3-烷氧甲基胺基-1,2,4-苯並三嗪衍生物及製備方法和用途的製作方法

2023-07-30 06:39:01

專利名稱：：3-烷氧甲基胺基-1,2,4-苯並三嗪衍生物及製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明屬化合物製備方法，主要涉及3-垸氧甲基胺基-l，2,4-苯並三嗪衍生物及其製備方法和用途。技術背景腫瘤是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，而實體瘤佔了其中的80%-90%左右。低氧是實體瘤發展過程中必須經歷的環境條件之一，是引起腫瘤耐藥、復發、侵襲和轉移的重要原因。儘管低氧引起腫瘤治療的困難，但是它的存在也為靶向性的腫瘤治療提供了機會。目前，低氧選擇性藥物主要包括以下幾種硝基芳香化合物、醌類、芳香族N-氧化物及金屬配合物。其中，芳香族N-氧化物苯並三嗪-l,4-二氧化物替拉扎明(Tirapazamine，TPZ)，是第一個廣泛研究的低氧生物還原藥物，也是第一個進入臨床研究的芳香族N-氧化物類生物還原藥物。目前，替拉扎明作為化療增敏劑與順鉑合用正處於美國臨床ni期研究中。中國專利《苯並三嗪衍生物的製備及用途》，申請號200510050687.0，中國專利《三嗪氮氧化物及合成方法和用途》，申請號200610052642.1，公開了N-垸基以及N-芳基取代的苯並三嗪類衍生物，藥理學試驗表明該類化合物對低氧下的腫瘤細胞有選擇性抑制作用，可在製備作為低氧選擇性抗腫瘤藥物中應用。該類化合物的構效關係研究表明，苯環引入吸電子基有助於低氧活性的提高，引入給電子基有助於低氧選擇性的提高；3位氨基側鏈的改變中，弓l入親脂性的側鏈對活性有利。專利WO2004/026846公開了一系列DNA靶向性的苯並三嗪類衍生物，該類化合物的結構特徵是將不同的平面含氮雜環作為DNA耙向片段通過各種連接鏈，如垸基、烷胺基、醯胺等，與苯並三嗪母核相連。專利WO2005/082867公開了3位烷胺基長鏈取代或者3位去氨基的苯並三嗪類衍生物及其低氧抗腫瘤生物活性。專利WO2006/104406公開了三環類l,2，4-三嗪氧化物，其結構特徵是在苯並三嗪苯環的不同位置駢入五元、六元環烷基或者雜環，並對3位氨基進行結構改造。4本發明的目的是提供3-烷氧甲基胺基-l，2,4-苯並三嗪衍生物，具有以下結構通式Ri=H、C廠C3烷基、C廠C3烷氧基、滷素、硝基或三氟甲基，R2=Ci-C7開鏈烷基、C廣C7環狀烷基、取代苯甲基或苯乙基，苯甲基或苯乙基中的苯環取代基為Cl-C3垸基、C廣C3垸氧基、滷素、氨基、硝基或三氟甲基，R3=H或C廠C4開鏈烷基。本發明的另一個目的是提供上述目標化合物的製備方法，通過以下步驟實現(1)將3-氨基-苯並三嗪-l-單氧化物(II)與醛投入過量醇溶液中，加熱反應得到3-烷氧甲基胺基-1，2,4-苯並三嗪-1-單氧化物(III);(2)採用間氯過氧苯甲酸氧化3-烷氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪-l-單氧化物(III)，得到終產物3-垸氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪-l，4-二氧化物(IV)。3-氨基-苯並三嗪-l-單氧化物(II)可按照Masson和Tennant報導的方法製備UC7ze肌&c.(B)1970，911-916)，將單氧化物(II)與醛投入過量醇溶液中，加熱反應得到3-垸氧甲基胺基-l,2,4-苯並三嗪-l-單氧化物(in)，最後用間氯過氧苯甲斷MCPBA)對單氧化物(III)進行氧化，得到終產物3-垸氧甲基胺基-1,2，4-苯並三嗪-l，4-二氧化物(IV)。其中化合物I可直接購買。3-氨基-苯並三嗪-l-單氧化物(II)可按照文獻報導的方法製備；將化合物II與不同的醛(多聚甲醛、C2-C5脂肪醛)和過量的醇(d-C7脂肪醇、取代苯甲反應式:醇或苯乙醇)進行反應，通常溫度控制在70。C-9(TC，得到3-垸氧甲基胺基-1,2,4-苯並三嗪-l-單氧化物(III);然後在室溫下，用間氯過氧苯甲酸(MCPBA)氧化化合物III,得到目標化合物3-烷氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪-l,4-二氧化物(IV)，所選溶劑可以為二氯甲垸，氯仿，THF，二氧六環等，經柱層析分離得到產物。本發明的再一個目的是提供3-烷氧甲基胺基-l，2，4-苯並三嗪-l，4-二氧化物衍生物及其生理可接受的鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。所製備的藥物還含有其他抗腫瘤藥物。所述藥物的製劑形式包括液體製劑、顆粒劑、片劑或膠丸。所述藥物的給藥方式包括口服給藥或注射給藥。本發明的有益之處是1.合成化合物所需原料易得，路線較短，且總收率較高。2.與陽性對照相比，3-烷氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪類化合物不僅提高了低氧抗腫瘤活性，同時還提高了低氧抗腫瘤選擇性。此外，其血管外擴散能力也得到顯著改善。3.該3-垸氧甲基胺基-1，2,4-苯並三嗪類化合物可作為潛在的化療增敏劑與順鉑等已知的抗腫瘤藥物合用，達到輔助治療作用。具體實施方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明。實施例l:3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物(III國l)將0.176g(l.lmmol)3—氨基—1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物、0,14g(4.7mmo1)多聚甲醛以及4mL甲醇加入到反應瓶中，90"C反應約3小時，反應結束後，減壓回收溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離得到黃色固體0.16g，收率70.6%。'