一種製備納美芬化合物的方法
2023-07-23 14:44:41 6
專利名稱：一種製備納美芬化合物的方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種製備納美芬化合物的方法。
背景技術：
納美芬(nalmefene)作為一種特異性嗎啡受體阻斷劑，結構為6位亞甲基的納曲酮類似物，該藥系1975年合成，並於1995年上市，現已漸成為納洛酮的替代產品。納美芬為純粹的阿片受體拮抗劑，本身無內在活性，但能競爭性拮抗μ、κ、δ阿片受體，其中與 μ受體的親和力最強。藥效學研究顯示納美芬比納洛酮的作用持續時間更長，給藥途徑多、 生物利用度高、不良反應小等特點；並且不具有產生呼吸抑制、擬精神或縮瞳作用；不產生耐受性、軀體依賴性和濫用潛力。已用於拮抗麻醉性鎮痛劑引起的呼吸抑制、鎮靜和低血壓等症狀，並應用於酒精中毒和海洛因依賴等的治療。乙醚為無色透明液體，有特殊刺激氣味，極易揮發，其蒸汽重於空氣。乙醚急性大量接觸，早期出現興奮，繼而嗜睡、嘔吐、面色蒼白、脈緩、體溫下降和呼吸不規則，而有生命危險。急性接觸後的暫時後作用有頭痛、易激動或抑鬱、流涎、嘔吐、食慾下降和多汗等。液體或高濃度蒸氣對眼有刺激性。長期低濃度吸入，有頭痛、頭暈、疲倦、嗜睡、蛋白尿、紅細胞增多症。長期皮膚接觸，可發生皮膚乾燥、皸裂。當乙醚中含有過氧化物時，在蒸發後所分離殘留的過氧化物加熱到100°c以上時能引起強烈爆炸；與無水硝酸、濃硫酸和濃硝酸的混合物反應也會發生猛烈爆炸。正因為乙醚的易爆炸性與毒性，公安部根據《危險化學品安全管理條例》、《易製毒化學品管理條例》將乙醚列為特殊管制化學品。在美國發明者專利4322426 (U.S. Patent No. 4322426)中乙醚用於納美芬製備過程中的萃取，在美國發明專利3814768 (U. S. Patent No. 3814768)亦有相同工藝操作。在實際生產中，乙醚的應用對操作人員構成極大的安全隱患，操作麻煩，不利於大規模生產。此外，藥用納美芬製備過程中影響質量的最關鍵因素為已知雜質納曲酮的控制。
發明內容
發明目的針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種製備納美芬化合物的方法，以解決現有納美芬製備中存在的安全性問題，可以大規模生產，同時使納美芬中雜質納曲酮含量低於O. 1%，納美芬純度大於99. 5%，達到注射級要求。技術方案為了實現上述發明目的，本發明採用的技術方案如下
一種製備納美芬化合物的方法，包括以下步驟
(1)氮氣保護下，先將四氫呋喃加入四口瓶，然後加入叔丁醇鉀，機械攪拌，再加入溴甲基三苯基膦，25 °C，反應2h ；
(2)氮氣保護下，先將納曲酮溶於部分THF，然後直接倒入四口瓶，再將剩餘THF加入四口瓶，升溫至60°C，保溫反應20h，待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨，反應液由深黃色渾濁體系最後變為棕色溶液體系；
(3)向棕色溶液體系中加純化水，分液，留有機相，用甲基叔丁基醚萃取水相得有機相，合併有機相，再用依次用純化水、氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物；加入二氯甲烷，使油狀物溶解，加水，磁力攪拌下加入I. ON鹽酸，PH=2 3，分液的水相，依次用二氯甲烷萃、乙酸乙酯萃取水相，過濾水相，水相在攪拌情況下用I. ON氫氧化鈉調PH=9，得灰白色固體，72°C、真空乾燥12h，得乾燥灰白色納美芬固體；
(4)將乾燥灰白色納美芬固體、乙酸乙酯加入四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流，加入活性碳升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，控溫(TC及以下，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥，50°C烘乾，得白色固體納美芬化合物。所述的甲基叔丁基醚純度大於97%。步驟(3)中，甲基叔丁基醚與水相的體積比為 I:I 3。所述的乙酸乙酯純度大於98%。步驟(4)中，灰白色納美芬固體與乙酸乙酯的質量體積比為1:7 15。有益效果本發明的優點在於(I)在納美芬的製備過程中，該方法創新應用甲基叔丁基醚，摒棄傳統工藝中的易爆溶劑乙醚，使製備過程中安全性與產品收率大大提高。
(2)首次運用乙酸乙酯對納美芬進行精製處理，使雜質納曲酮含量低於O. 1%，納美芬純度大於99. 5%，達到注射級要求，很好的解決了傳統工藝中主要雜質納曲酮超標的問題，提高了產品品質與安全性，具有很好的實用性，能夠產生很好的經濟效益和社會效應。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明。實施例I
