一種米格列奈鈣的製備及質量控制方法
2023-07-31 12:48:26 1
專利名稱：一種米格列奈鈣的製備及質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種降血糖藥物的製備及檢測方法，特別涉及米格列奈鈣的的製備及質量控制方法。
背景技術：
糖尿病是常見病、多發病，其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術的進步而迅速增加。據WHO有關資料表明，糖尿病的患病率、致殘率和死亡率以及危害程度已居非傳染性疾病的第3位，它已成為繼心腦血管疾病及腫瘤之後，嚴重威脅人類健康的第三大疾病，此病不僅給患者帶來極大痛苦，生活質量受到極大影響，還給社會帶來沉重的經濟負擔。
目前，臨床用於治療II型糖尿病的口服降糖藥主要是磺醯脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和美格列脲類等。其中，促胰島素分泌型磺醯脲類藥除了首次治療失敗率較高外，約有10％的病人對隨後的治療沒有應答。其主要不良反應是低血糖和體重嚴重增加。尤其對氯磺丙脲和格列本脲更為常見，已超重的病人不宜使用此類藥物治療。不增加胰島素分泌的雙胍類藥通過增進細胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖攝取和異生達到降血糖作用，雖在50年代末已用於治療糖尿病，但明顯的消化道和乳酸中毒等不良反應限制其使用。競爭抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制劑減少雙糖轉化為單糖，延緩腸腔吸收碳水化合物，以降低餐後高血糖，但胃腸道副作用及貧血等不良反應限制其使用。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類代表藥曲格列酮因肝功衰竭導致患者死亡已受到美國FDA三次警告，肝臟毒性嚴重影響了患者對此類藥物的信心。
糖尿病可分為胰島素依賴型和非胰島素依賴型。II型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病，是一種以胰島素β細胞損傷為特徵的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，該類型佔90％。其特徵為胰島素分泌減少，胰島素抵抗及肝臟葡萄糖生成增多，這些病人空腹胰島素水平可能正常或偏高，進餐時胰島素早期釋放減少，加重了高胰島素血症的危險。因此，控制餐後高血糖可改善II型糖尿病患者的血糖控制，有效預防糖尿病進程中出現的各種慢性併發症，降低患者病死率。
近年發現，早期相胰島素分泌能力的損害是II型糖尿病發展的重要因素。餐後血糖調節劑是20世紀90年代研究進展較快、最引人關注的藥物，可針對II型糖尿病患者脈衝式初相胰島素分泌缺陷，增加患者餐時初相胰島素水平，即時降低早期餐後血糖水平，控制血糖波動。因此開發新的可以恢復餐後胰島素早期分泌相併降低餐後高血糖的藥物成為降糖藥物開發的新靶點。米格列奈鈣正是用以恢復或替代早期相胰島素分泌的抗高血糖新藥。
米格列奈鈣由日本橘生製藥公司研製，現已經上市的藥物，美國專利(US006133454A)介紹了一條適用於工業生產的米格列奈鈣的合成途徑(也見發明專利說明書授權公告號CN 1108291C)，日本專利(特開2001-261644)介紹了向(S)-苄基丁二酸加上順-六氫異吲哚的方法。Drugs of the Future 2000，25(10)也介紹了一種製備米格列奈鈣的方法，這些方法合成路線複雜，收率低，操作不便，條件苛刻，不適合工業化生產。因此，本發明提供一種米格列奈鈣的新的合成方法。
另外，由於米格列奈鈣含有一定的水分，又具有一定的旋光性，產品質量難以控制，為使其質量能夠得到好的控制，本發明還提供米格列奈鈣的質量控制方法，該方法特別適合於米格列奈鈣原料藥，對於在工業化生產中控制產品質量具有良好的作用。
發明內容
本發明提供一種米格列奈鈣的製備方法。
米格列奈鈣英文名Mitiglinide Calcium化學名雙[(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸]單鈣二水合物結構式 分子式及分子量C38H48CaN2O6·2H2O 704.91本發明提供的合成路線如下