H-NMR(5,CDC13,400MHz):8.29-8.31(d,1H，《/=8.0Hz，H-8),7.73-7.77(td，1H,/=8.0,1.6Hz，H-6),7.68-7.70(d，1H,/=8.0Hz,H-5)，7.35-7.40(td,1H，《/=8.0，1.6Hz,H-7),6.08(brs，1H，N-H),5.02-5.04(d，2H，■/=7.6Hz,CH2),3.44(s,3H,CH3);IR(KBr):3323，3059，2938,2827，1562,1497，1420,1112，1060，902,761,643,578cm".實施例2:3—乙氧甲基胺基一1，2,4—苯並三嗪一1—單氧化物(III-2)操作過程同實施例1，只是用乙醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.18g，收率74.4%。iH-NMR(5，CDC13，400MHz):8.27-8.29(d，1H，《/=8.0Hz,H-8)，7.71-7.76(td,1H，《/=8.0，1.6Hz,H誦6),7.66-7.68(d，1H,/=8.0Hz,H-5),7.33-7.37(td，1H，《/=8.0，1.6Hz,H國7),6.17(brs，1H，N-H)，5.06-5.08(d,2H,/=7.2Hz,CH2):3.62-3.67(q,2H,/=6.8Hz,CH2)，1.21-1.25(t，3H,/=6.8Hz,CH3);IR(KBr):3309:3059,2970,2915,1567,1495，1406,1316,1064，1006，763，645cm-1.實施例3:3—丙氧甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物(in-3)操作過程同實施例1，只是用丙醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.19g，收率73.8%。^-NMR(5,CDC13，400MHz):8.27-8.29(d,1H,J=8.8Hz,H-8)，7.72-7.76(t,1H,/=7.6Hz,H-6),7.66-7.68(d,IH,/=8.0Hz,H-5)，7.34-7.38(t，1H:/=7.8Hz，H-7)，6.36(brs，IH,N-H),5.06-5.08(d,2H,/=6.8Hz,CH2)，3.53-3.56(t:2H，《/=6.6Hz，CH2)，1.57-1.66(m，2H，CH2),0.89-0.93(t,3H,/=7.4Hz，CH3);IR(KBr):3314,3060，2928,2871，1697，1565，1493,1411，1317,1069,941，758,658,591cm-1.實施例4:3—丁氧甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物(III-4)操作過程同實施例1，只是用丁醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.24g，收率88.0%。'H-NMR(S,CDC13，400MHz):8.27-8.29(d,IH,/=8.0Hz,H-8),7.71-7.75(t,IH,/=8.0Hz,H-6),7,66-7.68(d，1H，/=8.0Hz,H-5),7.33-7.37(t,1H:/=8.0Hz，H-7)，6.38(brs，1H，N-H),5.06-5.08(d，2H，《/=7.2Hz,CH2)，3.57-3.60(t:2H,/=6.8Hz,CH2)，1.54-1.61(m,2H，CH2),1.31-1.40(m,2H，CH2),0.87-0.91(t,3H,/=7.2Hz，CH3);IR(KBr):3311,3063，2945，2865,1564,1491，1415,1357,1237,1074，757，644cm'1.實施例5:3—戊氧甲基胺基一1，2,4—苯並三嗪一1一單氧化物(III-5)操作過程同實施例1，只是用戊醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.23g，收率79.8%。'H-NMR(3,CDC13,400MHz):8.26-8.28(d，1H，《/=8.0Hz,H-8),7.71-7.74(t,1H，《/=7.6Hz,H-6),7.65-7.67(d，IH,/=8.0Hz,H-5),7.32-7.36(t,IH,/=7.8Hz,H-7),6.28-6.31(t,1H，6.8Hz，N-H)，5.06-5.08(d,2H,6.8Hz,CH2)，3.55-3.58(t,2H，/=6.6Hz,CH2)，1.56-1.62(m，2H,CH2),1.28-1.30(m,4H,CH2andCH2),0.84-0.87(t,3H,/=6.8Hz，CH3);IR(KBr):3304,3060，2925,2860,1563，1492,1413,1319,1236，1075,760，647cm".實施例6:3—異戊氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一l一單氧化物(III-6)操作過程同實施例1，只是用異戊醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.24g，收率83.3%。'H-NMR(S，CDC13,400MHz):8.28-8.30(d,IH,/=8.0Hz，H-8)，7.72-7.76(t,IH,/=7.6Hz,H-6),7.66-7.68(d,1H，/=8.0Hz，H-5)，7.34-7.38(t，1H，《/=7.8Hz,H誦7)，5.92-5.94(t，IH,/=6.8Hz，N-H)，5.05-5.07(d，2H,/=7.2Hz,CH2),3.59-3.62(t，2H，/=6.8Hz,CH2),1.67-1.70(m,1H，CH)，1.46-1.51(m，2H,CH2),0.87-0.89(d，6H,/=6.8Hz，CH3andCH3);IR(KBr):3307,3060,2917，2866，1565,1492，1413，1358，1319，1237,1076,763,659cm".實施例7:3—環己氧甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物(ni-7)操作過程同實施例1，只是用環己醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.23g，收率76.3%。！