一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑及其製備方法
2023-07-30 01:08:31 1
專利名稱：一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬製藥領域，涉及一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，具體涉及一種含烏頭類藥材提取物的軟膏劑及其製備方法。
背景技術：
烏頭類藥材包括草烏、川烏及附子等。草烏在《中國藥典》2000年版一部中收載的是毛茛科植物北烏頭Aconitum kusnezoffiiReichb.的乾燥塊根。此外，同屬植物華烏頭A.chinese Paxt.、紫草烏A.delavayi Franch.、黃草烏A.vilmorinianum Kom.和滇西嘟拉A.bulleyanum Diels等的塊根也作「草烏」用。四川等地將野生的川烏用作草烏。川烏為同屬植物烏頭A.carmichaeliDebx.的母根，其子根為附子。
烏頭類藥材有大毒。具祛風溼、止痛的功效，用於風溼關節痛，中風癱瘓，神經痛，疔瘡等。烏頭類藥材的有效成分—烏頭類生物鹼雖然毒性大，但療效強，具有非成癮性，因此仍為常用中藥。烏頭類藥材的應用較多，但各地的基源植物不同、產地來源、炮製方法和質控水平不一，使其質量差別較大，造成了不少中毒事件。因此，製備穩定、高效低毒的烏頭類藥材提取物及其製劑，並用較先進合理的技術來控制質量，將大大提高該類藥材的「安全、有效、可控」。
目前，烏頭類藥材的給藥方式有注射、口服和外用三種。其中注射和口服給藥需對烏頭類藥材進行炮製，以降低其毒性。但目前炮製方法各異，炮製品的質量不一。炮製過頭，藥效弱；炮製不足，毒性強，易造成中毒反應。此外，烏頭類生物鹼注射時疼痛劇烈且持久，患者順應性差；口服對胃腸道有一定的刺激，且首過效應明顯，因此以炮製物經注射或口服方式給藥並非理想的給藥方式。
烏頭類藥材生品外用古已有之，一般是以藥材為原料經簡單加工而成的外用製劑，用藥量大、質量不穩定、有效成分含量低，因此療效也不穩定。
發明內容
本發明的目的是提供一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，具體涉及一種含烏頭類藥材提取物的軟膏劑及其製備方法。本發明軟膏劑安全、有效、副作用小，具有抗炎鎮痛、祛風溼等作用，便於中藥製藥企業生產。
本發明應用現代透皮理論，以烏頭類藥材提取物為有效成分，還包含軟膏基質、促透劑和防腐劑等，製成抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其中每100g軟膏劑含烏頭類藥材提取物0.1g～10g。本發明有效成分明確且含量高，烏頭類藥材提取物的提取工藝規範。
本發明的烏頭類藥材提取物按下述方法提取烏頭類藥材用0.1N鹽酸浸泡，滲漉，滲濾液經大孔樹脂純化後，鹼化，用乙酸乙酯或氯仿提取，蒸乾有機溶劑，得提取物淡黃色固體。
上述提取物進行成分分析採用容量法測得總生物鹼的含量≥50％，經高效液相色譜法檢測，主要有效成分新烏頭鹼、次烏頭鹼和烏頭鹼的含量之和≥10％。
本發明的軟膏按下述方法製備首先將烏頭類藥材提取物均勻分散於液體狀軟膏組分中，再與製得的軟膏基質混合均勻即得。
所述的液體狀軟膏組分包括液狀石蠟、矽油、乙醇、甘油、丙二醇等。
所述的軟膏基質可以是由凡士林、石蠟、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、矽油、動植物油脂等製成的油脂性基質，或是由甘油、明膠、聚乙二醇、卡波姆、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、聚丙烯酸鈉等製得的水溶性和凝膠基質，或是由油脂性基質與乳化劑和水製成的乳劑型基質。所選用的乳化劑可以是皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、高級脂肪醇及多元醇酯類、聚氧乙烯醚的衍生物類等。
所述的軟膏基質中可以加入0.1～10％促透劑以加快藥物的透皮速率，採用的促透劑可以是亞碸類、吡咯酮類、月桂氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、胺類、醯胺類、環糊精類、胺基酸及其酯、大環化合物、有機溶劑類、磷脂類等促透劑中的一種或幾種。優選乙醇、丙二醇、癸基甲基亞碸、月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦和冰片。
