從納曲酮製備鹽酸納美芬的製作方法

2023-07-23 14:31:11 1

專利名稱：從納曲酮製備鹽酸納美芬的製作方法
從納曲酮製備鹽酸納美芬本發明涉及從納曲酮[17-(環丙基甲基)-4，5-α-環氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮]通過維蒂希(Wittig)反應製備鹽酸納美芬[17-(環丙基甲基)-4，5_α-環氧-6-亞甲基嗎啡烷-3，14-二醇鹽酸鹽]的改良方法。本申請公開的方法特別良好地適合大規模工業應用，已發現有效、產生高收率和提供高純納美芬鹽酸鹽。背景納美芬是已知的阿片受體拮抗劑，可抑制給予的阿片激動劑和從阿片系統衍生的內源性激動劑兩者的藥理學效應。納美芬作為拮抗劑的臨床有用性源自其迅速(和選擇性)逆轉這些阿片激動劑的效應的能力，包括在中樞神經系統和呼吸系統經常看到的抑制。納美芬主要被開發成鹽酸鹽用於治療酒精依賴，其中當患者經歷酒癮時攝入 10-40mg 的劑量已顯示良好效果(Karhuvaara 等，Alcohol. Clin. Exp. Res.，(2007)，31 卷， No. 7. 1179-1187頁)。另外，也已研究納美芬用於治療其它成癮比如病理性賭博和購物成癮。在這些開發計劃中測試藥物時，納美芬例如以胃腸外溶液形式(Revex )使用。納美芬是結構與阿片製劑拮抗劑納曲酮很相似的阿片製劑衍生物。與納曲酮相比納美芬的優點包括更長的半衰期、更大的口服生物利用度和沒有觀察到劑量依賴性肝毒性。納美芬在結構上與納曲酮不同在於納曲酮的6-位酮基被亞甲基(CH2)代替，這相當大程度上增加與μ_阿片受體的結合親和力。納美芬對其他阿片受體(κ和δ受體) 也具有高親和力，因為它由於其阻斷所有三種受體類型的能力而被稱為「通用拮抗劑」。納美芬可從納曲酮通過維蒂希反應製備。維蒂希反應是在烯烴合成製備領域眾所周知的方法(Georg ffittig, Ulrich Schollkopf (1954). 「 Uber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I 「 . Chemische Berichte 87 :1318)，已被廣泛用於有機合成。在維蒂希反應中的程序可分為兩步。在第一步，通過用鹼處理合適的鱗鹽製備磷葉立德。在第二步，使葉立德與含有羰基的底物反應以得到理想的鏈烯。通過維蒂希反應製備納美芬先前已由Hahn和Fishman公開(J. Med. Chem. 1975， 18,259-262)。在他們的方法中，使納曲酮與葉立德亞甲基三苯基正膦(其通過在DMSO中用氫化鈉(NaH)處理甲基三苯基溴化鱗製備)反應。將約60當量過量的葉立德用於通過該程序製備納美芬。對於工業應用目的，由Hahn和Fishman公開的方法具有使用大量過量葉立德的缺點，以致於在可獲得純態納美芬之前必須除去非常大量的磷副產物。而且，用於製備葉立德的NaH在工業規模難以處理因為它高度可燃。技術人員還熟知在DMSO中使用NaH可產生不需要的失控反應。由Hahn和Fishman描述的維蒂希反應程序得到游離鹼形式的納美芬。 游離鹼最終是通過層析離析，層析對於工業應用可能不理想。US 4，535，157還描述通過使用維蒂希反應製備納美芬。在其中公開的方法中葉立德亞甲基三苯基正膦的製備通過用四氫呋喃(THF)作為溶劑和叔丁醇鉀(KO-t-Bu)作為鹼進行。約3當量葉立德用於所述程序中。雖然公開於US 4，535，157的程序避免使用NaH和大量葉立德，但該方法仍然具有一些限制其工業規模適用性的不足。具體來講，在維蒂希反應中用THF作為溶劑由於THF 的水混溶性而不利。在含水後處理(work-up)過程中許多終產物(納美芬)可能損失在水相中，除非用與水不可混溶的溶劑進行多次二次萃取。而且，在描述於US 4，535，157的方法中，進行多個純化步驟，以除去維蒂希反應的氧化膦副產物。這些純化步驟需要巨量溶劑，當在工業規模運行反應時既不經濟也密集需要勞動力。