其中中間體IX的製備路線如下 其中XI四氫亞胺X順-環己基-1，2-二甲醯亞胺IX順-六氫異吲哚VIII氯苯VII丙二酸二乙酯VIα-苄基丙二酸二乙酯V苄基丁二酸IVS-苄基丁二酸甲基苄胺鹽IIIS-苄基丁二酸II(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸I米格列奈鈣(雙[(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸]單鈣二水合物)操作步驟如下步驟1、順-環己基-1，2-二甲醯亞胺的合成步驟2、順-六氫異吲哚的合成步驟3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成步驟4、苄基丁二酸的合成步驟5、S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽的合成步驟6、S-苄基丁二酸的合成步驟7、(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸的合成步驟8、米格列奈鈣粗品的合成步驟9、米格列奈鈣的精製以VII、VIII為原料製備米格列奈鈣經7步反應。
總收率％＝0.455×0.545×0.191×0.899×0.857×0.487×0.932×100％＝1.7％本發明最優選的操作步驟見實施例。
本發明還包括米格列奈鈣的質量控制方法，該方法包括以下步驟對性狀進行觀察，測比旋度，鑑別，檢查，對米格列奈鈣進行含量測定。
具體步驟為本品為雙[(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸]單鈣二水合物。含米格列奈鈣(C38H48CaN2O6·2H2O)不得少於98.0％。
性狀本品為白色結晶性粉末；無臭，味苦。
本品在甲醇中易溶，在無水乙醇和二甲基亞碸中溶解，在水中和乙腈中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。
比旋度取本品，精密稱定，加甲醇製成每1ml含米格列奈鈣10mg的溶液，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VI E)，比旋度為+5.0°~+6.5°鑑別(1)取本品，加甲醇適量使溶解，加水稀釋製成每1ml含米格列奈鈣1mg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，在259nm的波長處有最大吸收。
(2)取本品適量，加少量甲醇使溶解，並製成每1ml含10mg的溶液，加加草酸銨試液適量，即生成白色沉澱，沉澱不溶於醋酸，但可溶於鹽酸。
(3)本品紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致(中國藥典2000年版二部附錄IVC)檢查有關物質 取本品，約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；量取適量，加流動相稀釋成每1ml中含米格列奈鈣5ug的溶液作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10~20％；再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，除溶劑峰外，各雜質峰面積的總和，不得大於對照溶液的主峰面積(1.0％)。
左旋異構體 色譜條件與系統適用性試驗 用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱為色譜柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)為流動相，檢測波長259nm，理論板數按米格列奈鈣峰計算應不低於1000，米格列奈鈣與左旋異構體的分離度符合要求。
測定法精密稱取米格列奈鈣原料約50mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液(5mg/ml)。精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，混勻，作為對照溶液(1)(0.05mg/ml)。精密稱取米格列奈鈣對映體約10mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為對照溶液(2)(1mg/ml)。精密量取供試品溶液、對照溶液(2)各2ml，置試管中，搖勻，作為對照溶液(3)。
取對照溶液(3)20ul注入液相色譜儀，使米格列奈鈣與左旋異構體分離符合要求。取對照溶液(1)20ul注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％；再取供試品溶液和對照溶液(1)、對照溶液(2)各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品色譜圖中與對照溶液(2)主峰相應位置處如有雜質峰，其面積不得大於對照溶液(1)主成份的峰面積的1/2(0.5％)。
