用於治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑的製作方法

2023-07-22 17:50:16 1

專利名稱：用於治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及給予化合物的方法以及基於該給藥的治療方法，所述化合物用於抑制二肽基肽酶IV。
背景技術：
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一種II型膜蛋白，其在文獻中以各種各樣的名稱被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脫氨酶絡合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ;Xaa-PiO-二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基醯胺酶；脯 氨醯(postpiOline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴細胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ；甘氨醯脯氨酸氨肽酶；甘氨醯脯氨酸氨肽酶;X-脯氨醯二肽基氨肽酶;pep X ;白細胞抗原CD26 ;甘氨醯脯氨醯二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨醯脯氨醯氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/⑶26 ;氨基醯基-脯氨醯二肽基氨肽酶；T細胞激發分子Tpl03 ;X_PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為「DPP-IV」。DPP-IV是一種非經典的絲氨酸氨基二肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。對某些天然存在的肽，也報導了 X-甘氨酸或X-絲氨酸型二肽的DPP-IV依賴性緩釋。DPP-IV組成型表達在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮和內皮細胞上，並且也在體液中被發現。DPP-IV還表達在循環T-淋巴細胞上，且已顯示其與細胞表面抗原CD-26同義。DPP-IV是造成某些內源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)在體內代謝裂解的原因，且已證明在體外對許多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。GLP-I (7-36)是一種由胰高血糖素原在小腸內翻譯後加工處理產生的29個胺基酸的肽。GLP-I (7-36)在體內具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進飽脹感以及減緩胃排空。基於其生理學特徵，認為GLP-I (7-36)的作用有益於預防和治療II型糖尿病並且潛在地有益於預防和治療肥胖症。例如，已發現對糖尿病患者外源給予GLP-I (7-36)(連續輸注)在該患者群體中是有效的。令人遺憾的是，GLP-I (7-36)在體內迅速降解，顯示出很短的體內半衰期(tl/2=l. 5分鐘)。基於遺傳繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用選擇性DPP-IV抑制劑進行的體內/體外研究，已顯示DPP-IV是GLP-I (7-36)在體內的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通過DPP-IV高效地降解為GLP-I (9-36)，推測GLP-I (9-36)充當GLP-I (7-36)的生理拮抗劑。因此，認為體內抑制DPP-IV對於提高GLP-I (7-36)的內源水平和減少其拮抗劑GLP-I (9-36)的形成是有用的。因此，認為DPP-IV抑制劑是用於預防由DPP-IV介導的病症(condition)，特別是糖尿病，更特別是2型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)狀況、空腹血糖受損(IFG)狀況、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節和肥胖、延緩該病症的進展和/或治療該病症的有用藥劑。已顯示幾種化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在對新的DPP-IV抑制劑和給予這類抑制劑用於治療疾病的方法的需求。

發明內容
發明概述 提供一種方法，它包括對患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在一種變化方案中，給予日劑量為10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一種變化方案中，每天給藥I次，並且可以任選以單劑量每天給藥I次。任選地， 每天給藥I次，持續至少30天的期間並且任選持續至少60天的期間。在一種變化方案中，每天I次在早晨給藥，並且任選每天I次在早晨所述患者當天第一餐之前給藥。給藥可通過多種給藥途徑進行，該途徑包括但不限於選自下列的途徑口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、透頰、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、目艮內、經局部給藥、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。在一種特定變化方案中，給藥通過口服進行。化合物I可被用於治療一定範圍的疾病。在一種變化方案中，給予化合物I以治療患者的I型或II型糖尿病狀態。在另一種變化方案中，給予化合物I以治療前驅糖尿病患者。還在另一種變化方案中，給予化合物I以治療炎性腸病、局限性迴腸炎(Crohn病)、化療誘發的腸炎、口腔黏膜炎或者短腸症候群。在另一種變化方案中，給予化合物I以治療患有由DPP-IV介導的病症的患者，該病症例如糖尿病，更特別是II型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮病；食慾調節；肥胖；糖尿病相關的併發症包括糖尿病神經病、糖尿病視網膜病和腎病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症和飯後高脂血症；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝症候群。還提供一種與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I的方法。在一種變化方案中，進行這樣的組合治療方法，其中給予患者日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在一種變化方案中，與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予患者日劑量為10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。應注意的是，這裡提供了特定抗糖尿病化合物的幾個不同的劑量範圍。打算本發明的範圍包括藥物組合，該藥物組合覆蓋與其它抗糖尿病化合物的這裡描述的任何劑量範圍組合的化合物I的任何公開的範圍。化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供了優異的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治療作用的增強；2)對化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的減少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物劑量的減少。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自胰島素信號傳導途徑調節劑、影響肝葡萄糖產生調節異常的化合物、胰島素敏感性增強劑和胰島素分泌促進劑。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自GSK-3抑制
