阿加曲班中間體的製備方法
2023-08-01 18:13:31 2
專利名稱：阿加曲班中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備阿加曲班中間體的方法。
背景技術：
1978年日本Mitsubishi化學公司S.Okamoto等首次報導了阿加曲班(Argatroban)一水化物抗凝血酶活性US 4 101 653。隨後20多年期間，眾多研究者對Argatroban的生物活性及作為醫藥的價值進行了深入研究。1981年，S.Okamoto在動物體內與肝素進行了比較Okamoto，S.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.101,440(1981)；T.Kumoto等對其立體選擇活性進行了報導Kumada，T.et al.，Thromb.Res.24，285(1981)；1984年，R.Kumato進行了臨床血液透析評價Kikumoto，R.et al.，Biochemistry 23，85(1984)；1986年該作者報導了Argatroban抑制哺乳動物凝血酶活性，可作為治療和預防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑。Argatroban的一水合物可作為選擇性抗血栓劑、治療慢性動脈堵塞和腦血栓等JP 61-48829。1992年和1993年，Taparelli和J.A.Jakubowski先後報導了Argatroban抗凝血酶的可逆性Taparelli，C.，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，366，Jakubowski，J.A.et al，Rep.Med.Chem.，1992，27，99；90年代L.R.Buch等多位研究者報導了相關研究Buch，L.R.，Cadiosvasc.Drug Rev.，1991，9，247，Stmpcnewski，J.D.et al.，AcademicSan Diego，1991；Vol.26，p299，Brundish，D.et al.，J.Med.Chem.1999；42，4584，Shebuski，R.J.，AcademicSan Diego.1999；Vol.26，p98。1992年日本批准作為非腸道使用抗凝血酶藥劑[Hijikata-Okunomiya，A.，et al，Thromb.Hemostasis，1992，18，l35。
阿加曲班的化學名稱(2R，4R)-1-[(2S)-5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[(1，2，3.4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid，其化學成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是64～6536～3US 6 440 417，Cossy.J.，et al，BioorganicMedicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992，Journal ofPharmaceutical Sciences，Vol.82，No.6，672(1993)，其結構式為 Ia X＝H，Y＝CH3，21-(R)-ArgatrobanI Argagroban(21(R)21(S)＝6535) Ib X＝CH3，Y＝H，21-(S)-Argatroban
現報導的Argatroban(阿加曲班)合成路線都是以硝基-L-精氨酸為起始原料、以哌啶羧酸酯或喹啉磺醯氯縮合先後次序不同，構成兩條主要路線。當首先與哌啶羧酸酯縮合時，稱氨基保護法硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保護、再與哌啶羧酸酯縮合、去Boc保護基、與喹啉磺醯氯縮合、酯水解、氫化去硝基得Argatroban。若首先與喹啉磺醯氯縮合時稱非保護法硝基精氨酸與喹啉磺醯氯縮合後再與哌啶羧酸酯縮合、酯水解、氫化去硝基得目標產物。具體說包括氨基保護法1.硝基精氨酸t-Boc保護後與(2R，4R)哌啶甲酸酯縮合EP 8746，US 4258192，US4201863，JP 81-15,267，US 6440417，特許公報平2-31055。反應路線如圖1。
2.硝基精氨酸t-Boc保護後與反式哌啶羧酸酯縮合、分離、拆分，再與喹啉磺醯氯縮合Cossy.J.，et al，Bioorganic Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992。具體反應路線如圖2。
非保護法當L-精氨酸直接與喹啉磺醯氯縮合時反應副產物多、不易分離，不適合於工業化生產特許公報 平1-35000。硝基-L-精氨酸為原料時反應產品單一，操作簡易，適於工業化生產EP 823 430。具體反應路線如圖3。
Ethyl(2R，4R)-1-[NG-nitro-N2-(tert-butoxycarbonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylate(I)是氨基保護法製備Argatroban的關鍵中間體，文獻報導EP 8746，US 4258192，以硝基-L-精氨酸為原料，與碳酸二叔丁酯反應，轉化為NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸，接著與氯甲酸異丁酯反應，生成相應的酸酐，與(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯反應，生成化合物I，此法後兩步反應都不完全，產物中含有前兩步原料，不易分離提純，要求低溫-20～-25℃，試劑氯甲酸異丁酯毒性大，需要從光氣製備，來源受到限制，操作條件差，產率低等缺點，其反應如下
發明內容
本發明的目的是提供一種阿加曲班中間體的製備方法。本發明是在各種合成路線的基礎上，對氨基保護法進行了重要改進。採用DCC(N，N-二環己基碳二亞胺)脫水縮合，一步反應、操作簡單、條件溫和、收率高、產物質量好，易工業化生產。
本發明提供的阿加曲班中間體的製備方法包括採用NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸與(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，用DCC作為脫水劑，其反應如下 具體的步驟在二氯甲烷溶劑中依次加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，DCC和NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸，在-5～35℃下攪拌反應1-5小時，反應結束。加入50ml水，攪拌0.5-1小時，將反應液冷至0℃，過濾除去固體，濾液分層，除去水層，有機層分別用5-10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用5-10％檸檬酸溶液洗一次，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸出二氯甲烷，得黃色固體產物。
反應物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯與NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸的摩爾比1∶1.0～1.2；反應物與DCC的摩爾比1∶1～1.05；反應物與二氯甲烷的重量比1∶20～50。
本發明提供的阿加曲班中間體的製備方法是將文獻氨基保護法兩步反應一步完成，原料DCC安全易得，操作簡單，反應完全，反應溫度-5～35℃，收率提高到85～90％，產物(中間體I)易提純，易工業化生產。
圖1硝基精氨酸t-Boc保護後與(2R，4R)哌啶甲酸酯縮合反應路線圖示。
圖2硝基精氨酸t-Boc保護後與反式哌啶羧酸酯縮合、分離、拆分，再與喹啉磺醯氯縮合反應路線圖示。
圖3非保護法反應路線圖示。
具體實施例方式
實施例1.NG-硝基-L-精氨酸的製備300ml四口反應瓶內加入165克濃硫酸，攪拌下加入34.8克(0.2mol)L-精氨酸，攪拌至透明，加入20.0克(0.4mol)硝酸銨，室溫攪拌反應3小時。反應結束，將反應液傾入600克的冰水中，用約370克氨水(17％)中和，控制pH6.5，析出白色固體，過濾、水洗，用900克水重結晶後得NG-硝基-L-精氨酸35.7克，含量98.5％(HPLC定量分析法)，收率80.3％。
實施例2.NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸的製備300ml四口反應瓶內加入100ml水，攪拌下加入4.4克(1.1mol)氫氧化鈉，攪拌溶解後冷卻，加入20.0克(0.091mol)NG-硝基-L-精氨酸和52克叔丁醇，攪拌片刻，得透明溶液，在液溫＜10℃加入25.9克(0.119mol)碳酸二叔丁酯，室溫攪拌16小時，反應液pH為8。加入450ml石油醚，攪拌，靜置分層，分去石油醚，水相加入200ml甲基叔丁基醚，攪拌冷卻下滴加14.5克濃鹽酸，調節pH為1.5，繼續攪拌，析出白色固體，過濾，甲基叔丁基醚洗滌，乾燥得17.4克NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸(HPLC定量分析法)，含量96.5％，收率57.8％。
實施例3.(2R，4R)-1-〔NG-硝基-N2-(叔丁基氧基羰基)-L-精氨酸〕-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的製備5000ml四口反應瓶中，加入3000ml二氯甲烷，攪拌下，加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯112.8g(0.655mol)，約0.5小時全部溶解。室溫攪拌下，加入DCC134.8克(0.655mol)，繼續攪拌0.5小時，加入NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸209.0克(0.655mol)，在室溫攪拌2小時，TLC檢測(溶劑系統為乙酸乙酯)，原料基本消失，反應結束。加入600ml水，攪拌0.5小時，將反應液冷至0℃，過濾除去副產物脲，濾液分層，除去水層，有機層用950ml10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用600ml10％檸檬酸溶液洗滌至中性，再用600ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，常壓蒸出二氯甲烷，最後減壓脫除殘留二氯甲烷，得黃色固體280.4克，含量98.3％(HPLC定量分析法)，收率89.0％。
實施例4.
5000ml四口反應瓶中，加入250ml二氯甲烷，攪拌下，加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯17.2g(0.1mol)，攪拌使其溶解，加入DCC25克(0.12mol)，攪拌0.5小時後，加入NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸32克(0.1mol)，在0～-5℃攪拌4小時，TLC檢測，原料基本消失，反應結束。加入50ml水，攪拌1小時，將反應液冷至0℃左右，過濾除去固體，濾液分層，除去水層，有機層用50ml5％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用50ml10％檸檬酸溶液洗一次，再用50ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，除去二氯甲烷，得黃色固體41.9克，含量98.7％(HPLC定量分析法)，收率87.5％。
對比實施例100ml四口反應瓶加入50ml THF和3.2克硝基精氨酸(0.06mol)，攪拌得一混濁液。將液溫冷至-15～-20℃，滴加1克(0.01mol)三乙胺，再滴加1.3克(0.01mol)氯甲酸異丁酯，然後在此溫度下反應10分鐘，滴加1.72克(0.01mol)(2R，4R)-4-甲基哌啶甲酸乙酯。10分鐘後液溫升至室溫，攪拌過夜，反應結束。減壓除去溶劑，加入65ml乙酸乙酯和25ml水，固體全溶後靜置、分層，除去水層，乙酸乙酯層用15ml5％碳酸鈉溶液洗、15ml10％檸檬酸溶液洗、25ml水洗後無水硫酸鈉乾燥，減壓脫除溶劑，得黃色油狀物，重量2.12克，含量97.8％(HPLC定量分析法)，收率45.6％。
權利要求
1.一種阿加曲班中間體的製備方法，其特徵在於它是採用NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸與(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，用DCC作為脫水劑，其反應如下 具體的步驟在二氯甲烷溶劑中依次加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，DCC和NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸，在-5～35℃下攪拌反應1-5小時，反應結束。加入50ml水，攪拌0.5-1小時，將反應液冷至0℃，過濾除去固體，濾液分層，除去水層，有機層分別用5-10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用5-10％檸檬酸溶液洗一次，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，蒸出二氯甲烷，得黃色固體產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的反應物(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯與NG-硝基-N2-tBoc-L-精氨酸的摩爾比1∶1.0～1.2。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的反應物與DCC的摩爾比1∶1～2。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的反應物與二氯甲烷的重量比1∶20～50。
全文摘要
本發明涉及一種阿加曲班中間體的製備方法，它是採用N
文檔編號C07D211/00GK1951916SQ20061012933
公開日2007年4月25日 申請日期2006年11月10日 優先權日2006年11月10日
發明者宋洪海 申請人:天津市煒傑科技有限公司