所述軟膏劑可以加入防腐劑，以防止軟膏劑在貯存過程中黴變。所述防腐劑可以是硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、消毒淨、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、苯氧乙醇、尼伯金類、山梨酸等，或是複合抑菌劑。
本發明烏頭類藥材提取物軟膏劑經藥理試驗測試，證實有確切的鎮痛作用。
採用醋酸致小鼠扭體的鎮痛實驗取18～22g小鼠，按體重隨機分組，每組10隻，雌雄各半，小鼠腹部剃毛部位均勻塗布試藥。陽性對照組於給藥後30min，其他各組於給藥後2小時，腹腔注射0.6％醋酸0.2mL/只，觀察15min內小鼠扭體次數。試藥組分別以空白和空白基質組為陰性對照，按下式計算疼痛抑制率疼痛抑制率％＝(X陰性對照組扭體數-X試藥組扭體數)/X陰性對照組扭體數，以ln(扭體數+1)作t檢驗進行顯著性分析。表1是烏頭類藥材提取物軟膏劑對醋酸致小鼠扭體的鎮痛作用。
表1組別劑量扭體數 抑制率(％)ln(X+1)±SD(mg/kg) X±SD 以空白對照 以空白基質對照空白37.9±11.8 3.54±0.55空白基質25.9±12.0 31.66 3.21±0.4*陽性對照 10 19.8±7.947.7623.55 2.97±0.40**10 6.7±7.1 82.3274.13 1.67±0.94***ΔΔΔ烏頭類藥 55.9±7.9 84.4377.22 1.34±1.17***ΔΔΔ材提取物 2.5 7.9±7.1 79.1669.50 1.95±0.71***ΔΔΔ軟膏劑 1.25 9.4±9.7 75.2063.71 1.93±1.01***ΔΔ0.62516.7±13.0 55.9435.52 2.55±0.95***P＜0.05，**P＜0.01，**P＜0.001(與空白組比較)ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001(與空白基質組比較)本發明烏頭類藥材提取物軟膏劑以最大給藥量實驗，觀察其急性毒性取小鼠20隻，雌雄各半，腹部剃毛，將2％烏頭類藥材提取物軟膏劑40mg塗於剃毛部位，面積約5cm2，6h後於同一部位再塗相同劑量的凝膠，觀察7d，無動物死亡，則本發明小鼠外用的LD50大於該最大給藥量(80mg)。
本發明與現有含烏頭類藥材的外用製劑相比，具有以下優點1製劑的原料為烏頭類藥材提取物。該提取物為烏頭類藥材經大孔樹脂吸附法和溶劑萃取法提純得到，其總生物鹼的含量≥50％。以有效成分明確且含量高、提取工藝規範、質量標準完善的提取物為原料，可以避免因藥材的基源植物不同、產地不同、炮製方法和質控水平不一等因素造成的產品質量不穩，以及因藥物有效濃度低而難以透過皮膚屏障起效等問題。
2烏頭類藥材提取物中的主要有效成分—烏頭類生物鹼的分子量較大，熔點較高，因此皮膚滲透性很差。本發明應用現代透皮理論對提取物透皮特性進行了較詳細的實驗研究，並採用促透劑，使各成分能有效透皮皮膚，發揮療效。
3本發明安全、有效。小鼠急性毒性實驗的結果表明，本發明在最大給藥量(80mg/kg)時，仍未發生死亡現象。小鼠扭體法鎮痛實驗的結果表明，給藥劑量在1.25～10mg/kg時，疼痛抑制率均＞75％，鎮痛效果顯著。
具體實施例方式
下面以本發明的實施例為基礎詳細說明本發明，但本發明並不局限於此。
實施例1烏頭類藥材提取物 0.5g卡波姆2g氫氧化鈉 適量乙醇 10g甘油 15g桉油 2g吐溫800.5g尼泊金乙酯0.2g水加至100g取上述組分和用量，按下述方法和步驟製備，(1)取卡波姆加配方量2/3的水，使其充分溶脹，待卡波姆溶脹後，加氫氧化鈉，調節稠度。
(2)取桉油和吐溫80、尼泊金乙酯混合均勻，加少量水，攪拌使乳化，加入到(1)中攪拌均勻。
(3)取烏頭類藥材提取物，加入乙醇和甘油，充分攪拌使其均勻分散。
(4)將(3)加到(1)中，充分攪拌，並加水至足量，攪拌均勻即得。
實施例2烏頭類藥材提取物 2g羥乙基纖維素 5g
乙醇 15g甘油 15g羥苯乙酯 0.5g薄荷醇4g水加至100g取上述組分和用量，按下述方法和步驟製備，(1)取羥乙基纖維素加甘油攪拌均勻，加水使其充分溶脹。
(2)取烏頭類藥材提取物、薄荷醇和羥苯乙酯，加入乙醇，充分攪拌使其溶解或均勻分散。
(3)將(2)加到(1)中，充分攪拌，並加水至足量，攪拌均勻即得。
實施例3烏頭類藥材提取物 0.8g油酸 5g液狀石蠟 適量凡士林 加至100g取上述組分和用量，按下述方法和步驟製備，取烏頭類藥材提取物和油酸置研缽中，加入液狀石蠟研磨，分次加入凡士林混合研勻即得。
實施例4烏頭類藥材提取物 1g白凡士林 12g十八醇 8g單硬脂酸甘油酯 2g十二烷基硫酸鈉 1g甘油 10g丙二醇 5g
月桂氮酮 4g對羥基苯甲酸乙酯 0.2g水 加至100g取上述組分和用量，按下述方法和步驟製備，(1)取白凡士林、十八醇、月桂氮酮和單硬脂酸甘油酯置燒杯中，水浴加熱至70～80℃使其熔化。