齊 、類視黃醇X受體激動劑、β -3AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動劑、PPAR Y /PPAR α雙重激動劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是噻唑烷二酮類，其選自⑶-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(3-(5_甲基-2-苯基-4- 惡唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]_甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1_吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- η黴唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5- (2-萘磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4- P惡唑基)-2-羥基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[4- (I-苯基-I-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺醯基)噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4_氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯並-惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺，包括他們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括它的一種或多種藥學上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在還一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。在另一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺醯脲衍生物。
與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。在另一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種GLP-I激動劑，包括例如艾塞那肽。
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與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種GLP-2激動劑，包括例如人重組GLP-2。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是一種或多種α-葡糖苷酶抑制劑。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一種變化方案中，該組合中的伏格列波糖以O. I至I毫克的日劑量給藥。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是羅格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來酸鹽。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地是吡格列酮，包括其任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日劑量給藥。在還一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。與化合物I聯合給藥的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選地包括二甲雙胍和吡格列酮。在一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括它的一種或多種藥學上可接受的鹽。在另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在還另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。在每個上述變化方案的另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種藥學上可接受的鹽。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。關於上述每一個實施方案及其變化方案，化合物I可以游離鹼或它的藥學上可接受的鹽形式給藥。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸鹽或甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給藥。也提供藥物組合物。在一種實施方案中，提供一種被配製成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在特定的變化方案中，該藥物組合物包含10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。 在另一種實施方案中，提供單劑量形式的藥物組合物，該藥物組合物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。任選地，化合物I在該單劑量形式中存在的劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任選10毫克至200毫克的化合物I，任選10毫克至150毫克的化合物I，以及任選10毫克至100毫克的化合物I。在特定的變化方案中，該藥物組合物含有10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合提供優異的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治療作用的增強；2)對化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的減少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物劑量的減少。根據上面的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自胰島素信號傳導途徑調節劑、影響肝葡萄糖產生調節異常的化合物、胰島素敏感性增強劑和胰島素分泌促進劑。同樣根據上面的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二甲雙胍、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。同樣根據上面的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、β -3AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動劑、PPAR Y/PPARa雙重激動劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。同樣根據上面的實施方案，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物可以任選地是噻唑烷二酮類，其選自(S)-((3，4- 二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基_4_口惡唑基)_1_氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-#惡唑基)-乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η黴唑基)-2-羥基乙氧基]-苄基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5-[4-(1-苯基-I-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺醯基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺醯基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯並。惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺，包括他們的任何藥學上可接受的鹽。 在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包含它的一種或多種藥學上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍鹽酸鹽。在還一種特定的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還另一種變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺醯脲衍生物。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物腸降血糖素激素或其模擬物、β細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-I激動劑。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種GLP-2激動劑，包括人重組形式的GLP-2。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括選自如下的抗糖尿病化合物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一種變化方案中，該組合中的伏格列波糖以O. I至I毫克的日劑量給藥。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括羅格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽。在一種變化方案中，該組合中的羅格列酮包括羅格列酮馬來酸鹽。包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物也可以任選地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。·在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽。在一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。還有另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑
量給藥。在另一種變化方案中，包含在藥物組合物中的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍和吡格列酮。在一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括它的一種或多種藥學上可接受的鹽。在另一特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮包括吡格列酮鹽酸鹽。在還另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日劑量給藥。在還另一種特定的變化方案中，該組合中的吡格列酮以15至45毫克的日劑量給藥。在每個上述變化方案的進一步變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括其一種或多種藥學上可接受的鹽。在還進一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍包括二甲雙胍鹽酸鹽。在還進一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以125至2550毫克的日劑量給藥。在還進一步的變化方案中，該組合中的二甲雙胍以250至2550毫克的日劑量給藥。關於上述關於藥物組合物的每一個實施方案及其變化方案，化合物I可以游離鹼或它的藥學上可接受的鹽形式給藥。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸鹽或甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽形式給藥。同樣關於上述關於藥物組合物的每一個實施方案及其變化方案，藥物組合物可以任選地是適於口服的單劑量形式，任選地是適於口服的固體製劑，以及任選地是適於口服的片劑或膠囊。藥物製劑也可以是適於口服的延長釋放製劑。同樣關於上述關於藥物組合物的每一個實施方案及其變化方案，藥物組合物可以任選地被用於預防或治療由DPP-IV介導的病症，如糖尿病，更特別是2型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血漿葡萄糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮病；食慾調節；肥胖症；糖尿病相關的併發症包括糖尿病神經病、糖尿病視網膜病和腎病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高膽固醇血症、低HDL血症和飯後高脂血症；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝症候群。還提供了藥劑盒，它包含多個劑量的藥物組合物。
在一種變化方案中，藥劑盒進一步包含包含說明書，該說明書包含一種或多種形式的選自如下的信息顯示施用該藥物組合物所針對的疾病狀態，該藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關於如何給予該藥物組合物的用法說明。還提供了製造品，它包含多個劑量的根據本發明的藥物組合物。在一種變化方案中，該製造品進一步包含包裝材料例如用於放置所述多個劑量藥物組合物的容器和或標籤，該標籤顯示如下的一項或多項內容施用該化合物所針對的疾病狀態、貯存信息、給藥信息和/或關於如何給予該組合物的用法說明。關於所有上述實施方案應注意的是，該實施方案應該被解釋為開放式的，意思是所述方法可以包括所指定的那些以外的進一步行為，包括對患者給予其它藥物活性物質。類似地，除非另有說明，所述藥物組合物、藥劑盒和製造品可以進一步包含其它材料，包括其它藥物活性物質。定義·
除非另有說明，為本申請目的，本說明書和權利要求書中所使用的下列術語應具有下述含義。「疾病」特指包括動物或其部分的任何不健康狀況，並且包括可以由應用於該動物的醫學或者獸醫療法導致的或易發生於該療法的不健康狀況，即，該療法的「副作用」。「藥學上可接受的」意指其可用於製備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全、無毒的並且既不在生物學上也不在其它方面不合乎需要，並且包括其對於獸醫使用以及人類藥物使用是可接受的。「藥學上可接受的鹽」意指如上所定義的藥學上可接受的，並且具有所期望的藥理學活性的鹽。這樣的鹽包括，但不限於與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2 —萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2. 2. 2]辛-2-烯-I-羧酸、葡庚糖酸、4，4'-亞甲基雙(3-羥-2-烯-I-羧酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽也包括，但不限於鹼加成鹽，當存在的酸性質子能夠與無機或有機鹼起反應時，可以形成該鹼加成鹽。可接受的無機鹼包括，但不限於，氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機鹼包括，但不限於，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。「治療上有效量」意指化合物被給予動物用於治療疾病時，足以實現對該疾病的該治療的量。「治療」意指治療上有效量的化合物的任何施用並且包括(I)預防可易患所述疾病但仍還沒有經歷或顯示出該疾病的病理學或症狀學的動物中發生該疾病，(2)抑制正經歷或顯示出所述疾病的病理學或症狀學的動物中的該疾病(即，阻制所述病理學和/或症狀學的進一步發展)，或(3)改善正經歷或顯示出所述疾病的病理學或症狀學的動物中的該疾病(即，逆轉所述病理學和/或症狀學)。本發明詳述1. 2- [ [6- [ (3R) _3_ 氨基-I-哌啶基]_3，4_ 二氫 _3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈及其組合物—般說來，本發明涉及2_[ [6- [ (3R) _3_氨基_1_哌卩定基]-3, 4_ 二氫_3_甲基-2，4- 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈(本文將其稱為「化合物I」)的給藥，其結構提供如下。
權利要求
1.一種方法，它包括 對患者給予日劑量為5毫克/天至250毫克/天的化合物I。
2.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是10毫克至200毫克。
3.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是在10毫克和150毫克之間。
4.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是在10毫克和100毫克之間。
5.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是10毫克。
6.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是12.5毫克。
7.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是20毫克。
8.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是25毫克。
9.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是50毫克。
10.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是75毫克。
11.根據權利要求I的方法，其中對患者給予的化合物I的日劑量是100毫克。
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中每天I次進行給藥。
13.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中以單劑量每天I次進行給藥。
14.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中每天I次進行給藥，持續至少30天的一段時間。
15.根據中權利要求1-11任一項的方法，其中每天I次進行給藥，持續至少60天的一段時間。
16.根據權利要求1-15中任一項的方法，其中每天I次在早晨進行給藥。
17.根據權利要求1-15中任一項的方法，其中每天I次在早晨該患者當天第一餐之前進行給藥。
18.根據權利要求1-17中任一項的方法，其中通過選自如下的途徑進行給藥口服、腸胃夕卜、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、透頰、鼻內、脂質體、經吸入、陰道、目艮內、經局部給藥、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。
19.根據權利要求1-17中任一項的方法，其中口服進行給藥。
20.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中進行給藥以治療患者的I型或II型糖尿病狀態。
21.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中所述的患者患有II型糖尿病。
22.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中所述的患者是前驅糖尿病患者。
23.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中給藥包括與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I。
24.—種方法,它包括 與化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯合對患者給予日劑量的化合物I。
25.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自胰島素信號傳導途徑調節劑、影響肝葡萄糖產生調節異常的化合物、胰島素敏感性增強劑和胰島素分泌促進劑。
26.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-I受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、胰島素和α 2-腎上腺素能拮抗劑。
27.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、β -3AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動劑、PPAR y /PPAR α雙重激動劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
28.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自(S) - ((3，4- 二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-**惡唑基)-I-氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-。惡唑基)_乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺醯基)-噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η惡唑基)-2-羥基乙氧基]_苄基} _噻唑烷_2，4- 二酮、5-[4-(1-苯基-I-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺醯基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺醯基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基)苯基]-甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5-([2-(2_萘基)-苯並η番唑-5-基]-甲基}噻唑烷_2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
29.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與二甲雙胍，包括其任何藥學上可接受的鹽聯合給予化合物I。
30.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種磺醯脲衍生物聯合給予化合物I。
31.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
32.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
33.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與胰島素聯合給予化合物I。
34.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種GLP-I激動劑聯合給予化合物I。
35.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種GLP-2激動劑聯合給予化合物I。
36.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與艾塞那肽聯合給予化合物I。
37.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
38.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑聯合給予化合物I。
39.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予化合物I，該抗糖尿病化合物選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
40.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與羅格列酮，包括其任何藥學上可接受的鹽聯合給予化合物I。
41.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與吡格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽聯合給予化合物I。
42.根據權利要求1-24中任一項的方法，其中給藥包括與二甲雙胍和吡格列酮，包括它們的任何藥學上可接受的鹽聯合給予化合物I。
43.根據權利要求41和42中任一項的方法，其中吡格列酮包括鹽酸吡格列酮。
44.根據權利要求1-43中任一項的方法，其中化合物I以游離鹼形式給藥。
45.根據權利要求1-43中任一項的方法，其中化合物I以藥學上可接受的鹽形式給藥。
46.根據權利要求1-43中任一項的方法，其中化合物I以苯甲酸鹽形式給藥。
47.根據權利要求1-43中任一項的方法，其中化合物I以甲苯磺酸鹽形式給藥。
48.根據權利要求1-43中任一項的方法，其中化合物I以鹽酸鹽形式給藥。
49.配製成單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有5mg和250毫克之間的化合物I。
50.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至200毫克的化合物I。
51.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至150毫克之間的化合物I。
52.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克至100毫克之間的化合物I。
53.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有10毫克的化合物I。
54.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有12.5毫克的化合物I。
55.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有20毫克的化合物I。
56.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有25毫克的化合物I。
57.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有50毫克的化合物I。
58.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有75毫克的化合物I。
59.根據權利要求49的藥物組合物，其中該單劑量形式含有100毫克的化合物I。
60.根據權利要求49-59中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式進一步包含除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。
61.製成一種單劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量形式含有化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物。