像在由Hahn和Fishman描述的維蒂希反應程序(見上)的情況那樣，公開於 US 4，535，157的維蒂希反應程序也得到呈游離鹼的納美芬，從而需要附加步驟從離析的納美芬鹼製備最終的藥用鹽形式，即鹽酸鹽。US 4，751，307還描述用維蒂希反應製備納美芬。其公開一種方法，其中合成用茴香醚(甲氧基苯)作為溶劑和KO-t-Bu作為鹼進行。約4當量葉立德亞甲基三苯基正膦用於該反應。產物通過在酸性PH的水中萃取而離析，然後在鹼性pH沉澱，得到作為鹼的納美芬。即使作為游離鹼的納美芬的離析程序簡化，但它仍然具有一些缺點。本發明的發明人重複了公開於US 4，751，307的方法，發現除去氧化膦副產物不是有效的。這些雜質在鹼化過程中與納美芬共沉澱，產生仍然被磷副產物汙染並因此具有低化學純度(如本文實施例2說明)的產物。因此在本領域需要改良通過維蒂希反應製備納美芬的方法。具體來講，需要一種方法，它容易適用於大型工業規模，避免在維蒂希反應中使用水混溶性溶劑(比如THF)，且允許容易離析純態納美芬，所述純態適合其轉化為最終藥用鹽形式。本發明的發明人通過開發用於製備納美芬的改良方法已實現這個目標，該方法適用於工業規模並得到作為鹽酸鹽的高純納美芬。發明概述本發明涉及從納曲酮在維蒂希反應中製備納美芬的方法，其中2-甲基四氫呋喃 (MTHF)用於磷葉立德的形成和葉立德與納曲酮之間的後續反應兩者。又一方面，本發明還涉及包含通過本文所述方法獲得的鹽酸納美芬的藥用組合物。發明詳述本發明涉及從納曲酮[17-(環丙基甲基)-4，5- α -環氧-3，14- 二羥基-嗎啡烷-6-酮]製備17-(環丙基甲基)-4，5- α -環氧_6_亞甲基嗎啡烷-3，14- 二醇鹽酸鹽 (鹽酸納美芬)的改良方法。本發明的發明人發現用2-甲基四氫呋喃(MTHF)作為溶劑得到用於製備納美芬的高效維蒂希過程。實際上，在維蒂希反應中使用MTHF不僅得到有效的反應，而且因為MTHF 的內在特徵使形成的產物更容易離析。整個過程和後續離析期望的藥用鹽形式和純度的終產物可按一步程序進行，不需要離析鹼和在後續和單獨的步驟中製備鹽酸鹽。MTHF是具有良好的溶劑化和溶解度性質的極性、非質子、環狀醚溶劑，但與例如 THF相反，MTHF與水只是部分混溶。因此MTHF優於溶劑例如THF，因為它不需要添加其它溶劑，比如甲苯，以在反應之後提供相分離，以離析終產物。因此，通過在維蒂希反應的含水
5後處理過程中使用MTHF，在水相中產物的損失非常有限或可忽略不計，由此使水相的二次萃取不必要。在本發明的方法中可通過以下進行維蒂希反應使甲基三苯基鱗鹽與2-甲基四氫呋喃(MTHF)和合適的鹼混合以得到葉立德亞甲基三苯基正膦
權利要求
1.一種從納曲酮在維蒂希反應中製備納美芬的方法，其中2-甲基四氫呋喃(MTHF)用於磷葉立德的形成和用於所述葉立德與納曲酮之間的後續反應兩者。
2.權利要求1的方法，其包含以下步驟a)通過使甲基三苯基鱗鹽與MTHF和合適的鹼混合製備磷葉立德，和b)將包含納曲酮和MTHF的混合物加入在步驟a)獲得的混合物內。
3.權利要求2的方法，其中步驟a)和b)同時在同一個容器中進行或者步驟a)和b) 按順序進行。
4.前述權利要求中任一項的方法，其中甲基三苯基鱗鹽選自甲基三苯基溴化鱗 (MTPPB)、甲基三苯基氯化鱗或甲基三苯基碘化鱗。
5.前述權利要求中任一項的方法，其中所述MTHF和所述甲基三苯基鱗鹽以MTHF與所述甲基三苯基鱗鹽相比約1 1-約4 1、優選約2 1的量(v/w)混合。
6.前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟a)加入的所述鹼是叔丁醇鉀 (ΚΟ-t-Bu)。
7.權利要求6的方法，其中與甲基三苯基鱗鹽相比加入等摩爾量的所述KO-t-Bu。
8.前述權利要求中任一項的方法，其中在步驟b)之前將在步驟a)獲得的所述混合物攪拌至少1小時，更優選2小時。
9.前述權利要求中任一項的方法，其中用於步驟b)的所述納曲酮作為無水固體或作為在MTHF中的無水溶液加入。