(2)取十二烷基硫酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯和水置另一燒杯中，加熱至70～80℃使溶解。在同溫下將水液加到油液中，攪拌至冷凝，得軟膏基質。
(3)將烏頭類藥材提取物分散於甘油和丙二醇中，加入到上述軟膏基質中，充分攪拌均勻即得。
權利要求
1.一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是含有烏頭類藥材提取物，還含有軟膏基質、促透劑和防腐劑。
2.按權利要求1所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述軟膏劑每100g其中含烏頭類藥材提取物0.1g～10g。
3.按權利要求1所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述烏頭類藥材提取物是烏頭類藥材經大孔樹脂吸附法和溶劑萃取法提純得到，其總生物鹼的含量≥50％，主要有效成分新烏頭鹼、次烏頭鹼和烏頭鹼的含量之和＞10％。
4.按權利要求1所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的軟膏基質是由凡士林、石蠟、液狀石蠟、羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、矽油和動植物油脂製成的油脂性基質，或是由甘油、明膠、聚乙二醇、卡波姆、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉和聚丙烯酸鈉製得的水溶性和凝膠基質，或是由油脂性基質與乳化劑和水製成的乳劑型基質。
5.按權利要求4所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的乳化劑可以是皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類、高級脂肪醇及多元醇酯類、聚氧乙烯醚的衍生物類。
6.按權利要求1所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的軟膏基質中加入促透劑。
7.按權利要求6所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的促透劑是亞碸類、吡咯酮類、月桂氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、胺類、醯胺類、環糊精類、胺基酸及其酯、大環化合物、有機溶劑類、磷脂類等促透劑中的一種或幾種。
8.按權利要求6所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的促透劑是乙醇、丙二醇、癸基甲基亞碸、月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦和冰片。
9.按權利要求1所述的抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，其特徵是所述的軟膏劑加入防腐劑，所述防腐劑包括硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、消毒淨、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、苯氧乙醇、尼伯金類、山梨酸，或複合抑菌劑。
10.一種權利要求1的抗炎鎮痛、祛風溼軟膏劑的製備方法，其特徵是通過下述方法和步驟進行，1)提取烏頭類藥材提取物0.1N鹽酸浸泡烏頭類藥材，滲漉，滲濾液經大孔樹脂純化後，鹼化，乙酸乙酯或氯仿提取，蒸乾有機溶劑，得提取物淡黃色固體；2)分析提取物成分，測其總生物鹼含量≥50％，有效成分新烏頭鹼、次烏頭鹼和烏頭鹼含量之和≥10％；3)將上述提取物勻散於液體軟膏後，與軟膏基質混勻。
全文摘要
本發明屬製藥領域，涉及一種抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，具體涉及一種含烏頭類藥材提取物的軟膏劑及其製備方法。本發明應用現代透皮理論，以烏頭類藥材提取物為有效成分，還包含軟膏基質、促透劑和防腐劑，製成抗炎鎮痛、祛風溼的軟膏劑，本發明提取工藝規範，有效成分明確且含量高，本軟膏劑安全、有效、副作用小，具有抗炎鎮痛、祛風溼等作用，便於中藥製藥企業生產。
文檔編號A61K31/403GK1480130SQ0314174
公開日2004年3月10日 申請日期2003年7月22日 優先權日2003年7月22日
發明者黃建明, 郭濟賢, 翁偉宇, 陳萬生 申請人:復旦大學