用於骨植入物的複合生物材料的製作方法

2023-07-23 00:10:56

專利名稱：用於骨植入物的複合生物材料的製作方法
技術領域：
本發明應用於生物材料，特別是公知稱為合成或混合生物材料(複合材料)的合成和應用領域，或者作為藥物載體，可控的藥物遞送系統的其它生物醫學應用，在這種情況下，所述生物材料是由碳酸鈣一磷酸鹽的陶瓷和乙烯基乙酸鹽衍生聚合物形成的，當硬組織受到損傷或失掉時，所述生物材料能夠作為硬組織的替代物。
背景技術：
自從人類開始以來幾個世紀，在人體的不同部位替代、重建和/或再生損傷或失掉的骨組織的需要已經成為面臨著或多或少成功的挑戰。儘管所發現的首先方案之一是不同類型骨移植物的使用，但是由於它們的各種限制，主要涉及獲得它們的困難，對於患者而言的麻煩和外科手術風險及其中不定的效果，今天它們正在由其它生物材料所替代。用於這些目的的材料可以製備一個長的清單，包括不同類型的金屬、聚合物、陶瓷和玻璃，它們通常稱為骨移植物替代物(Senn N.關於通過抗菌脫鈣骨移植術的無菌腔的治癒Amer.J.Med.Sc.，98219-243；1889.，Weber J.M，White E.W.作為用於生物醫學應用的新的陶瓷、金屬和聚合物材料前體的碳酸鹽礦物.Min.Sci.Eng.，5151；1973，Williams D.F.健康護理應用材料方面的挑戰Argew.Chem.Adv.Mater，101(5)678；1989，Hench L.L.，Wilson T.表面活化的生物材料.Science，226630；1984)。可以說直到現在還沒有發現適合不同醫學專業的所有骨重建手術緊急情況的理想生物材料。然而，從生物材料的生物相容性，人體對其的耐受性和治癒效果的立場來看，在專家中有著這樣廣泛的認可，即磷酸鈣，特別是羥磷灰石是該領域最有希望的生物材料(Klein C.P.A.T，Dreissen A.A.，of Groot K.，Vanden Hooff A.，骨組織中各種磷酸鈣材料的生物降解特性.J.Biomed Mater Head.，17769-784；1983，Shinazaki K，Mooney V.，骨替代物中多孔羥磷灰石和磷酸鈣材料的比較研究.J.Orthop.Head，3301；1985，Damien C.J.，Parsons J.R.骨移植物和骨移植替代物目前技術和應用的綜述.J.Appl.Biomat.，2187-208；1991，Jallot E.羥磷灰石骨整合和楊氏模量(Young′s Modulus)之間相關性.Med.Eng.Phys.，20697，1998)。這是因為這些物質與公知稱為「生物學磷灰石」的骨礦物支持體具有很大的化學和結構同一性。這就是為什麼主要在過去的30年，這些化合物在臨床應用方面已經成功(Cottrell D.A.，Wolford L.M.正頜手術中珊瑚狀構造羥磷灰石應用的長期估測.J.Oral Maxillofac.Surg.，56935；199，.Avers R.A.，Simske S.J.，Nunes CR.，Wolford L.M.人類中多孔塊羥磷灰石植入物的長期骨向內生長和殘留的宏觀硬度.J.OralMaxillofac.Surg.，561297；1998，González R，Blardoni F.，Master H.，Pereda O.，Pancorbo E.，Cienega MA.矯形外科學和創傷學中珊瑚狀構造羥磷灰石HAP-200作為骨植入物生物材料的長期結果.CENIC Biological Sciences have，32(2)97-101；2001)。
但是，不同專家進行的研究已經可以檢查到所述骨主要是由無機支持體(大約65％)構成，其餘(35％)是有機物質和水，其中該無機支持體主要由上述這些磷酸鈣組成。有機相的大部分由膠原組成，發現該膠原與生物學磷灰石具有緊密的相互關係(Weiner S.，Traub W.膠原纖維中羥磷灰石晶體的組織.FEBS，206(2)262；1986)。
骨組織的組分和結構知識已經刺激了具有不同組分、結構、多孔性和具有「體內」不同生物降解特性的磷酸鈣生物材料的研究和開發。今天，存在各種這樣類型的植入物，其中有專利US 4976736(1990年12月)、US 5900254(1999年5月)、FR2776282(1999年9月)、US 6001394(1999年12月)和US 6331312(2001年12月)中描述的植入物。刺激骨有機部分的來自於不同性質和來源的天然聚合物生物材料(膠原、quitosane、纖維素)及合成生物材料也已經被開發和應用於這些目的(US5837752(1998年11月)、US 5919234(1999年7月)、美國專利申請2003114552(2003年6月))。最近，對由磷酸鈣和羥磷灰石與不同類型天然和合成聚合物製成的合成或混合材料(複合材料)的產生進行了深入的研究，目的是獲得下面的產品，該產品具有與骨更相似的化學、物理和機械特性及具有可以獲得作為骨植入物替代物的更好功能。
在過去的一些年裡已經開發了大量這種類型合成材料(複合材料)的組合，其中可以提到的如下羥磷灰石、膠原與糖胺聚糖(US 5071436，1991)、磷酸鈣與纖維素的混合物(FR2715853，1995)、羥磷灰石與聚乳酸(polilactic acid)(WO9746178，1997)、羥磷灰石與矽酮(US5728157，1998)、磷酸鈣與纖維素及它們的衍生物(US6558709，2003)、幾種鈣鹽與幾種聚合物製劑(US6579532，2003)、羥磷灰石、骨和幾種無機鹽與聚乙二醇、蠟、水凝膠和丙烯酸膠乳(US6605293，2003)。
沒有發現關於乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的衍生聚合物與任何無機鹽的可能聯合可能用作植入物生物材料的報導。
然而，儘管上述產品在一些醫學應用方面已經顯現了良好的結果，但是他們仍舊不能滿足人體不同區域骨重建外科手術的各種日益增加的需要。
對於一些應用，外科醫師優選生物材料被很快再吸收的植入，在該地方很快留下了新骨，在其它情況下，根據待治療損傷的部位和大小，要求植入物在較長的時間期間內保持不變。此外，如果生物材料能以可控方式遞送藥物，這是非常有利的，因為這允許同時治療骨的不同病理學，如感染、炎性過程、瘤形成等。
另一方面，許多用於骨植入物的現有生物材料應用於大量人群中不經濟可行。
最近，已經開發了來源於乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的衍生聚合物，其能作為用於持續作用的藥物產生的適合載體(古巴專利號1993年的22199，2003年的22880，國際申請PCT/CU99/00002 1999)。