氯化物取本品0.20g，加甲醇10ml使溶解，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII A)，與標準氯化鈉溶液4.0ml製成的對照液比較，不得更濃(0.02％)。
甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃精密稱取二氯甲烷45mg、四氫呋喃54mg置25ml量瓶中，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，製成每1ml含1.8mg二氯甲烷和2.16mg四氫呋喃的溶液。另精密稱取甲醇45mg、乙醇75mg、乙酸乙酯75mg及二氯甲烷和四氫呋喃溶液5ml，置同一50ml量瓶中，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置於10ml量瓶中，精密加入內標溶液(1mg/ml正己烷溶液)1ml，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約300mg，精密稱定，置10ml量瓶中，精密加入內標溶液(1mg/ml正己烷溶液)1ml，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取上述溶液照氣相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V E測定)，用6％氰丙苯基-94％二甲基聚矽氧烷(按甲醇峰計算的理論板數應大於3000)石英毛細管柱，在柱溫60℃保持5分鐘後，以每1分鐘40℃的速率升溫至160℃測定。含甲醇不得過0.3％(g/g)、乙醇不得過0.5％(g/g)、二氯甲烷不得過0.06％(g/g)、乙酸乙酯不得過0.5％(g/g)、四氫呋喃不得過0.072％(g/g)。
水分取本品，照水分測定法(中國藥典2000年版二部附錄VIII M第一法A)測定，含水分應為4.8％~6.0％。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 以鹼純化矽膠為填充劑(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸調節pH值為2.5)為流動相；檢測波長為210nm；流速為每分鐘1.0ml；米格列奈鈣主峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求；米格列奈鈣主峰的理論塔板數應不低於2000。重複進樣6次，其相對標準差應小於2.0％。
測定法取本品，約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
以上質量控制方法中所述本品是指根據本發明的合成方法製備的的米格列奈鈣產品。
本發明的質量控制方法是根據對米格列奈鈣理化性質、純度檢查、異位異構體和光學異構體檢查、含量測定等項目的研究結果而制訂。
根據實驗室合成的米格列奈鈣三批樣品(批號040401、040402、040403)測定結果，含量分別為100.2％，100.5％，99.8％，含量均在98.5％以上，故將含量限度訂為不得少於98.0％。
根據合成的三批樣品(批號040401、040402、040403)，均為白色結晶和粉末，故將其性狀列為白色結晶或粉末。
溶解度按中國藥典2000年版二部凡例方法測定米格列奈鈣溶解度並將結論列入質量標準。
比旋度三批樣品(批號040401、040402、040403)均在規定的限度之內。
1、紫外光譜法本品在紫外區吸收雖然較弱，但在259nm波長處有特徵吸收，可用於鑑別。
2、本品含有鈣，照中國藥典2000年版二部附錄III，可用於鑑別。
3、紅外光譜法本品為原料藥，與對照品比較可用紅外光譜法鑑別。
根據對本品三批(批號040401、040402、040403)的鑑定結果，均顯陽性反應，故將三項鑑別列入質量標準。
有關物質 異位異構體及其他有關物質的檢查，採用HPLC方法，以鹼純化矽膠為填充劑(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(59∶40∶1)(用磷酸調節pH值為2.5)為流動相，幹擾因素少，準確度，靈敏度高。
氯化物 按中國藥典2000年版二部附錄VIII A檢查，本品三批(批號040401、040402、040403)均小於0.02％。
甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃為合成中使用的溶劑，按ICH規定為二、三類有毒溶劑，經方法學研究，將其列入質量標準。
水分本品含有2個結晶水，照水分測定法(中國藥典2000年版二部附錄VIII M第一法A)測定，三批樣品測定結果均在4.8％~6.0％。
HPLC方法幹擾因素少，準確度，靈敏度高，故含量檢測方法選用了HPLC法。色譜條件選擇同有關物質檢查。
