EDTA-2K處理的微管(JapanBectonDickinson)中，並且在溫和倒置混合之後儲存在室溫下。使用這個血液樣品，通過多參數自動血細胞計數器ADVIA(註冊商標)(Bayer)測量淋巴細胞的數目。媒介物處理組(媒介物組)中的淋巴細胞的平均數定義為100％，並且各試驗化合物處理組中的淋巴細胞的平均數計算為媒介物的百分比。作為比較例2，也評估1-{5-[1-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲酸(專利文獻1，實施例4)。結果顯示於表16中。[表16]作為試驗例2的結果，本發明化合物甚至在從施用試驗化合物開始24和48小時之後也使淋巴細胞的數目降低，而比較例2使血液中的淋巴細胞的數目短暫降低。顯示本發明化合物相較於比較例2展現連續淋巴細胞減少。試驗例3對心率的降低作用的確認測試使用雄性豚鼠(JapanSLC，在使用時是5至8周齡)確認測試化合物和作為S1P1受體激動劑的芬戈莫德對心率的作用。在用戊巴比妥(KyoritsuPharmaceutical)通過腹膜內施用進行麻醉下，在頸區的中線切割豚鼠。將填充有含有50單位/mL肝素(MochidaPharmaceutical)的鹽水(OtsukaPharmaceuticalFactory)的PE90導管插入右側總頸動脈中。通過用絲縫合線固持導管的插入位點，這被運用來避免從插入位點流血以及固定導管。在確認血流到達導管中之後，將導管的相對於動脈插入位點的頂端連接於壓力傳感器，並且分別通過應變壓力放大器和心率計數裝置測量血壓和心率。用DMSO溶解試驗化合物或芬戈莫德，並且施用。此外，DMSO用作溶劑(媒介物)。在確認豚鼠的血壓和心率穩定之後，使用具有27G針的1mL注射器將媒介物、試驗化合物或芬戈莫德在0.25mL/kg下施用至陰莖靜脈。在施用媒介物、試驗化合物或芬戈莫德之後，每5分鐘測量血壓和心率的變化。關於心率的時程結果顯示於圖1中。作為試驗例3的結果，S1P1受體激動劑芬戈莫德在低劑量(0.03mg/kg)下顯示顯著心率降低。同時，作為S1P1受體拮抗劑的本發明化合物甚至在高劑量(30mg/kg)下也不具有心率降低作用。因此，顯示本發明化合物不誘發心動過緩。試驗例4在天然T細胞轉移的結腸炎模型中的藥物效率評估(1)純化CD45RB陽性天然T細胞以及將細胞轉移至SCID小鼠中在通過在用異氟烷進行吸入麻醉下從頸靜脈除血而處死雌性BALB/c小鼠(CharlesRiverJapan，在使用時是8周齡)之後，從這些小鼠收集脾。脾用冰冷PBS(磷酸鹽緩衝鹽水，Invitrogen)洗滌，並且於50mL含有PBS的管中儲存在冰上。在生物安全性櫥櫃內部用玻璃載片的上部壓碎儲存在冰上的脾，並且經細胞過濾器(孔尺寸70μm)過濾，並在500×g、室溫下離心濾液5分鐘。在移除上清液之後，添加12mLRBC溶解緩衝液(Biolegend)至細胞集結塊中，並且將它再混懸並放置約3分鐘。在離心之後移除上清液，並且通過再次重複相同程序來進行溶血過程。用小鼠天然T細胞CD4+/CD62L+/CD44低管柱試劑盒(ColumnKit)(R&DSystems)純化細胞。通過附於以上管柱試劑盒的管柱緩衝液來混懸被進行溶血過程的細胞，並且在500×g、室溫下離心5分鐘之後通過細胞過濾器(孔尺寸70μm)來純化。用管柱緩衝液再混懸細胞，並且將附於以上管柱試劑盒的抗體混合物添加至此中並混合。之後，根據管柱試劑盒的方案純化細胞。接著，通過MACS(註冊商標)分離器(MiltenyiBiotec)來對CD45RB陽性細胞進行純化。用2mL含有0.5％BSA的PBS混懸純化的細胞，並且在添加FITC(異硫氰酸螢光素)標記的抗CD45RB抗體(Biolegend)之後在室溫下反應15分鐘。在通過離心來用含有0.5％BSA的PBS洗滌兩次之後，用2mL含有0.5％BSA的PBS再混懸細胞，並且在添加抗FITC微珠粒(MiltenyiBiotec)之後在室溫下反應10分鐘。在通過離心來用含有0.5％BSA的PBS洗滌一次之後，用3mL含有0.5％BSA的PBS再混懸細胞，並且根據MACS(註冊商標)分離器的方案純化CD45RB陽性細胞的部分。在從MACS(註冊商標)分離器脫離之後洗脫的過程中，用5mLPBS分離細胞。通過離心來用PBS洗滌細胞混懸液一次，通過適當PBS再混懸，並且以用於轉移的天然T細胞混懸液形式測量細胞數目。通過腹膜內施用500μL(分成兩次250μL)用PBS在6x105個細胞/毫升下製備的天然T細胞混懸液來誘發雌性CB17/Icr-scid/scidJcl(SCID小鼠)(CharlesRiverJapan，在使用時是8周齡)的結腸炎。(2)測量體重和藥物施用程序如同將天然T細胞轉移至小鼠中所處的第0天一樣，在第1、8和15天時測量體重。基於在第15天時的體重變化將小鼠均等分組。在第15天之後，1周對體重進行兩次測量。從第15天的晚間開始，一天兩次施用溶劑(媒介物)和試驗化合物。如以下所指示來製備施用溶液。