一種基於「NiMS」系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片的製作方法
2023-07-30 09:43:36 1
專利名稱：一種基於「NiMS」系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口 腔速崩微囊片及其製備方法。
背景技術：
暈動病是由於異常的運動刺激而引起的一系列神經系統功能紊亂症候群， 其發病機制尚未明確，但普遍認為與前庭系統膽鹼能功能亢進密切相關。氫溴 酸東莨菪鹼可阻斷M膽鹼受體,抑制中樞作用，主要用於防治暈動病。氫溴酸東莨 菪鹼無嗅無味，易溶於水，目前臨床上所用劑型主要為口服的片劑和注射用的 針劑,這在無飲用水或無注射條件的情況下，特別是外出旅遊時帶來諸多不便， 而且口服片劑或注射用針劑往往會引起藥物吸收的異常高血藥濃度，藥物副作 用大。
MMS系統是近年來用於藥物包載的新技術，其將藥物製成納米粒後，經噴 霧乾燥微囊化構成含藥NiMS系統,具有緩控釋作用，提高其對環境穩定性，使藥 物的釋放更加安全可控，可作為口服給藥後在胃腸道特定部位高效吸收的優良 載體，但至今未見有關基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片及 其製備方法的報導。
發明內容
本發明提供一種基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片及其 製備方法。
本發明基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片由含氫溴酸東 莨菪鹼的"NiMS"系統和輔料製成，是以殼聚糖為載體，包載氫溴酸東莨菪鹼 的納米粒，該納米粒與游離於膠液中的藥物以羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料，經纖維素的濃度均為0. 1% 1%(g / ml)，溶脹過夜即可；
II.製備交聯劑三聚磷酸鹽溶液
將三聚磷酸鈉溶於蒸餾水，濃度為O. 1% 1% (g/ml)，此為交聯劑； III.製備載藥殼聚糖納米粒
(1) 將氫溴酸東莨菪鹼分散於上述II製得的交聯劑，得含氫溴酸東莨菪鹼
的交聯劑；或將氫溴酸東莨菪鹼上述I製得的殼聚糖溶液中，得含氫溴 酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液；
(2) 在20。C 6(TC下，以300 1000轉/分鐘持續攪拌，將II製得交聯劑緩 慢滴加於含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液中，或將含氫溴酸東莨菪鹼的交 聯劑滴加入I製得的殼聚糖溶液中，再繼續攪拌反應10 20分鐘，，即得 含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖納米粒懸液，其中，氫溴酸東莨菪鹼濃度為 0. 1% 0. 5% (g / ml);
IV.製備載藥"MMS"系統
將III中製備的氫溴酸東莨菪鹼殼聚糖納米粒懸浮液噴霧乾燥製成微球，即 得到氫溴酸東莨菪鹼"NiMS"系統；
2)製備氫溴酸東莨菪鹼口腔微囊片
按配比，將上述載藥"NiMS"系統與微晶纖維素、甘露醇、乳糖按等量遞加 法過篩混勻後，加入適量乙烯吡咯烷酮水溶液，進行溼法制粒，50 7(TC烘乾l 2小時，整粒後加羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基於"NiMS" 系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔微囊片。
2.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(w/w)如下 載藥"NiMS"系統 30/0 微晶纖維素 40%羧甲基澱粉鈉
5%
甘露醇 木糖醇 硬脂酸鎂 微粉矽膠
50%
1%
0. 5%
0. 2%
乙烯吡咯垸酮 1% 。
3.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(w/w)如下:
載藥"NiMS"系統
微晶纖維素
羧甲基澱粉鈉
甘露醇
乳糖
木糖醇
2. 5%
微粉矽膠 乙烯吡咯烷酮
40%
10%
40%
5%
1%
0, 5%
0. 2%
1. 5%
4.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(w/w)如下:
載藥"NiMS"系統 2%
微晶纖維素
羧甲基澱粉鈉
甘露醇
乳糖
木糖醇
40%
10%
40%
3%
1%即得基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔微囊片。
經崩解時限檢查實驗，得到崩解時間為30 60s，經釋放度實驗，得到在 37'C水中30min的累積釋放度為5% 25%。
本發明提供的上述方法還可用於製備其他載藥"NiMS"系統及其口腔速崩微
本發明氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片服用方便，可在口腔內通過唾液溶 解迅速崩解，不需飲用水就可吞服，且"NiMS"系統具有緩釋作用，不會引起藥 物吸收的異常高血藥濃度，從而降低了藥物副作用，並可減少局部剌激，能夠 滿足特殊條件和特殊人群需要，特別是老年人、兒童和吞咽困難的患者。
具體實施例方式
現結合實施例，對本發明作進一步的描述，但本發明的保護範圍並不限於實 施例。
實施例l:製備基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片 1.製備氫溴酸東莨菪鹼"NiMS"系統(簡稱載藥"MMS"系統)
1)製備含氫溴酸東茛菪鹼的殼聚糖溶液
取殼聚糖150mg，羥丙甲纖維素90 mg，溶解於300ml 0. 3%的稀醋酸中， 得0.5%殼聚糖溶液,溶脹過夜後，向其中加入氫溴酸東莨菪鹼粉末80mg，制 成含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液；
2) 製備三聚磷酸鹽溶液
用蒸餾水配製濃度為0. 5%的三聚磷酸鹽溶液；
3) 製備氫溴酸東莨菪鹼"NiMS"系統
在4(TC下，以600轉/分鐘持續攪拌，將上述0. 5%三聚磷酸鹽溶液緩慢 滴加於含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液，再繼續攪拌10分鐘，即得氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖納米粒混懸液，將該混懸液經噴霧乾燥機噴霧乾燥製成微
球，即為氫溴酸東莨菪鹼"NiMS"系統。
經高效液相和雷射粒度分析儀檢測，得到的"NiMS"系統包封率為93%， 平均粒徑為1.2um。
2.製備氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片，組分和配比(w/w)如下
載藥"NiMS"系統 3%
微晶纖維素 40%
羧甲基澱粉鈉 5%
甘露醇 50%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉矽膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1%
按配比，稱取載藥"MMS"系統和輔料總量為100g，將氫溴酸東莨菪鹼"NiMS" 系統與微晶纖維素、甘露醇按等量遞加法過篩混勻，加入濃度為5%乙烯吡咯烷 酮水溶液20ml，進行溼法制粒，6(TC烘乾1小時，整粒後加羧甲基澱粉鈉、微 粉矽膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔微
經崩解時限檢查實驗，得到崩解時限為34s，經釋放度實驗，得到在37"C
水中30min累積釋放度為7. 90%。
實施例2.製備基於"NiMS"系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片 取殼聚糖150mg，羥丙甲纖維素150 mg，溶解於300ml 0. 3%的稀醋酸中，溶
脹過夜，其餘同實施例l。得到得到的"NiMS"系統包封率為9偶，平均粒徑為1. 5 ti m。
實施例3.
按照以下配比(W/W)製備氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片:
載藥"NiMS"系統(同實施例1) 2. 5%
微晶纖維素 40%
羧甲基澱粉鈉 10%
甘露醇 40%
乳糖 5%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉矽膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1.5%
其餘同實施例1，得到的氫溴酸東莨菪鹼口腔速溶崩微囊片的崩解時間為 48s，在37。C水中30min的累積釋放度為17%。 實施例4.
按照以下配比(W/W)製備氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(同實施例1) 2%
微晶纖維素 40%
羧甲基澱粉鈉 10%
甘露醇 40%
乳糖 3%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%微粉矽膠 0. 2%
乙烯吡咯烷酮 1%
其餘同實施例1，得到的氫溴酸東莨菪鹼口腔速溶崩微囊片的崩解時間為
45s，在37"C水中30min的累積釋放度為21。/0。 實施例5.
按照以下配比"AO製備氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(同實施例1) 2. 5%
微晶纖維素 40%
羧甲基澱粉鈉 10%
可壓性澱粉和R露醇 40%
乳糖 5%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0.5%
微粉矽膠 0.2%
乙烯吡咯烷酮 1.5%
其餘同實施例1，得到的氫溴酸東莨菪鹼口腔速溶崩微囊片的崩解時間為 50s，在37"C水中30min的累積釋放度為20%。 實施例6.
按照以下配比(W/W)製備氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片
載藥"NiMS"系統(同實施例1) 2%
微晶纖維素 40%
低取代羥丙基纖維素和羧甲基澱粉鈉 10%
甘露醇 ' 40%乳糖 3%
木糖醇 1%
硬脂酸鎂 0. 5%
微粉矽膠 0. 2%
乙烯吡咯垸酮溶液 2%
製備方法同實施例1，得到的氫溴酸東莨菪鹼口腔速溶崩微囊片的崩解時間
為52s，在37"C水中30min的累積釋放度為23%。
權利要求
1.一種基於「NiMS」系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片的製備方法，組分和配比(w/w)如下載藥「NiMS」系統0.5％～5％引溼劑 10％～50％崩解劑 5％～30％填充劑 30％～50％矯味劑 0.5％～2％潤滑劑 0.1％～1％助流劑 0.1％～1％粘合劑 0.1％～5％其中，載藥「NiMS」系統為含0.1％～1.0％(w/w)氫溴酸東莨菪鹼的「NiMS」系統；引溼劑為微晶纖維素；崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素的一種或多種；填充劑為甘露醇和/或可壓性澱粉；矯味劑為木糖醇；潤滑劑為硬脂酸鎂；助流劑為微粉矽膠；粘合劑為乙烯吡咯烷酮，配成水溶液，濃度為1％～10％；製備步驟如下1)製備氫溴酸東莨菪鹼「NiMS」系統I.製備殼聚糖溶液將一定量的殼聚糖和羥丙甲纖維素溶解於稀醋酸中，殼聚糖濃度和羥丙甲纖維素的濃度均為0.1％～1％(g/ml)，溶脹過夜即可；II.製備交聯劑三聚磷酸鹽溶液將三聚磷酸鈉溶於蒸餾水，濃度為0.1％～1％(g/ml)，此為交聯劑；III.製備載藥殼聚糖納米粒(1)將氫溴酸東莨菪鹼分散於上述II製得的交聯劑，得含氫溴酸東莨菪鹼的交聯劑；或將氫溴酸東莨菪鹼上述I製得的殼聚糖溶液中，得含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液；(2)在20℃～60℃下，以300～1000轉/分鐘持續攪拌，將II製得交聯劑緩慢滴加於含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖溶液中，或將含氫溴酸東莨菪鹼的交聯劑滴加入I製得的殼聚糖溶液中，再繼續攪拌反應10～20分鐘，，即得含氫溴酸東莨菪鹼的殼聚糖納米粒懸液，其中，氫溴酸東莨菪鹼濃度為0.1％～0.5％(g/ml)；IV.製備載藥「NiMS」系統將III中製備的氫溴酸東莨菪鹼殼聚糖納米粒懸浮液噴霧乾燥製成微球，即得到氫溴酸東莨菪鹼「NiMS」系統；2)製備氫溴酸東莨菪鹼口腔微囊片按配比，將上述載藥「NiMS」系統與微晶纖維素、甘露醇、乳糖按等量遞加法過篩混勻後，加入適量乙烯吡咯烷酮水溶液，進行溼法制粒，50～70℃烘乾1～2小時，整粒後加羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂混勻壓片，即得基於「NiMS」系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔微囊片。
2.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(w/w)如F: 載藥"NiMS，，系統 3% 微晶纖維素 40%羧甲基澱粉鈉甘露醇木糖醇硬脂酸鎂微粉矽膠5%50%1%0. 5% 0. 2%乙烯吡咯垸酮 1% 。
3.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(w/w)如下:2. 5%載藥"NiMS"系統2微晶纖維素鄉羧甲基澱粉鈉10%甘露醇40%乳糖5%木糖醇1%硬脂酸鎂0. 5%微粉矽膠0. 2%乙烯吡咯烷酮1. 5%
4.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於組分和配比(W/W)如下:載藥"NiMS"系統 2%40%微晶纖維素 羧甲基澱粉鈉 甘露醇 乳糖 木糖醇鹿 鄉 3% 1%硬脂酸鎂 0. 5%微粉矽膠 0.2%乙烯吡咯烷酮 1% 。
5.權利要求1、 2、 3或4所述方法製備的基於"NiMS"系統的氫溴酸東茛菪鹼口腔速崩微囊片。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種基於「NiMS」系統的氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片及其製備方法。本發明口腔速崩微囊片由含氫溴酸東莨菪鹼「NiMS」系統和輔料製成。輔料包括微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、甘露醇、乳糖、木糖醇、硬脂酸鎂、微粉矽膠等。本發明氫溴酸東莨菪鹼口腔速崩微囊片服用方便，可在口腔內通過唾液溶解迅速崩解，不需飲用水就可吞服，且「NiMS」系統具有緩釋作用，不會引起藥物吸收的異常高血藥濃度，降低了藥物副作用，並可減少局部刺激，能夠滿足特殊條件和特殊人群需要，特別是老年人、兒童和吞咽困難的患者。
文檔編號A61K9/20GK101669917SQ20091019614
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月23日 優先權日2009年9月23日
發明者呂維玲, 朱全剛, 李鳳前, 胡晉紅 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學