本發明的合成方法，收率高，成本低，便於操作，條件簡單，適合工業化生產。
本發明的質量控制方法，準確度，靈敏度高，有利於生產過程的質量監督。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1步驟1、順-環己基-1，2-二甲醯亞胺的合成將四氫亞胺(30g，199mmol)溶於甲醇(1000ml)，加入10％Pd/C(0.3g)，通氫氣，室溫攪拌28小時至不吸氫結束，過濾，濾液濃縮得白色結晶。質量為30.2g；收率為99.3％。
步驟2、順-六氫異吲哚的合成將四氫鋁鋰(18.6g，490mmol)加入到乾燥的四氫呋喃(150ml)中，攪拌下滴加順-環己基-1，2-二甲醯亞胺(30g，196mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液，滴加速度為保持四氫呋喃溶液微微回流。全部加入後，將反應液回流30小時，冷卻，加入少量水分解過量的四氫鋁鋰，將產生的沉澱過濾，濾液濃縮，殘留物用乙醚(500ml)提取3次，合併乙醚加無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濃縮，殘留物減壓蒸餾得產物。質量為19.6g；收率為79.9％。
步驟3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成向三頸瓶中加入無水乙醇500ml，加入金屬鈉23g，待金屬鈉全部反應後，將冷淋管上加上無水氯化鈣乾燥管，通過滴液漏鬥滴加丙二酸二乙酯166g，滴加完畢後，在2~3小時內滴加氯苯126.5g，滴畢加熱回流8~11小時，反應完成後，冷卻，濃縮蒸除乙醇，殘留物中加水500ml，震搖，加氯化鈉鹽析分層，有機層再加水500ml水洗，分層，有機層減壓分餾得產物。質量為118g；收率為45.5％。
步驟4、苄基丁二酸的合成將α-苄基丙二酸二乙酯(75g，300mmol)和α-溴乙酸乙酯(51g，300mmol)加入到乙醇鈉100ml中(鈉7.5g溶於無水乙醇100ml中製得)，加畢，升溫回流12小時後濃縮去溶劑，殘留物用3N硫酸200ml酸化，用乙醚500ml萃取，乙醚層濃縮得油狀物，將油狀物投入到含氫氧化鉀70g，乙醇280ml和水180ml的混合液中，加熱回流4小時後，濃縮掉乙醇，殘留物加6N鹽酸400ml酸化，用乙醚500ml萃取2次，合併乙醚層濃縮得淡黃色固體，將淡黃色固體分三次加入到外浴溫度為160~170℃的反應瓶中脫羧，加畢後，繼續加熱15小時，冷卻得固體，並用10倍水重結晶。質量為34g；收率為54.5％；熔點為160~161°。
步驟5、S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽的合成在反應瓶中加入苄基丁二酸(20.8g，100mmol)，加無水乙醇500ml溶解，滴加R-甲基苄胺(24.24g，200mmol)滴加完畢，加熱至回流，待白色固體完全溶解後，降溫靜置析晶，室溫放置過夜，過濾，乾燥得1次結晶，加入20倍無水乙醇重結晶，連續兩次得產物。質量為8.6g；收率為19.1％；旋光度[α]26D＝-12~13(C＝1，H2O)。
步驟6、S-苄基丁二酸的合成將S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽45g中加入2N鹽酸120ml，室溫攪拌1小時，加入250ml乙醚萃取2次，分層，合併乙醚層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得白色固體。質量為18.7g；收率為89.9％；旋光度[α]26D＝-27(C＝2，乙酸乙酯)，[α]26D＝-103(C＝15，甲醇)；熔點159~161°。
步驟7、(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸的合成將咪唑(55.4g，810mmol)的二氯甲烷溶液(300ml)，冷卻至0℃，滴加氯化亞碸(14.5ml，200mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，在0℃下攪拌1小時後，在反應液中加入S-苄基丁二酸(20.8g，100mmol)，0℃下攪拌2小時，滴加順-六氫異吲哚(13.0g，100mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，滴加完畢慢慢升至室溫攪拌過夜，反應液中加入1N鹽酸200ml攪拌1小時後，分液，有機層水洗，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液200ml提取2次，合併水層，用乙酸乙酯洗，取水層用濃鹽酸調至酸性，水層用乙酸乙酯200ml提取，水洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得油狀物。質量為27.0g，收率為85.7％，旋光度[α]24D＝-3.5(C＝1.04，甲醇)。