H-NMR(S,CDC13,400MHz):8.27-8.29(d,1H，《/=8.8Hz，H-8)，7.72-7.76(t,1H,/=7,6Hz，H-6),7.65-7.67(d，1H,/=8.0Hz,H-5),7.34-7.38(t,1H,J=8.0Hz，H-7)，6.00-6.04(t,1H，/=6.6Hz,N-H),5.10-5.12(d,2H,7.2Hz,CH2),3.53-3.58(m,1H,CH),1.93-1.96(m,2H，CH2),1.73-1.75(m,2H，CH2),1.17-1.53(m，6H,CH2，CH2andCH2);IR(KBr):3308，3056，2926，2851,1564,1496，1410，1313,1240,1061,763，661cm".實施例8:3—庚氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物(III-8)操作過程同實施例l，只是用庚醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.26g，收率76.3X。！H-NMR(S,CDC13，400MHz):8.26-8.29(dd,1H，J^8.6,1.2Hz,H-8),7.70-7,75(td，1H，/=7.6，1.6Hz,H-6),7.65-7.67(d,1H,/=7.6Hz,H陽5)，7.32-7.37(td，1H，/=7.6,1.2Hz，H-7)，6.09-6.13(t，1H,/=6.8Hz，N-H),5.04-5.06(d,2H,/=7.2Hz，CH2)，3.55-3.58(t,2H,/=6.4Hz,CH2)，1.54-1.62(m，2H，CH2),1.23-1,35(m,8H，4CH2)，0.82-0.89(m,3H,CH3);IR(KBr):3304，3060,2923，2854,1563,1493，1414,1360,1320,1238,1098，761，657cm".實施例9:3—苄氧甲基胺基一l，2,4—苯並三嗪一1一單氧化物(III-9)操作過程同實施例1，只是用苯甲醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.28g，收率90.3%。！H曙NMR(S，CDC13，400MHz):8.28-8.30(d,1H,/=8.0Hz,H-8)，7.73-7.77(td,1H,/=8.0,1.6Hz,H-6)，7.66-7.68(d，1H，《/=8.0Hz，H-5)，7.25-7.39(m,6H,H-7andAr),6.17-6.20(t,1H,/=6.4Hz,N-H),5.13-5.15(d,2H,/=7.6Hz,CH2),4.68-4.70(d,2H，/=8.8Hz,CH2);IR(KBr):3298,3057,2931,2856,1561,1494,1413，1320，1073，955,766,725，659,653，460cm-1.實施例10:3—(對氯苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物(111-10)操作過程同實施例1，只是用對氯苯甲醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.27g，收率77.7%。^-NMR(5,CDC13,400MHz):8.28-8.30(dd,1H,J=8.0,0.8Hz，H-8),7.74-7.78(td,1H,/=8.0,1.6Hz,H-6),7.66-7.68(d,1H,/=8.0Hz,H-5),7.36-7.40(td,1H，/=8.0，1.6Hz，H-7),7.29-7.32(m,4H，Ar)，6.12-6.15(t,1H:J=7.2Hz,N-H)，5.12-5.14(d，2H,/=7.6Hz,CH2),4.64(s,2H,CH2);IR(KBr):3320，3053，2926，2857,16%，1564，1493，1413,1318，1075，950,794,640，586cm-1.8實施例ll:3—(1一苯乙氧)甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪—l一單氧化物(III-ll)操作過程同實施例1，只是用1-苯基乙醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.26g，收率79.8%。tH畫NMR(5,CDC13,400MHz):8.25-8.27(d,1H,/=8.8Hz,H畫8),7.71-7.75(td,1H，/=7.6,0.8Hz,H-6),7.62-7.64(d，1H,/=8.8Hz,H-5)，7.23-7.37(m,6H,H陽7andAr),6.23-6.27(t，1H,/=7.0Hz,N-H),4.93-5.05(m,2H，CH2)，4.71-4.76(q，1H,6.5Hz,CH)，1.44-1.46(d,3H,/=6.8Hz，CH3);IR(KBr):3319，3063，2985,2929,2865,1567，1492，1419，1375,1318,1238,1041:760,685cm-1.實施例12:3—丙氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2,4—苯並三嗪一1一單氧化物(111-12)將0.21g(l.lmmol)3—氨基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物、0.14g(4.7mmo1)多聚甲醛以及4mL丙醇加入到反應瓶中，升溫至回流反應3小時，減壓回收溶劑，用矽膠柱層析分離得到黃色固體0.26g，收率89.7%。'H-NMR(S,CDC13,400MHz):7.61-7.65(m，2H,H畫8andH-5),7.43-7.46(dd，1H，/=8.8,2.4Hz，H匿6)，5.86-5.89(t，1H,/=6.8Hz,N-H)，5.06-5.08(d,2H,/=7.2Hz，CH2),3.95(s,3H,CH3)，3.54-3.57(t，2H,/=6.8Hz，CH2)，1.62-1.67(m,2H，CH2),0.92-0.96(t,3H,J=7.4Hz，CH3);IR(KBr):3330,3104，2945,2864,1564,1507,1395,1253,1171，1069,1023,844，759，646,580cm:實施例13:3—戊氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1_單氧化物(111-13)操作過程同實施例12，只是用戊醇代替丙醇，柱層析後得到黃色固體0.27g，收率84.1%。'H畫畫R(5,CDC13,400MHz):7.58-7.61(m，2H，H-8andH-5),7.40-7.43(dd,1H,/=8.8,2.8Hz,H-6),6.00-6.03(t,1H，《/=6.4Hz，N-H),5.06-5.08(d,2H,/=6.8Hz,CH2)，3.92(s,3H，CH3),3.54-3.57(t,2H,/=6.8Hz,CH2),1.56-1.61(m，2H，CH2),1.29-1.32(m，4H,CH2andCH2),0.84-0.88(t,3H,/=7.0Hz,CH3);IR(KBr):3338，2926,2858，1565,1507,1394，1256,1175，1076,1032,942，844，758，644,568cm".實施例14:3—苄氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物(111-14)操作過程同實施例12,只是用苯甲醇代替丙醇，柱層析後得到黃色固體0.29g，收率84.5%。!H-醒R(5,CDC13,400MHz):7.59-7.61(m,2H,H-8andH-5),7.41-7.44(dd,1H,/=9.6,2.4Hz,H曙6),7.27-7.36(m,5H,Ar隱H),5.86-5.90(t,1H,J=7.2Hz,N-H),5.10-5.12(d,2H,/=7.2Hz，CH2),4.67(s,2H，CH2),3.92(s，3H,CH3);IR(KBr):3311，3054,2935，2848,1568,1504，1393,1310,1264,1124，1058，843,735,688，575cm國1.實施例15:3—(對甲氧基苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1—單氧化物(111-15)操作過程同實施例1，只是用對甲氧基苯甲醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.28g，收率81.6%。H-NMR(S,CDCl3，400MHz):8.27-8.30(dd,1H,/=8.0,0.8Hz，H-8),7.72-7.76(td,1H，《/=8.0，1.6Hz，H-6),7.66-7.68(d，1H,8.0Hz，H-5),7.35-7.39(td,1H,/=8.0，1.2Hz,H-7),7.27-7.30(m,2H,Ar),6.85陽6.卯(m,2H，Ar),6.04-6.07(t，1H,/=6.6Hz，N-H)，5.10-5.12(d，2H,/=6.8Hz，CH2),4.60-4.62(d,2H,■/=5.6Hz,CH2)，3.79-3.80(d,3H，/=6.8Hz，CH3);IR(KBr):3332，3027，2930，2868，1561,1505，1413,1317,1245，1071,954，814,764，644cm人實施例16:3—(對三氟甲基苄氧)甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一1—單氧化物(111-16)操作過程同實施例1，只是用對三氟甲基苯甲醇代替甲醇，柱層析後得到黃色晶體0.27g，收率70.1%。^-NMR(S,DMSO-d6,400MHz):9.17-9.21(t,1H,/=7.0Hz，N-H)，8.23-8.25(d，1H,/=8.4Hz,H-8),8.17-8.19(d，1H,/=8.4Hz，H-6)，7.96-8.00(t,1H,/=8.0Hz,H-5),7.62-7.67(m,3H,H-7andAr),7.54-7.56(d，2H,/=8.4Hz,Ar),4.97-4.99(d，2H，6.8Hz，CH2)，4.70(s,2H,CH2);IR(KBr):3297，3065,2930，2858，1564,1497，1416，1327，1064,1105,1072,953,821，763，659cnT1.實施例17:3—(間硝基苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物(111-17)操作過程同實施例l，只是用間硝基苯甲醇代替甲醇，柱層析後得到黃色固體0.25g，收率69.50%。^-NMR(S，DMSO-d6，400MHz):8.73-8.76(t，1H，《/=6.4Hz,N-H)，8.16-8.18(m,2H,Ar),8.09-8.11(dd,1H，《/=8.0,1.2Hz，H-8),7.82-7.86(td,1H，/=8.0，1.2Hz,H畫6)，7.78-7.80(d,1H，/=8.0Hz,H-5),7.59-7.65(m,2H，Ar),7.41-7.45(td，1H,/=8.0,1.6Hz,H-7)，4.97-4.99(d,2H,/=6.8Hz,CH2),4.73(s,2H,CH2);IR(KBr):3324,3091,2941，2835，1564，1527,1412,13471121,1065，943，809,761，664cm國1.實施例18:3—(1一苯乙氧)甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一l一單氧化物(111-18)操作過程同實施例12，只是用l一苯基乙醇代替丙醇，柱層析後得到黃色晶體0.30g，收率83.7%。！H-NMR(S,CDC13，400MHz):7.56-7.60(m,2H，H-8andH-5)，7.41-7.44(dd，1H,J=9.2,2.8Hz，H-7),7.25-7.36(m,5H,Ar)，5.79-5.83(t，1H，/=6.8Hz，N-H)，4.91-5.04(m,2H，CH2),4.70-4.75(q,1H，《/=6.4Hz,CH),3.93(s,3H,CH3),1.46-1.47(d,3H,J=6.4Hz,CH3);IR(KBr):3308,3050，2933,2846，1571,1502,1379,1305,1257,1121,1053，837,729，686,561cm陽1,實施例19:3—甲氧甲基胺基—1，2,4—苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-1)將45mg(0.22mmol)3—甲氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一l一單氧化物溶解於4mL二氯甲烷中，並加入37mg(0.44mmol)NaHCO3固體，室溫下攪拌。同時，將74mg(0.30mmo1)間氯過氧苯甲酸(MCPBA)溶於2mL的二氯甲垸中，滴加入上述單氧化物溶液中，然後室溫反應45小時，減壓回收溶劑，剩餘物經矽膠柱層析得到紅色固體25mg，收率51.0%，熔點177180°C。'H-NMR(S，CDC13,400顧z):8.36-8.39(m,2H，H-8andH-5),7.91-7.95(t，1H,/=7.4Hz,H-6),7.82(brs，1H，N畫H),7.58-7.62(t，1H，7.8Hz，H-7),5.07-5.08(d2H，/=5.6Hz，CH2)，3.44(s，3H,CH3);IR(KBr):3248,3075,2946，2837，1598，1491,1403,1353，1116，1080，951，902,857,767,660,558cm—1.實施例20:3—乙氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-2)操作過程同實施例19，只是用3—乙氧甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1—單氧化物，柱層析後得到紅色固體31mg，收率59.7%，熔點162~166°C。^-NMR(S,CDC13，400MHz):8.35-8.39(m,2H，H陽8andH-5),7.90-7.94(t，1H,/=7.6Hz,H-6)，7.82(brs，1H，N-H)，7.56-7.60(t,1H，《/=7.8Hz，H-7),5.11-5.12(d,2H，《/=6.0Hz，CH2):3.63-3.68(q,2H，/=7.2Hz，CH2)，1.21-1.25(t,3H,/=7.2Hz,CH3);IR(KBr):3231:3094,2974,2859，1591，1492，1417，1339，1177，1110，1061,948,767，653，510cm-1.實施例21:3—丙氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪—1，4一二氧化物(IV-3)操作過程同實施例19，只是用3—丙氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1—單氧化物，柱層析後得到紅色固體32mg，收率58.2%，熔點160~163°C。^-NMR(S,CDC13,400MHz):8.32-8.35(m,2H，H國8andH-5)，7.87-7.91(m，2H,H國6andN-H),7.53-7.57(t,1H,/=8.0Hz,H-7),5.08-5.09(d，2H，/=5.6Hz,CH2)，3.50-3.53(t,2H:J=6.8Hz,CH2)，1.53-1.62(m,2H,CH2),0.86-0.91(t,3H,/=7.4Hz，CH3);IR(KBr):3243,3100，2926,2862,1595，1492,1416,1175,1076,946,765,653,510cm-1.實施例22:3—丁氧甲基胺基一1，2，4-苯並三嗪一l，4一二氧化物(IV-4)操作過程同實施例19，只是用3—丁氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體32mg，收率58.2%，熔點158160°C。'H-NMR(5,CDC13,400MHz):8.35-8.37(m，2H,H曙8andH-5),7.89-7.93(t,1H，/=7.2Hz,H隱6)，7.72(brs,1H，N-H)，7.56-7.60(t，1H,/=8.0Hz，H畫7),5.09-5.10(d，2H,/=5.6Hz，CH2)，3.56-3.59(t，2H,J-6.6Hz，CH2),1.53-1.60(m,2H，CH2),1.33-1.38(m,2H,CH2)，0.88-0.91(t,3H,戶7.4Hz,CH3);IR(KBr):3254,3027,2949,2860,1598，1492,1413,1350,1175，1079,944，860，766,721，652cm".實施例23:3—戊氧甲基胺基1，2,4—苯並三嗪一l，4一二氧化物(IV-5)操作過程同實施例19，只是用3—戊氧甲基胺基—1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體38mg，收率62.2%，熔點133135°C。'H-NMR(5,CDC13，400MHz):8.37-8.39(m,2H,H-8andH-5)，7.91-7.95(t，1H,7.6Hz,H-6),7.87(brs，1H,N曙H),7.57-7.61(t,1H,/=8.0Hz，H-7)，5.11-5.12(d，2H,/=5.6Hz,CH2)，3.57-3.60(t，2H，/=6.4Hz,CH2),1.56-1.63(m,2H,CH2),1.29-1.35(m，4H，CH2andCH2),0.86-0.90(t,3H,/=7.4Hz，CH3).實施例24:3—異戊氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV國6)操作過程同實施例19，只是用3—異戊氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪—l一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體39mg，收率63.9%，熔點153~156°C。'H-NMR(5,CDC13,400MHz):8.36-8.38(m，2H,H-8andH-5)，7.90-7.94(t，1H,J=7.2Hz,H-6)，7.79(brs,1H，N陽H)，7.56-7.60(t，1H,/=8.0Hz，H-7)，5.10-5.11(d,2H,/=5.6Hz,CH2),3.59-3.62(t,2H,/=6.8Hz,CH2)，1.63-1.70(m,2H,CH2),1.46-1.51(m,1H，CH)，0.88-0.90(d,6H,/=6.4Hz,CH3andCH3).實施例25:3—環己氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV-7)操作過程同實施例19，只是用3—環己氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一1—單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一l，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物，柱層析後得到紅色固體33mg，收率51.7%，熔點154159。CJH-NMR(5,CDCl3,400固z):8.32-8.36(m，2H，H-8andH-5),7.88-7.92(t,1H，《/=7.8Hz,H-6),7.80(brs，1H,N-H),7.53-7.57(t，1H,8.0Hz，H-7)，5.12-5.14(d，2H，/=6.0Hz,CH2),3.52-3.56(m,1H，CH)，1.89-1.92(m,2H,CH2),1.71-1.73(m，2H，CH2),1.21-1.38(m,6H,CH2,CH2andCH2).實施例26:3—庚氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV-8)操作過程同實施例19，只是用3—庚氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體38mg，收率56.7%，熔點136~139°C。^-NMR(5，CDC13,400MHz):8.33-8.36(m,2H,H-8andH-5),7.90-7.93(t,1H,/=7.6Hz,H畫6),7.88(brs，1H,N-H)，7.53-7.58(t，1H，/=8.0Hz,H-7),5.08-5.09(d,2H,6.4Hz,CH2)，3.54-3.57(t，2H，6.4Hz，CH2),1.52-1.59(m,2H，CH2)，1.22-1.34(m，8H,4CH2)，0.82-0.88(m,3H，CH3).實施例27:3—苄氧甲基胺基一1，2,4—苯並三嗪一l，4一二氧化物(IV-9)操作過程同實施例19，只是用3—苄氧甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪一l一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一l，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體35mg，收率53.4%，熔點158162°C。'H-NMR(S,DMSO-d6,400顧z):9.18-9.21(t，1H,/=6.8Hz,N-H)，8.23-8.25(d,1H,/=9.2Hz,H-8),8.18-8.20(d,1H，/=9.2Hz,H-5),7.95-7.99(td，1H，/=8.0，1.2Hz,H-6),7.61-7.65(td,1H,/=8.0,0.8Hz，H-7),7.29-7.35(m,5H,Ar)，4.94-4.96(d,2H，/=6.4Hz,CH2),4.59(s,2H,CH2);IR(KBr):3342,2925,2857,1601,1491,1409，1347,1172:1079,962,854,723cm".實施例28:3—(對氯苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV-10)操作過程同實施例19，只是用3—(對氯苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體36mg，收率49.3%，熔點196198°CH-NMR(5,CDC13400MHz):8.34-8.38(m,2H，H-8andH-5),7.91-7.94(t,1H,/=7.6Hz，H畫6)，7.88(brs,1H，N-H),7.57-7.61(t,1H,/=8.0Hz，H-7)，7.27(s，4H,Ar),5.16-5.18(d,2H，/=6.4Hz，CH2)，4.64(s,2H,CH2);IR(KBr):3234,3100,2932，2821,1595,1490,1413,1341,1175，1077,953，859,767,654,560cm—1.實施例29:3—(1一苯乙氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV-ll)操作過程同實施例19，只是用3—(1一苯乙氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1—單氧化物，柱層析後得到紅色固體38mg，收率55.4%，熔點149152°C。'H-NMR(5，CDC13:400MHz):8.28-8.36(m,2H,H-8andH畫5)，7.87-7.91(t,1H，J=7.8Hz,H-6),7.67(brs,1H,N-H)，7.54-7.58(t,1H，《/=7.8Hz,H-7)，7.16-7.35(m,5H，Ar),4.93-5.10(m,2H,CH2)，4.70-4.74(q,1H,J=6.8Hz,CH),1.44-1.46(d,3H，/=6.8Hz,CH3).實施例30:3—丙氧甲基胺基一7—甲氧基一l，2,4—苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-12)操作過程同實施例19，只是用3—丙氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基—1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體33mg，收率53.6%，熔點148153°C。'H-NMR(3,CDC13，400MHz):8.22-8.24(d，1H，《/=9.6Hz，H-8)，7.71-7.74(t,1H,/=6.8Hz，N陽H),7.58-7.59(d,1H，/=2.4Hz，H-5),7.49-7.52(dd,1H，/=9.6,2.8Hz，H-6)，5.05-5.07(d，2H，《/=6.8Hz,CH2)，3.95(s,3H,CH3),3.50-3.53(t,2H,/=6.8Hz，CH2)，1.53-1.62(m,2H,CH2)，0.86-0.90(t，3H，/=7.2Hz，CH3);IR(KBr):3253,3077，2930，2867，1592，1507，1388，1335,1250，1119，1084，969，731,633，550cm-1,實施例31:3—戊氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-13)操作過程同實施例19，只是用3—戊氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體42mg，收率62.0%，熔點133~135°C。'H-NMR(S，CDC13,400MHz):8.23-8.25(d,1H,/=9.2Hz，H國8)，7.67-7.70(t，1H,/=6.6Hz,N-H)，7.59-7.60(d,1H，《/=2.8Hz，H-5),7.50-7.53(dd,1H，《/=9.6,2.4Hz，H-6)，5.05-5.07(d,2H,/=7.2Hz,CH2)，3.95(s，3H,CH3)，3.53-3.57(t，2H,/=6.6Hz,CH2),1.53-1.60(m，2H，CH2)，1.26-1.31(m，4H,CH2andCH2)，0.84-0.87(t,3H，/=7.0Hz,CH3).實施例32:3—苄氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2,4—苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-14)操作過程同實施例19，只是用3—苄氧甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體35mg，收率48.6%，熔點148152°C。^-NMR(S，CDC13,400MHz):8.21-8.23(d,1H,/=9.2Hz,H-8),7.74-7.77(t，1H，J=6.8Hz，N-H)，7.59-7.60(d,1H,/=2.4Hz，H-5),7.50-7.53(dd,1H，J=9.2,2.4Hz，H-6),7.22-7.34(m,5H,Ar),5.13-5.15(d，2H,/=6.8Hz，CH2),4.66(s，2H，CH2)，3.95(s,3H,CH3);IR(KBr):3256,2939,2821，1604，1504,1383,1328,1259,1112,1015，970,835,788，691,554cm".實施例33:3—(對甲氧基苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1，4一二氧化物(IV-15)操作過程同實施例19，只是用3—(對甲氧基苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體36mg,收率52.8%，熔點174~177°C。'H-NMR(S,CDC13,400顧z):8.31-8.36(m，2H,H-8andH-5),7.89-7.91(m,2H,H-6andN-H),7.55-7.59(t,1H，/=8.0Hz，H隱7),7.25-7.27(d,2H,/=8.0Hz,Ar)，6.82-6.84(d,2H,/=8.4Hz,Ar)，5.15(s，2H,CH2)，4.59(s,2H,CH2),3.75(s，3H，CH3);IR(KBr):3236,3103，2924,2876,1597,1504,1414,1344，1245，1175，1115，1064,953,859，766,720,654，527cm".實施例34:3—(對三氟甲基苄氧)甲基胺基一1，2，4—苯並三嗪-1，4—二氧化物(IV-16)操作過程同實施例19，只是用3—(對三氟甲基苄氧)甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體37mg，收率45.9%，熔點1卯193。C。^-NMR(8,DMSO-d6,400MHz):8.73-8.76(t,1H,/=5.8Hz，N-H)，8.17-8.19(d，1H,/=8.4Hz，H-8),7.83-7.86(t,1H,J=7.6Hz,H-5)，7.63-7.68(m,3H，H-6andAr)，7.55-7.57(d,2H,■/=8.0Hz,Ar),7.41-7.45(t,1H,/=7.8Hz,H-7),4.95-4.97(d,2H,/=6.他，CH2),4.69(s，2H,CH2).實施例35:3—(間硝基苄氧)甲基胺基一1，2,4—苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-17)操作過程同實施例19，只是用3—(間硝基苄氧)甲基胺基—1，2，4—苯並三嗪一1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體27mg，收率35.8%,熔點186~189°C。'H-NMR(5，DMSO-d6，400MHz):9.20-9.23(t，1H,/=6.4Hz,N誦H),8.22-8.26(d，1H，J=8.4Hz,H國8)，8.17-8.19(m，2H,H-5andAr)，8.08-8.10(d，1H，《/=8.4Hz,Ar),7.96-8.00(t,1H，/=7.8Hz,H-6),7.79-7.81(d，1H,/=7.2Hz,H隱7)，7.59-7.66(m,2H,Ar),4.99-5.01(d，2H，《/=6.4Hz，CH2)，4.74(s，2H，CH2);IR(KBr):3241,3101,2932,2825,1593，1527，1415，1350,1176,1077，950,732，654,555cm-1.