氮氣保護下，將四氫呋喃(THF) 400mL加入四口瓶中，加入叔丁醇鉀，機械攪拌，將溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中，此處操作優選速度要快，防止吸水；25°C，反應2h，反應體系為鮮黃色，反應時間，視反應規模大小可以適當調整。氮氣保護下，將納曲酮溶於200mL THF中，直接倒入反應瓶中，(有較弱的升溫)，再將THF IOOmL加入反應瓶中，升溫至60°C，保溫反應20h，(點板監控、展開劑二氯甲烷體積/甲醇體積=30/1，HPLC監控);待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨 200mL (開始要緩慢滴加，因放熱劇烈，控溫40°C以下，這裡溫度越低越好)，反應液由深黃色渾濁體系最後變為棕色溶液體系。向反應體系中加150mL純化水，分液，保留有機相，分別用甲基叔丁基醚350mL、 350mL、100mL萃取水相，合併有機相，再分別用純化水900mL、900mL、500mL洗滌有機相三次，氯化鈉500mL、500mL洗滌有機相兩次，150g無水硫酸鈉乾燥有機相20min，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力攪拌下加入66mL鹽酸(1.0N)，PH=2 3，水相再用300mL 二氯甲烷萃取一次、 300mL乙酸乙酯萃取兩次，過濾水相，水相在攪拌情況下用I. ON氫氧化鈉調PH=9，得灰白色固體，72°C、真空乾燥12h (五氧化二磷做乾燥劑)，得乾燥灰白色固體13. 5g，收率87. 9%。將納美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流， 加入活性碳升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，濾液放入冰箱冷藏(低於0°C)，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥，50°C烘乾，得白色固體 10. 84g,收率 87%, HPLC>99. 6%。雜質納曲酮含量 O. 05%。實施例2
氮氣保護下，將四氫呋喃(THF) 300mL加入四口瓶中，加入叔丁醇鉀，機械攪拌，將溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中，25°C反應I. 5h，反應體系為鮮黃色。氮氣保護下，將納曲酮溶於150mL THF中，直接倒入反應瓶中，將THF IOOmL加入反應瓶中，升溫至65°C，保溫反應 18h，(點板監控，展開劑二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC監控)，待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨200mL，反應液由深黃色渾濁體系變為灰白色渾濁體系，隨後變為在棕色溶液體系。向反應體系中加150mL純化水，分液，保留有機相，分別用甲基叔丁基醚300mL、 300mL、130mL萃取水相，合併有機相，再分別用純化水800mL、800mL、400mL洗滌有機相三次，氯化鈉400mL、400mL洗滌有機相兩次，200g無水硫酸鈉乾燥有機相15min，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物，加入二氯甲烷250mL，使其溶解，加水 200mL,磁力攪拌下加入60mL鹽酸(I. ON)，PH=2 3，水相再用300mL 二氯甲烷萃取一次、 300mL乙酸乙酯萃取兩次(乙酸乙酯無色，水相淺黃色)，過濾水相，水相在攪拌情況下用 I. ON氫氧化鈉調PH=8. 5，得灰白色固體，72°C、真空乾燥12h (五氧化二磷做乾燥劑)，得乾燥灰白色固體12. 8g，收率85.8%。將納美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流，加入活性碳，升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，濾液放入冰箱冷藏(低於0°C )，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥， 50°C烘乾，得白色固體9. 5g，收率86%，HPLC>99. 7%。雜質納曲酮含量O. 06%。實施例3
氮氣保護下，將四氫呋喃(THF) 500mL加入四口瓶中，加入叔丁醇鉀，機械攪拌，將溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中(此處操作速度要快，防止吸水)，25°C，反應2. 5h，反應體系為鮮黃色。氮氣保護下，將納曲酮溶於250mL THF中，直接倒入反應瓶中，再將THF 150mL加入反應瓶中，升溫至63°C，保溫反應22h，(點板監控，展開劑二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC 監控)，待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨250mL，反應液由深黃色渾濁體系變為灰白色渾濁體系，隨後變為在棕色溶液體系。向反應體系中加200mL純化水，分液，保留有機相，分別用甲基叔丁基醚400mL、 400mL、150mL萃取水相，合併有機相，在分別用純化水lOOOmL、1000mL、600mL洗滌有機相三次，氯化鈉600mL、600mL洗滌有機相兩次，250g無水硫酸鈉乾燥有機相18min，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力攪拌下加入70mL鹽酸(I. ON)，PH=2^3，水相再用350mL 二氯甲烷萃取一次、 400mL乙酸乙酯萃取兩次(乙酸乙酯無色，水相淺黃色)，過濾水相，水相在攪拌情況下用