步驟8、米格列奈鈣粗品的合成(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸(40.4g，128mmol)的乙醇溶液(150ml)，加入2N氫氧化鈉(64ml，128mmol)，減壓濃縮，殘留物加水30ml溶解，劇烈攪拌下，滴加無水氯化鈣(28.4g，256ml)的水溶液100ml，攪拌1小時後，過濾，乾燥得粗品。質量為44g；收率為48.7％；熔點為179~185°。
步驟9、米格列奈鈣的精製稱取米格列奈鈣粗品，在40℃下用20倍重量的95％的乙醇溶解，保溫1小時，降至室溫靜置析晶。過濾，乾燥，得精品。質量為41g；收率為93.2％。
權利要求
1.一種米格列奈鈣的製備方法，經過以下步驟步驟1、順-環己基-1，2-二甲醯亞胺的合成步驟2、順-六氫異吲哚的合成步驟3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成步驟4、苄基丁二酸的合成步驟5、S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽的合成步驟6、S-苄基丁二酸的合成步驟7、(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸的合成步驟8、米格列奈鈣的合成以上步驟的反應式如下
2.權利要求1的製備方法，其特徵在於，還包括米格列奈鈣的精製步驟。
3.權利要求1的製備方法，其特徵在於，步驟如下步驟1、順-環己基-1，2-二甲醯亞胺的合成將四氫亞胺(30g，199mmol)溶於甲醇(1000ml)，加入10％Pd/C(0.3g)，通氫氣，室溫攪拌28小時至不吸氫結束，過濾，濾液濃縮得白色結晶；質量為30.2g；收率為99.3％；步驟2、順-六氫異吲哚的合成將四氫鋁鋰(18.6g，490mmol)加入到乾燥的四氫呋喃(150ml)中，攪拌下滴加順-環己基-1，2-二甲醯亞胺(30g，196mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液，滴加速度為保持四氫呋喃溶液微微回流；全部加入後，將反應液回流30小時，冷卻，加入少量水分解過量的四氫鋁鋰，將產生的沉澱過濾，濾液濃縮，殘留物用乙醚(500ml)提取3次，合併乙醚加無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濃縮，殘留物減壓蒸餾得產物；質量為19.6g；收率為79.9％；步驟3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成向三頸瓶中加入無水乙醇500ml，加入金屬鈉23g，待金屬鈉全部反應後，將冷淋管上加上無水氯化鈣乾燥管，通過滴液漏鬥滴加丙二酸二乙酯166g，滴加完畢後，在2-3小時內滴加氯苯126.5g，滴畢加熱回流8-11小時，反應完成後，冷卻，濃縮蒸除乙醇，殘留物中加水500ml，震搖，加氯化鈉鹽析分層，有機層再加水500ml水洗，分層，有機層減壓分餾得產物；質量為118g；收率為45.5％；步驟4、苄基丁二酸的合成將α-苄基丙二酸二乙酯(75g，300mmol)和α-溴乙酸乙酯(51g，300mmol)加入到乙醇鈉100ml中(鈉7.5g溶於無水乙醇100ml中製得)，加畢，升溫回流12小時後濃縮去溶劑，殘留物用3N硫酸200ml酸化，用乙醚500ml萃取，乙醚層濃縮得油狀物，將油狀物投入到含氫氧化鉀70g，乙醇280ml和水180ml的混合液中，加熱回流4小時後，濃縮掉乙醇，殘留物加6N鹽酸400ml酸化，用乙醚500ml萃取2次，合併乙醚層濃縮得淡黃色固體，將淡黃色固體分三次加入到外浴溫度為160-170℃的反應瓶中脫羧，加畢後，繼續加熱15小時，冷卻得固體，並用10倍水重結晶；質量為34g；收率為54.5％；熔點為160-161°；步驟5、S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽的合成在反應瓶中加入苄基丁二酸(20.8g，100mmol)，加無水乙醇500ml溶解，滴加R-甲基苄胺(24.24g，200mmol)滴加完畢，加熱至回流，待白色固體完全溶解後，降溫靜置析晶，室溫放置過夜，過濾，乾燥得1次結晶，加入20倍無水乙醇重結晶，連續兩次得產物；質量為8.6g；收率為19.1％；旋光度[α]26D＝-12-13(C＝1，H2O)；步驟6、S-苄基丁二酸的合成將S-苄基丁二酸甲基苄胺鹽