62.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自胰島素信號傳導途徑調節劑、影響肝葡萄糖產生調節異常的化合物、胰島素敏感性增強劑和胰島素分泌促進劑。
63.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑、穀氨醯胺-果糖-6-磷酸轉醯胺酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和Ci2腎上腺素能拮抗劑。
64.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、β -3AR激動劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑烷二酮類、非格列酮型PPAR Y激動劑、PPAR Y/PPARa雙重激動劑、含釩的抗糖尿病化合物和雙胍類。
65.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯並吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-口惡唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基]-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4-黴唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- (2-萘磺醯基)_噻唑烷-2，4-二酮、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-5黴唑基)-2-羥基乙氧基]-苄基}_噻唑烷_2，4- 二酮、5- [4-(1-苯基-I-環丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷_2，4-二酮、5-[3- (4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺醯基)噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- {[4- (2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-([2-(2_萘基)-苯並η惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
66.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有二甲雙胍，包括它的任何藥學上可接受的鹽。
67.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有磺醯脲衍生物。
68.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲和格列齊特，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
69.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自腸降血糖素激素或其模擬物、β細胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促泌素。
70.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有胰島素。
71.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種GLP-I激動劑。
72.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種GLP-2激動劑。
73.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有艾塞那肽。
74.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
75.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種α-葡萄糖苷酶抑制劑。
76.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有一種或多種抗糖尿病化合物，該抗糖尿病化合物選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
77.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有羅格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽。
78.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有吡格列酮，包括它的任何藥學上可接受的鹽。
79.根據權利要求49-61中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式含有二甲雙胍和吡格列酮，包括它們的任何藥學上可接受的鹽。
80.根據權利要求78和79中任一項的藥物組合物，其中吡格列酮包括鹽酸吡格列酮。
81.根據權利要求49-80中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式適於口服。
82.根據權利要求49-80中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式是適於口服的固體製劑。
83.根據權利要求49-80中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式是適於口服的片劑或膠囊。
84.根據權利要求49-80中任一項的藥物組合物，其中該單劑量形式包含適於口服的延長釋放製劑。
85.根據權利要求49-84中任一項的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以游離鹼形式存在。
86.根據權利要求49-84中任一項的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以藥學上可接受的鹽形式存在。
87.根據權利要求49-84中任一項的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以苯甲酸鹽形式存在。
88.根據權利要求49-84中任一項的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以甲苯磺酸鹽形式存在。
89.根據權利要求49-84中任一項的藥物組合物，其中在藥物組合物中化合物I以鹽酸鹽形式存在。
90.一種藥劑盒，它包含 多個劑量的根據權利要求49-89中任一項的藥物組合物；以及 包括一種或多種形式信息的說明書，該信息選自顯示給予該藥物組合物所針對的疾病狀態、藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關於如何給予該藥物組合物的用法說明。
91.一種製造品，它包含 多個劑量的根據權利要求49-89中任一項的藥物組合物；以及 包裝材料。
92.根據權利要求91的製造品，其中所述包裝材料包括用於放置所述多個劑量的藥物組合物的的容器。
93.根據權利要求92的製造品，其中所述容器包括標籤，其顯示如下內容中的一項或多項給予該化合物所針對的疾病狀態、貯存信息、給藥信息和/或關於如何給予該組合物的用法說明。
94.治療由DPP-IV介導的病症的方法，該方法包括與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物聯合給予治療上有效量的化合物I。
95.化合物I與除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物組合在製備用於治療由DPP-IV介導的病症的藥物中的用途。
96.化合物I在製備用於治療由DPP-IV介導的病症的藥物中的用途，該藥物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合。
97.除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物在製備用於治療由DPP-IV介導的病症的藥物中的用途，該藥物包含化合物I和除化合物I以外的一種或多種抗糖尿病化合物的組合。
全文摘要
本發明涉及用於治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑，提供了含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，以及包含該藥物組合物的藥劑盒和製造品，以及使用該藥物組合物的方法。
文檔編號A61P3/10GK102940638SQ20121033231
公開日2013年2月27日 申請日期2006年9月13日 優先權日2005年9月14日
發明者R·J·克里斯多福, P·科文頓 申請人:武田藥品工業株式會社