10.權利要求9的方法，其中MTHF與納曲酮相比的量(v/w)為約2 1-約6 1，比如約3 1-約5 1或約4 1。
11.前述權利要求中任一項的方法，其中將在步驟b)獲得的混合物攪拌至少1小時，比如約2-約16小時、約2-約10小時或者約2-約5小時。
12.一種用於離析前述權利要求中任一項在步驟b)獲得的納美芬的方法，其包含以下步驟c)(i)使包含氯化銨(NH4Cl)的水溶液與在步驟b)獲得的混合物混合，或者 ( )使酸或含有酸的溶液與在步驟b)獲得的混合物混合，或者(iii)使酮與在步驟b)獲得的混合物混合，或者(iv)進行上述步驟⑴、(ii)和(iii)的組合，然後 (ν)任選用水稀釋，d)分離在步驟c)獲得的有機相，e)任選用水洗滌在c)獲得的有機相和分離有機相，f)真空濃縮在步驟d)或e)獲得的有機相以除去揮發物，g)將在步驟f)獲得的殘留物稀釋在一種或多種適當的有機溶劑中，h)將氯化氫(HCl)加入在步驟g)獲得的混合物內，i)離析所得固體，j)任選地，將在步驟i)獲得的固體用一種或多種適當的溶劑再漿化和離析固體，和 k)任選乾燥最終的固體。
13.權利要求12的方法，其中用於步驟g)、i)和/或步驟j)的所述有機溶劑選自滷代烴、醇、醚、酮、酯和芳族烴或其組合。
14.權利要求12-13中任一項的方法，其中在步驟g)、i)和/或步驟J)的所述有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、MTHF、2-丙醇、甲苯、二氯甲烷或其組合。
15.權利要求12-14中任一項的方法，其中在步驟g)、i)和/或步驟j)的所述有機溶劑是二氯甲烷和/或丙酮。
16.權利要求12-15中任一項的方法，其中在步驟h)的氯化氫(HCl)作為氣體或作為濃縮水溶液加入。
17.權利要求12-16中任一項的方法，其中在步驟h)的HCl濃度為在水中約30-約 37%，更優選在水中37%。
18.權利要求12-17中任一項的方法，其中氯化氫(HCl)在步驟h)在劇烈攪拌下在約 0-約40°C、優選20-30°C範圍內的溫度加入。
19.權利要求12-18中任一項的方法，其中將在步驟h)獲得的所述混合物攪拌至少1 小時，比如約1小時-約5小時或者約1小時-約3小時。
20.前述權利要求中任一項的方法，其中將獲得的鹽酸納美芬通過在水溶液中重結晶轉化為鹽酸納美芬二水合物。
21.一種藥用組合物，它包含通過權利要求1-20中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
22.權利要求21的藥用組合物，其中鹽酸納美芬為二水合物形式。
23.權利要求21或22的藥用組合物，其進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、 載體和/或稀釋劑。
24.權利要求22或23中任一項的藥用組合物，其採用固體劑型，比如片劑，用於口服給藥。
25.權利要求22-24中任一項的藥用組合物，其包含治療有效量的通過權利要求1-21 中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
26.權利要求22-25中任一項的藥用組合物，其包含約IOmg-約lOOmg、比如約IOmg-約 60mg、約IOmg-約40mg或約20mg通過權利要求1-20中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
全文摘要
從納曲酮製備鹽酸納美芬的方法，該方法特別良好地適合大規模工業應用，已發現有效、產生高收率和提供高純納美芬鹽酸鹽。
文檔編號C07D489/08GK102459276SQ201080033670
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月21日 優先權日2009年5月25日
發明者C·德法維裡, M·卡薩林, M·布魯塞岡 申請人:H.隆德貝克有限公司