45g中加入2N鹽酸120ml，室溫攪拌1小時，加入250ml乙醚萃取2次，分層，合併乙醚層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得白色固體；質量為18.7g；收率為89.9％；旋光度[α]26D＝-27(C＝2，乙酸乙酯)，[α]26D＝-103(C＝15，甲醇)；熔點159-161°；步驟7、(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸的合成將咪唑(55.4g，810mmol)的二氯甲烷溶液(300ml)，冷卻至0℃，滴加氯化亞碸(14.5ml，200mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，在0℃下攪拌1小時後，在反應液中加入S-苄基丁二酸(20.8g，100mmol)，0℃下攪拌2小時，滴加順-六氫異吲哚(13.0g，100mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，滴加完畢慢慢升至室溫攪拌過夜，反應液中加入1N鹽酸200ml攪拌1小時後，分液，有機層水洗，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液200ml提取2次，合併水層，用乙酸乙酯洗，取水層用濃鹽酸調至酸性，水層用乙酸乙酯200ml提取，水洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得油狀物；質量為27.0g，收率為85.7％，旋光度[α]24D＝-3.5(C＝1.04，甲醇)；步驟8、米格列奈鈣粗品的合成(2S)-2-苄基-3-(順-六氫異吲哚-2-羰基)丙酸(40.4g，128mmol)的乙醇溶液(150ml)，加入2N氫氧化鈉(64ml，128mmol)，減壓濃縮，殘留物加水30ml溶解，劇烈攪拌下，滴加無水氯化鈣(28.4g，256ml)的水溶液100ml，攪拌1小時後，過濾，乾燥得粗品；質量為44g；收率為48.7％；熔點為179-185°；步驟9、米格列奈鈣的精製稱取米格列奈鈣粗品，在40℃下用20倍重量的95％的乙醇溶解，保溫1小時，降至室溫靜置析晶；過濾，乾燥，得精品；質量為41g；收率為93.2％。
4.一種米格列奈鈣的質量控制方法，經過以下步驟對米格列奈鈣性狀進行觀察，測比旋度，鑑別，檢查，對米格列奈鈣進行含量測定。
5.權利要求4的質量控制方法，經過以下步驟性狀本品為白色結晶性粉末；無臭，味苦；本品在甲醇中易溶，在無水乙醇和二甲基亞碸中溶解，在水中和乙腈中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶；比旋度 取本品，精密稱定，加甲醇製成每1ml含米格列奈鈣10mg的溶液，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VI E)，比旋度為+5.0°-+6.5°鑑別(1)取本品，加甲醇適量使溶解，加水稀釋製成每1ml含米格列奈鈣1mg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，在259nm的波長處有最大吸收；(2)取本品適量，加少量甲醇使溶解，並製成每1ml含10mg的溶液，加加草酸銨試液適量，即生成白色沉澱，沉澱不溶於醋酸，但可溶於鹽酸；(3)本品紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致(中國藥典2000年版二部附錄IV C)檢查有關物質取本品，約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；量取適量，加流動相稀釋成每1ml中含米格列奈鈣5ug的溶液作為對照溶液；照含量測定項下色譜條件試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10-20％；再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，除溶劑峰外，各雜質峰面積的總和，不得大於對照溶液的主峰面積(1.0％)；左旋異構體 色譜條件與系統適用性試驗 用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱為色譜柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)為流動相，檢測波長259nm，理論板數按米格列奈鈣峰計算應不低於1000，米格列奈鈣與左旋異構體的分離度符合要求；測定法 