發明內容
本發明也涉及這些聚合物在人類可植入生物材料的產生中用於重建骨組織的新應用和用於其它治療應用或重建外科手術。
本發明的主要目的是獲得具有適合特性以作為骨植入物替代物起作用的合成或混合的生物材料(「複合材料」)，其由以不同比例向來自於乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的衍生聚合物加入的磷酸鈣、碳酸鹽和氫氧化物、羥磷灰石、碳酸鹽-磷灰石或它們的混合物組成。
本發明的另一個目的是根據需要外科手術的部位、骨類型和待治療損傷的大小，所開發的生物材料可以是密集的或多孔的，並且具有不同的生物降解等級。
我們也研究了由連續層陶瓷-聚合物-陶瓷或聚合物-陶瓷-聚合物形成的這些生物材料，僅僅由聚合物、由陶瓷或由它們兩種形成的生物材料才可以獲得具有活組織的生物材料接觸表面。
作為實施例，為了清楚本發明的進行，我們給出了下面的說明所開發的生物材料是由兩種類型化合物，無機相(A)和有機相(B)組成。
無機相(A)它是由磷酸鈣、氫氧化物、碳酸鹽、羥磷灰石和碳酸鹽-磷灰石或它們的混合物以不同的比例組成，如下表所示表1生物材料製備中使用的一些無機化合物(A)混合物的組分實施例1-替美斯丁乳膏(0.01重量％)

實施例2向前面實施例中所述無機鹽混合物添加乙醯水楊酸，然後適當地混合以獲得均勻物質，以相同方式進行該混合以獲得具有15％POVIAC1和2.5％ASA的顆粒。該「複合材料」起用於可控藥物遞送的系統作用(

圖1)。
實施例3具有2和2.5mm之間顆粒大小和與混合物2具有相似組分的一部分多孔羥磷灰石HAP-200(González R.；Melo M.C.；Pérez A.；Rodríguez B.C.珊瑚狀結構多孔羥磷灰石HAP-200.主要的物理化學特性.Quimica Nova，16(6)11-12月509-512；1993)顆粒被浸入在POVIAC的25％丙酮懸浮液，並且攪拌(表1)10％具有0.1mm顆粒大小的序號5混合物10分鐘。分離顆粒，在空氣中乾燥。以這種方式獲得的產品保持了其原始的多孔結構，該結構整個表面中具有聚合物層阻塞(圖2)。
實施例4用γ射線在25Kgy滅菌後，通過靈長類上肢骨中植入物的方法檢測前述實施例中獲得的產品，該產品在骨修補中顯示了優良的結果，18個月後無不利的局部或系統反應(圖3)。
實施例5用乙醇中CROTAV溶液(26％)逐漸溼潤具有0.1mm平均顆粒大小，具有(表1)序號10中所示適合組分的鈣鹽均勻混合物，直到獲得糊狀。過篩混合物以獲得直徑在1和2mm之間的顆粒，留其在室溫下乾燥。將乾燥的顆粒放於commiseration研磨機中磨碎，用乙醇再次溼潤所獲得的粉末，再次過篩，乾燥以獲得具有平均顆粒大小從1到2mm的顆粒。
因此，所獲得的具有約15％聚合物含量的產品適於作為骨植入物材料用以填充骨中空腔諸如腫瘤和囊腫後遺症。
實施例6根據實施例5中所述方法製備的兩種類型顆粒，一種顆粒具有與混合物2(G2)組分相似的組分，另一種顆粒具有混合物5(G5)的組分，將這兩種類型顆粒植入在大鼠骨組織(股骨)中。用γ射線在25Kgy滅菌後，第一種顆粒移植在左側，另一種顆粒移植在右側。移出植入物，在手術後進展的不同期間分析該植入物，通過FTIR光譜學方法測定相中組分的變化以及通過化學分析測定摩爾比率Ca/P的變化。發現儘管在90天中顆粒G2沒有顯著地改變其組分，但是顆粒G5降解的相對快，向其結構中摻入的磷更接近骨的一半組分(圖4)。
本發明具有下述優點1、獲得了物理和機械非常穩定的生物材料，沒有分離顆粒的破碎或鬆散。
2、所獲得的生物材料可以是緊密的或多孔的，並且它們具有作為骨移植物替代物的適合生物機械特性。
3、獲得了與本發明相的組分對應的具有不同降解速度的生物材料。
4、所開發的生物材料也作為可控的藥物遞送系統，其可以恢復損傷或失掉的骨，同時用藥物，如抗生素、抗炎藥等治療不同骨病理學。
5、所獲得的生物材料具有這種多孔性，因此當它們被植入到軟組織中或骨中時，它們在其內部形成了新組織生長的活基質，而不會形成「袋子底部(sack bottom)」。
權利要求
1.用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其具有多相化學組分，包括鈣鹽組成的無機相，及乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的聚合物或共聚物或兩者衍生物組成的另一種有機相。
2.如權利要求1所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其具有不明顯地緊密或多孔結構，後者具有三維互相連接的孔，孔的直徑從5到840μm。
3.如權利要求1或2所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於所述無機相由不同比例的磷酸鈣、氫氧化物、碳酸鹽、羥磷灰石和碳酸鹽-磷灰石或它們的混合物組成，其中摩爾比率P/Ca在0和99.9之間變化。
4.如權利要求1、2或3所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於無機鹽可以是天然或合成來源的，緊密或多孔的，並且是物理一致的以獲得成塊或顆粒狀的期望的物理形式。
5.如權利要求1或2所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其組分中具有0.1和99％之間比例的有機相，該有機相由聚-乙酸乙烯酯-共聚-乙烯醇組分組成，其有1和25％摩爾之間分子量和純度與聚乙酸乙烯酯的分子量和純度相似的乙烯醇單體單元。
6.如權利要求1或2所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其組分中具有0.1和99％之間比例的有機相，該有機相由分子量在10000和250000D之間的聚乙酸乙烯酯組成，殘留的單體含量在0和100ppm之間，下限酸度達到0.5％，指乙酸，重金屬含量指鉛小於20ppm，並且無過氧化物。
7.如權利要求1或2所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其組分中具有0.1和99％之間比例的有機相。該有機相由1和40％之間以巴豆酸單體單元計的巴豆酸組分組成，單體含量在0和100ppm之間，分子量在10000和250000D之間，並且無過氧化合物或它們的混合物。
8.如權利要求1、2、3、4或5所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於其組分中具有0.1和99％之間比例的有機相，該有機相由乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的衍生聚合物混合物組成。
9.如權利要求1、2、3、4、5或6所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於有機相在整個固體體積中是均一和平均分布的。
10.如權利要求1、2、3、4、5或6所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於有機相在整個無機支持體本體上是均一和平均分布的。
11.如權利要求1或8所述的用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於當有機相覆蓋無機支持體表面時，這種表面是由連續層陶瓷-聚合物-陶瓷或聚合物-陶瓷-聚合物形成，這樣生物材料與活組織的接觸表面只能由聚合物，由陶瓷或由兩者形成。
12.一種用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於當它作為骨植入物時，根據其組分中存在的無機相中的化學性質和關係，其具有每天在10-5和3.2％之間的不同速度的再吸收。
13.一種用於骨植入物的複合生物材料，其特徵在於當它們被加載有相應的藥物和被植入到軟組織及骨中時，它們作為可控藥物遞送系統的用途。
全文摘要
本發明公開了用於骨植入物的生物材料，其由無機相和有機相構成，該無機相由鈣鹽，主要是磷酸鈣、氫氧化物和碳酸鹽－磷灰石形成，該有機相由獲自乙烯基乙酸鹽和巴豆酸的聚合物形成。這些生物材料可以是緊密的或多孔的，並且當它們用作活組織中植入物時，根據相的性質和比例，其具有不同速度的再吸收，並且它們也可以用作可控藥物遞送系統產生的載體。
文檔編號A61F2/28GK1863563SQ200480028980
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月30日 優先權日2003年10月16日
發明者雷蒙·岡薩雷茲·聖圖斯, 阿爾伯特·格勒莫·蘇薩特·派茲 申請人:森特拉·耐科奧諾·德·因威斯迪蓋什斯·西恩蒂菲科斯(Cnic)