實施例36:3—(1一苯乙氧)甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4—苯並三嗪一1，4—二氧化物(IV-18)操作過程同實施例19，只是用3—(1—苯乙氧)甲基胺基一7—甲氧基一1，2，4一苯並三嗪—1一單氧化物代替3—甲氧甲基胺基一1，2，4一苯並三嗪一1一單氧化物，柱層析後得到紅色固體35mg，收率46.7%，熔點156~159°C。!H-NMR(S，CDC13,400MHz):8.17-8.20(d,/=9.6Hz,1H,H-8),7.59-7.60(d,/=2.4Hz,1H，H-5)，7.49-7.52(m，2H,H-6andN-H)，7.26-7.34(m,4H，Ar)，7.16-7.20(t,1H,/=7.2Hz,Ar),4.90-5.07(m,2H,CH2)，4.68-4.73(q,1H，《/=6.4Hz,CH),3.96(s,3H,CH3),1.43-1.45(d，3H,/=6.4Hz，CH3).實施例37:體外低氧抗腫瘤活性以及低氧選擇性的測定採用MTT法測定替拉扎明及所合成的3-烷氧甲基胺基-l,2,4-苯並三嗪類化合物對以下腫瘤細胞的體外抑制作用，並計算IC5o值白血病細胞K562，肝癌細胞7721，肺癌細胞A549，人前列腺細胞PC-3，人口腔上皮癌細胞KB。藥理研究表明，所合成的3-烷氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪類衍生物在多個細胞株中均顯示出良好的抑瘤活性，部分化合物的低氧活性和選擇性明顯優於陽性對照，說明它們是有前景的低氧選擇性化合物。實驗結果參見表1和表2。表1苯並三嗪類化合物對各個細胞株的低氧活性和選擇性數據ICso(肝癌細胞7721，ICso(白血病細胞K562,^M)HM)序號結構式"hypoxianomaxiahypoxianomaxia4.7532.791.8119.412.486.673.097.8formulaseeoriginaldocumentpage170.8114.51.853.262.4712.92.248.721,072.883.524.280,5512.860.457.111.1921.390.2427.521.521.960.6620.10細>1001.14>1000.528.540.655.65IV-10IV-11IV-12IV-13IV-14IV-15IV-16IV-17表2苯並三嗪類化合物對各個細胞株的低氧活性和選擇性數據IC5c(肺癌細胞IC5C(人前列腺癌~~IQo(人口腔上皮,A仏^A549,pM)細胞PC陽3，nM)癌細胞KB，nM)結構式hypoxianomaxiahypoxianomaxiahypoxianomaxiaIV-187.431.937.4318.716.297.452.777.459,071.5810.524.2910.5222.542.807.463.747.4610.211.956.312.326.3115.241.756.462.906.4639.541.22tableseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage214.472.504.472.5018.122.40.327.643.327.6414.214.066.58>1006.58>100>100>1003.442.893.442.8916.60.580.223.130.223.1312.410.2權利要求1.一種3-烷氧甲基胺基-1，2，4-苯並三嗪-1，4-二氧化物衍生物，其特徵是具有以下結構通式R1＝H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、硝基或三氟甲基，R2＝C1-C7開鏈烷基、C1-C7環狀烷基、取代苯甲基或苯乙基，苯甲基或苯乙基中的苯環取代基為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、滷素、氨基、硝基或三氟甲基，R3＝H或C1-C4開鏈烷基。2.根據權利要求1所述的3-垸氧甲基胺基-l，2,4-苯並三嗪-l，4-二氧化物衍生物的製備方法，其特徵是通過以下步驟實現(1)將3-氨基-苯並三嗪-i-單氧化物(n)與醛投入過量醇溶液中，加熱反應得到3-垸氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪-l-單氧化物(III);(2)採用間氯過氧苯甲酸氧化3-烷氧甲基胺基-l,2,4-苯並三嗪-l-單氧化物(III)，得到終產物3-烷氧甲基胺基-l，2，4-苯並三嗪-l,4-二氧化物(IV);反應式是3.根據權利要求2所述的3-垸氧甲基胺基-l,2，4-苯並三嗪-l,4-二氧化物衍生物的製備方法，其特徵是步驟(1)中所述的醛為多聚甲醛或C2-C5的脂肪醛，所述的醇為CrC7的脂肪醇、取代苯甲醇或苯乙醇。4.根據權利要求1所述的3-烷氧甲基胺基-l，2，4-苯並三嗪-l，4-二氧化物衍生物在製備治療腫瘤藥物中的應用。5.根據權利要求1所述的3-烷氧甲基胺基-l,2,4-苯並三嗪-l，4-二氧化物衍生物的生理可接受的鹽在製備治療抗腫瘤藥物中的應用。6.根據權利要求4或5所述的應用，其特徵是所製備的藥物還含有製劑允許的藥物賦形劑或載體。7.根據權利要求4或5所述的的應用，其特徵是所製備的藥物還含有其他抗腫瘤藥物。8.根據權利要求4或5所述的應用，其特徵是所述藥物的製劑形式包括液體製劑、顆粒劑、片劑或膠丸。9.根據權利要求8所述的應用，其特徵是所述藥物的給藥方式包括口服給藥或注射給藥。全文摘要本發明提供3-烷氧甲基胺基-1，2，4-苯並三嗪衍生物，通過將3-氨基-苯並三嗪-1-單氧化物(II)與醛投入過量醇溶液中，加熱反應，再用間氯過氧苯甲酸對單氧化物進行氧化，得到終產物3-烷氧甲基胺基-1，2，4-苯並三嗪-1，4-二氧化物(IV)。本發明合成的化合物所需原料易得，路線較短，且總收率較高；提供的衍生物不僅提高了低氧抗腫瘤活性，同時還提高了低氧抗腫瘤選擇性。此外，其血管外擴散能力也得到顯著改善，可在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明提供的衍生物的結構通式如上所示。文檔編號A61P35/00GK101328154SQ20081012008公開日2008年12月24日申請日期2008年7月18日優先權日2008年7月18日發明者何俏軍,晴夏,波楊,榮盛,胡永洲申請人:浙江大學