精密稱取米格列奈鈣原料約50mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液(5mg/ml)；精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，混勻，作為對照溶液(1)(0.05mg/ml)；精密稱取米格列奈鈣對映體約10mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為對照溶液(2)(1mg/ml)；精密量取供試品溶液、對照溶液(2)各2ml，置試管中，搖勻，作為對照溶液(3)；取對照溶液(3)20ul注入液相色譜儀，使米格列奈鈣與左旋異構體分離符合要求；取對照溶液(1)20ul注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％；再取供試品溶液和對照溶液(1)、對照溶液(2)各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品色譜圖中與對照溶液(2)主峰相應位置處如有雜質峰，其面積不得大於對照溶液(1)主成份的峰面積的1/2(0.5％)；氯化物 取本品0.20g，加甲醇10ml使溶解，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIII A)，與標準氯化鈉溶液4.0ml製成的對照液比較，不得更濃(0.02％)；甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃精密稱取二氯甲烷45mg、四氫呋喃54mg置25ml量瓶中，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，製成每1ml含1.8mg二氯甲烷和2.16mg四氫呋喃的溶液；另精密稱取甲醇45mg、乙醇75mg、乙酸乙酯75mg及二氯甲烷和四氫呋喃溶液5ml，置同一50ml量瓶中，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置於10ml量瓶中，精密加入內標溶液(1mg/ml正己烷溶液)1ml，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約300mg，精密稱定，置10ml量瓶中，精密加入內標溶液(1mg/ml正己烷溶液)1ml，加二甲基亞碸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取上述溶液照氣相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V E測定)，用6％氰丙苯基-94％二甲基聚矽氧烷(按甲醇峰計算的理論板數應大於3000)石英毛細管柱，在柱溫60℃保持5分鐘後，以每1分鐘40℃的速率升溫至160℃測定；含甲醇不得過0.3％(g/g)、乙醇不得過0.5％(g/g)、二氯甲烷不得過0.06％(g/g)、乙酸乙酯不得過0.5％(g/g)、四氫呋喃不得過0.072％(g/g)；水分 取本品，照水分測定法(中國藥典2000年版二部附錄VIII M第一法A)測定，含水分應為4.8％-6.0％；含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統適用性試驗 以鹼純化矽膠為填充劑(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸調節pH值為2.5)為流動相；檢測波長為210nm；流速為每分鐘1.0ml；米格列奈鈣主峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求；米格列奈鈣主峰的理論塔板數應不低於2000；重複進樣6次，其相對標準差應小於2.0％；測定法取本品，約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
全文摘要
本發明涉及一種米格列奈鈣的製備及質量控制方法該方法包括的步驟如下步驟1、順－環己基－1，2－二甲醯亞胺的合成；步驟2、順－六氫異吲哚的合成；步驟3、α－苄基丙二酸二乙酯的合成；步驟4、苄基丁二酸的合成；步驟5、S－苄基丁二酸甲基苄胺鹽的合成；步驟6、S－苄基丁二酸的合成；步驟7、(2S)－2－苄基－3－(順－六氫異吲哚－2－羰基)丙酸的合成；步驟8、米格列奈鈣粗品的合成；步驟9、米格列奈鈣的精製。本發明還包括米格列奈鈣的質量控制方法，該方法包括以下步驟對性狀進行觀察，測比旋度，鑑別，檢查，對米格列奈鈣進行含量測定。
文檔編號G01N21/82GK1844096SQ200610011970
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月24日 優先權日2006年5月24日
發明者嚴潔 申請人:嚴潔