I.ON氫氧化鈉調PH=9，得灰白色固體，72°C、真空乾燥12h (五氧化二磷做乾燥劑)，得乾燥灰白色固體13. 7g，收率87. 6%; (4)將納美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流，加入活性碳，升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，濾液放入冰箱冷藏(低於0°C )，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥， 50°C烘乾，得白色固體13. 15g，收率86%，HPLC>99. 6%。雜質納曲酮含量O. 04%。實施例4氮氣保護下，將四氫呋喃(THF) 250mL加入四口瓶中，加入叔丁醇鉀，機械攪拌，將溴甲基三苯基膦直接加入四口瓶中(此處操作速度要快，防止吸水)，25°C，反應1.5h，反應體系為鮮黃色。氮氣保護下，將納曲酮溶於150mL THF中，直接倒入反應瓶中，再將THF IOOmL加入反應瓶中，升溫至68°C，保溫反應20h，(點板監控，展開劑二氯甲烷/甲醇=30/1，HPLC 監控)，待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨200mL，反應液由深黃色渾濁體系變為灰白色渾濁體系，隨後變為在棕色溶液體系。向反應體系中加150mL純化水，分液，保留有機相，分別用甲基叔丁基醚450mL、 450mL、150mL萃取水相，合併有機相，在分別用純化水950mL、950mL、550mL洗滌有機相三次，氯化鈉550mL、550mL洗滌有機相兩次，250g無水硫酸鈉乾燥有機相15min，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物，加入二氯甲烷300mL，使其溶解，加水 200mL，磁力攪拌下加入75mL鹽酸(1.0N)，PH=2 3，水相再用350mL 二氯甲烷萃取一次、 350mL乙酸乙酯萃取兩次(乙酸乙酯無色，水相淺黃色)，過濾水相，水相在攪拌情況下用
I.ON氫氧化鈉調PH=9，得灰白色固體，72°C、真空乾燥15h (五氧化二磷做乾燥劑)，得乾燥灰白色固體8. 8g，收率88. 5% ； (4)將納美芬、乙酸乙酯加入500mL四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流，加入活性碳，升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，濾液放入冰箱冷藏(低於0°C )，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥， 50°C烘乾，得白色固體8. 3g，收率88%，HPLC為99. 5%。雜質納曲酮含量O. 06%。
權利要求
1.一種製備納美芬化合物的方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)氮氣保護下，先將四氫呋喃加入四口瓶，然後加入叔丁醇鉀，機械攪拌，再加入溴甲基三苯基膦，25 °C，反應2h ；(2)氮氣保護下，先將納曲酮溶於部分THF，然後直接倒入四口瓶，再將剩餘THF加入四口瓶，升溫至60°C，保溫反應20h，待反應完全後，降溫至25°C以下，冰浴下滴加飽和氯化銨，反應液由深黃色渾濁體系最後變為棕色溶液體系；(3)向棕色溶液體系中加純化水，分液，留有機相，用甲基叔丁基醚萃取水相得有機相， 合併有機相，再用依次用純化水、氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，抽濾，用少量甲基叔丁醚淋洗濾餅，40°C減壓濃縮至油狀物；加入二氯甲烷，使油狀物溶解，加水，磁力攪拌下加入I. ON鹽酸，PH=2 3，分液的水相，依次用二氯甲烷萃、乙酸乙酯萃取水相，過濾水相，水相在攪拌情況下用I. ON氫氧化鈉調PH=9，得灰白色固體，72°C、真空乾燥12h，得乾燥灰白色納美芬固體；(4)將乾燥灰白色納美芬固體、乙酸乙酯加入四口瓶中，磁力攪拌，升溫至回流，降溫至無回流，加入活性碳升溫至回流，攪拌20min，稍降溫，趁熱過濾，控溫(TC及以下，靜止析晶過夜，抽濾，濾餅用少量冰過的乙酸乙酯淋洗，鼓風乾燥，50°C烘乾，得白色固體納美芬化合物。
2.根據權利要求I所述的製備納美芬化合物的方法，其特徵在於所述的甲基叔丁基醚純度大於97%。
3.根據權利要求I所述的製備納美芬化合物的方法，其特徵在於步驟(3)中，甲基叔丁基醚與水相的體積比為I:廣3。
4.根據權利要求I所述的製備納美芬化合物的方法，其特徵在於所述的乙酸乙酯純度大於98%。
5.根據權利要求I所述的製備納美芬化合物的方法，其特徵在於步驟(4)中，灰白色納美芬固體與乙酸乙酯的質量體積比為1:7 15。
全文摘要
本發明公開了一種製備納美芬化合物的方法，該方法包括先用常規方法製備納美芬化合物得棕色溶液反應體系，然後採用甲基叔丁基醚萃取純化得乾燥灰白色納美芬固體；再用乙酸乙酯精製得白色固體納美芬化合物。本發明的優點在於(1)在納美芬的製備過程中，該方法創新應用甲基叔丁基醚，摒棄傳統工藝中的易爆溶劑乙醚，使製備過程中安全性與產品收率大大提高。(2)首次運用乙酸乙酯對納美芬進行精製處理，使雜質納曲酮含量低於0.1%，納美芬純度大於99.5%，達到注射級要求，很好的解決了傳統工藝中主要雜質納曲酮超標的問題，提高了產品品質與安全性，具有很好的實用性，能夠產生很好的經濟效益和社會效應。
文檔編號C07D489/08GK102584840SQ20111044698
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月28日 優先權日2011年12月28日
發明者姜東成, 張峰, 曹燕鋒, 陸修濤, 高建興 申請人:南京優科生物醫藥有限公司