首先，添加總體積的1/10體積的0.5％甲基纖維素(Wakopurechemicals)至試驗化合物中，並且通過聲波處理來製備混懸液。只有當試驗化合物是化合物編號2-7時，才在添加總體積的1/10體積的0.5％甲基纖維素(Wakopurechemicals)之後，通過添加等摩爾鹽酸來製備混懸液。在那之後，通過在分數批添加總體積的9/10體積的蒸餾水至這些混懸液下進行聲波處理來製備試驗化合物的施用溶液。以與試驗化合物的施用溶液相同的體積比的0.5％甲基纖維素和蒸餾水製備的溶液用作媒介物。將媒介物或試驗化合物的施用溶液在5mL/kg下口服施用至小鼠。(3)收集結腸組織在第30天確認體重測量結果和基於肛門周圍骯髒性的糞便狀況(伴有或不伴有腹瀉和血便)。在乙醚(WakoPureChemicals)麻醉下從腹部大靜脈收集小鼠血液。在由於放血而死亡之後，收集從肛門至闌尾的整個結腸。在具有刻度標記的底座上對收集的結腸拍照。切割從肛門至7cm處的結腸，並且用鹽水洗滌。使用金屬探頭(metallicsound)來將結腸中的糞便洗出，接著縱向切開結腸。在用鹽水再次洗滌結腸之後，使用紙巾擦去附著於結腸的鹽水，並且測量結腸重量。(4)通過疾病活動性指數(DAI)進行評估對體重減輕、結腸重量和糞便連貫性/狀況這三個參數評分，並且將評分的總和計算為DAI(最小：0分，最大：11分)。體重變化：它們被評分為超過100％(0分)、95-100％(1分)、90-95％(2分)、85-90％(3分)和低於85％(4分)，以在施用開始時(第15天)的體重為100％。結腸重量：關於在以上(3)中測量的結腸重量，它們被評分為低於200mg(0分)、200至250mg(1分)、250至300mg(2分)和超過300mg(3分)。糞便狀況：基於在以上(3)中拍攝的照片，它們被評分為正常(0分)、略微潰散形糞便(1分)、未觀察到正常糞便(2分)。此外，基於對肛門周圍骯髒性的預先確認，腹瀉(1分)和血便(1分)被添加為評分。以媒介物治療組(媒介物組)的平均值為100％來表示各評估參數，並且各化合物處理組的結果以平均值±標準誤差指示為媒介物的百分比。結果顯示於表17中。[表17]平均值±標準誤差，**p＜0.01，***p＜0.001vs對照組(t-檢驗)作為試驗例4的結果，本發明化合物對體重變化比、DAI評分和結腸重量所有評估參數都具有顯著改進作用。顯示本發明化合物比現存藥品在結腸炎模型中更有效。試驗例5在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型中的藥物效率評估如下所述使用DA大鼠(JapanSLC，在使用時是8至9周齡)製備廣泛用作反映人多發性硬化症的病理性狀況的動物模型的EAE模型(實驗性自體免疫腦脊髓炎，下文稱為EAE)，並且確認試驗化合物的作用。首先，通過下述方法來製備免疫乳液。在通過在異氟烷麻醉下從頸動脈放血來處死大鼠之後，收集兩個脊髓和腦。在冰上，添加10mLPBS至收集的脊髓和腦中，並且用組織破碎器(Qiagen)製備含有收集的脊髓和腦的勻漿。在添加等體積的完全弗氏佐劑(completefreund’sadjuvant)(ThermoFisher)至勻漿中之後，通過用玻璃注射器混合來製備乳液。將製備的乳液填充在具有27G針的1mL注射器中，並且儲存在冰上直至使用。在異氟烷麻醉下，用針對小動物的刮刀(NatsumeSeisakusho)切割大鼠尾根上的毛髮。通過在尾根上兩個部位處皮內施用100μL先前所述的乳液來使大鼠免疫。從免疫之後那天開始，一天兩次口服施用溶劑(媒介物)和試驗化合物。如下所述來製備媒介物和測試化合物的施用溶液。首先，添加總體積的1/10體積的0.5％甲基纖維素溶液至試驗化合物中，並且在使混合物經受聲波處理之後，通過添加等摩爾鹽酸來製備混懸液。之後，通過在分數批添加總體積的9/10體積的蒸餾水至這個混懸液下使混合物經受聲波處理來製備試驗化合物的施用溶液。用0.5％甲基纖維素和蒸餾水以試驗化合物的施用溶液的相同體積比製備媒介物的施用溶液。從免疫之後那天開始至第12天口服施用這些施用溶液。如同使DA大鼠免疫所處的第0天一樣，每日評估EAE評分直至第13天。將EAE評分評估為0-5分：0分：無症狀，1分：可用正常四個肢體筆直行走，但完全喪失尾部緊張性，2分：肢體(尤其後肢)略微麻痺以及可擺動行走，3分：兩個肢體(尤其後肢)完全麻痺以及可蹣跚行走，4分：四肢麻痺、瀕死或步行不能，5分：死亡。基於在從第0免疫日至第13天的評估時期期間的每日EAE評分變化來計算曲線下面積，並且用作試驗化合物的作用的指數。結果顯示於表18中。[表18]平均值±標準誤差，***p＜0.001vs對照組(t-檢驗)作為試驗例5的結果，本發明化合物顯著降低所有評估時期中EAE評分的曲線下面積，並且改善EAE模型的症狀。因此，表明本發明化合物可用作治療或預防多發性硬化症的藥劑。工業實用性本發明化合物具有卓越S1P1受體拮抗活性，並且因此可用作治療或預防自體免疫疾病等的藥劑。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp