生脈粉針和生脈咀嚼片及其生產工藝的製作方法
2023-07-23 01:04:11 2
專利名稱：生脈粉針和生脈咀嚼片及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於中藥學及中藥新製劑技術領域。
背景技術：
生脈粉針的主要成份為紅參或白參或黨參、麥冬、五味子，方源於李東垣《內外傷辨惑論》中的生脈散。主要具有益氣復脈，養陰生津，加強心肌收縮力，改善心肌供血，調節血壓，改善微循環的功能。臨床上主要用於各種類型的休克過敏性休克、心源性體克、感染性休克；心臟疾病心力衰竭、心肌炎、冠心病、心絞痛、心律失常、原發性低血壓。
生脈片劑是一個市場需求大的品種。目前主要的劑型有注射液、膠囊、口服液、顆粒劑等。生脈粉針和咀嚼片國內外尚未有產品進入市場，也沒有品種在國家新藥評審中心申報。主要原因為1.生脈粉針的有效成份很難達到國家要求的20％以上；產品既要完全保留傳統生脈成方的組成，又要提高有效成份的含量，技術難度高。
2.生脈提取物固體具有很強的引溼性和酸澀味，咀嚼片要求口味好，不宜採用一般的包衣工藝防潮，所以工藝方面存在一定的困難，從而導致開發滯後。
發明內容
本發明將傳統的生脈成方藥研製成注射用粉針和咀嚼片。生脈的主要成份為紅參或白參或黨參、麥冬、五味子，生脈粉針在傳統生脈工藝的基礎上，將有效成份提高至20％以上，且工藝簡單、成本較低，質量分析手段先進、條件可靠。咀嚼片加入矯味成份，並採用了防潮技術，口味純正且對溼穩定性好。
1.生脈粉針及生脈咀嚼片特點生脈粉針與生脈注射液相比具有以下優點
(1)不含有吐溫等有害成份；目前市場上的生脈注射液因為在放置中易產生不溶物質，大多加入了吐溫類表面活性劑來增溶，但吐溫本身具有溶血、血管刺激性等多項不良副作用，一直是困擾中藥注射劑現代化的主要問題，而本生脈粉針不含增溶劑，溶解性能優良。
(2)通過科學手段控制有效成份含量；生脈注射液雖然療效確切，但一直無有效的質量控制方法，導致上市品種質量差異很大。本品採用了分離分析的手段，對其中的20％以上的有效成份得到了確認。
(3)化學穩定性好；本品為固體狀態，對各種影響因素的穩定性均優於注射液。
(4)微生物學穩定性好；本品為固體狀態，實驗表明對微生物的穩定性大大優於注射液。
(5)貯存及運輸方便；(6)粉針在臨床上應用廣泛，易被護士和醫務工作者接受。
生脈咀嚼片與已上市的生脈口服製劑相比具有以下優點(1)吸收更迅速，起效快，(2)而且克服了膠囊劑在貯存過程中膠囊殼溶出度不好的質量問題。
(3)更合適於老人及吞咽困難的患者服用。
(4)比口服液穩定性好，貯存及運輸方便。
2.生脈粉針工藝研究技術方案及研究結果選擇最佳工藝對提取、濃縮及乾燥工藝分別進行了優化。提取中對回流提取、浸漉等工藝進行了跟蹤分析比較，濃縮工藝中對凍幹、噴霧乾燥、減壓乾燥等工藝進行比較。對不同工藝下所得產品的質量進行評價，選擇最佳工藝。為了取得有效成份高，療效可靠的產品，我們選擇固含量高且與傳統生脈注射液指紋圖譜最相近的生產工藝。
生脈粉針的質量控制質量控制研究中，對生脈傳統三種藥材中有效成份進行了分離提取及跟蹤分析。並時時與傳統注射液的指紋圖譜進行對比分析。我們採用了高效液相、紫外分光光度法等手段，對各個藥材中的多種有效成份進行分別和綜合分析。我們研究的生脈粉針在保持傳統的基礎上，將有效成份提高至20-60％，達到了國家食品藥品監督管理局對靜脈注射劑的藥品註冊要求，並且各項指標達到中國藥典2000版注射劑的各項質量標準。
3.生脈咀嚼片工藝研究技術方案及研究結果工藝篩選對生脈藥材的提取物進行咀嚼片工藝篩選研究，採用一般矯味或噴霧乾燥、流化床包合等工藝手段，篩選指標為口味、引溼性、硬度、外觀等。選擇口味良好，抗溼性好、硬度適中，外觀光潔的工藝。在整個工藝篩選過程中，對我們的產品及上市的多種生脈口服品種進行質量對比分析。結果表明我們研製的咀嚼片口味，抗溼性，溶出度均優於上市的口服固體品種。
質量研究質量研究中，我們提高了中國藥典2000版中對生脈口服製劑(生脈飲)的質量要求，對其中的主要有效成份用高效液相、紫外分光光度法進行了定量分析，並對崩解時間、溶出度等進行檢測，同時對分析方法進行了方法學考察，使片劑的質量達到或優於已有口服生脈製劑的質量。
4.生脈粉針質量研究及結果按國家藥典對注射劑的一般質量標準要求，對生脈粉針進行全面的質量檢查，並對質量檢查手段進行了方法學的評價，建立了對生脈粉針的全面的質量控制辦法。
通過對產品的質量、穩定性、藥效等方面的研究，結果表明本設計達到了預計的技術要求。
(1)有效成份含量研究採用HPLC法對生脈粉針中的人參皂苷、麥冬高異黃酮、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效成分進行定量分析，檢測波長為200-600nm。採用紫外分光光度法及薄層法對生脈粉針中的皂苷、黃酮、酯等進行定量分析。測定結果表明每瓶生脈粉針中所含有效成分達到20％～60％。
(2)化學穩定性研究參照中國藥典2000版中對藥品穩定性研究的要求，對生脈粉針在高溫、高溼、光照等影響因素下的穩定性進行實驗，並對加速實驗條件及室溫放置下的穩定性進行考察，結果表明本發明條件下的生脈粉針穩定性良好，含量、水份、外觀、pH等指標在考察條件下無明顯變化。
(3)微生物穩定性研究
採用中國藥典2000版中對注射劑無菌檢查要求，對敞開放置4h的生脈粉針與上市生脈注射液進行微生物學穩定性研究，結果表明注射用生脈粉針的微生物穩定性明顯優於注射液。
(4)其它質量研究溶血試驗採用紅細胞混懸液法，對生脈粉針進行溶血檢查。每瓶生脈粉針用適量注射用水溶解後沒有溶血現象。
熱原檢查按中國藥典2000版中的家兔法對生脈粉針進行熱原檢查。生脈粉針沒有熱原反應。說明製備工藝合理，質量可靠。
其它生脈粉針其它各項指標達到中國藥典2000版對注射劑標準。
5.生脈咀嚼片質量研究及結果通過對生脈咀嚼片的口味、質量、穩定性、藥效等方面的研究，結果表明生脈咀嚼片的設計達到了預計的要求。
(1)有效成份定量研究參照已有的生脈口服製劑的各種國家質量標準，提高標準對生脈咀嚼片有效成份的含量進行研究，並對質量研究的方法學進行了考察，建立了對生脈咀嚼片的含量控制的標準。
採用HPLC法對生脈咀嚼片中的人參皂苷、麥冬高異黃酮、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效成分進行定量分析，檢測波長為200-600nm。採用紫外分光光度法及薄層法對生脈咀嚼片中的皂苷、黃酮、酯等進行定量分析，檢測波長為200-600nm，建立了可靠的含量控制方法。
(2)穩定性研究參照中國藥典2000版中對藥品穩定性研究的要求，對生脈咀嚼片在高溫、高溼、光照等影響因素的下的穩定性進行實驗，並對加速實驗條件及室溫放置下的穩定性進行考察，結果表明本發明條件下的生脈咀嚼片穩定性良好，含量、外觀、溶出度等指標在考察條件下無明顯變化。
(3)溶出度研究參照中國藥典2000版中溶出度測定法，對穩定性研究中放置的市售生脈膠囊和自製的生脈咀嚼片進行溶出度的測定，結果表明，市售的生脈膠囊在室溫和加速實驗的條件下放置後，膠囊殼在溶出介質水中2h不溶解，而生脈咀嚼片在45分鐘內完全溶出。
(5)硬度採用片劑硬度測定儀對硬度進行測定，片劑硬度在3-15公斤。
(6)其它採用中國藥典2000版附錄中對片劑一般要求，對生脈咀嚼片進行一系列的檢查，結果均符合藥典要求。
具體實施例方式1.生脈粉針處方處方(1000ml)紅參或白參或黨參50～550克麥冬50～700克五味子0～550克2.生脈粉針製備工藝實例研究中製備了生脈粉針，外觀疏鬆，溶解性能良好，穩定性良好。
工藝1取紅參100克、麥冬300克、五味子150克；粉碎，用適當比例的乙醇水溶液，將藥材回流提取，或採用滲漉提取，合併提取液或滲漉液，過濾或醇沉後過濾、濃縮，採用噴霧乾燥方法獲得乾燥的粉末，粉末分裝得到產品。
工藝2取紅參100克、麥冬300克、五味子150克；粉碎，用適當比例的乙醇水溶液，將藥材回流提取，或採用滲漉提取，合併提取液，過濾或醇沉後過濾、濃縮、採用減壓乾燥方法獲得濃縮液或浸膏，加入注射用水至1000ml，採用冷凍乾燥方法得到生脈凍乾粉針，如必要可加入一定量的賦型劑，如甘露醇、山梨醇、甘氨酸等。
工藝3；取紅參100克、麥冬300克、五味子150克；粉碎，用適當比例的乙醇水溶液，將藥材回流提取，或採用滲漉提取，含並提取液或滲漉液，過濾或醇沉後過濾、採用減壓乾燥方法獲得濃縮液或浸膏，過柱去雜質(如矽膠柱、離子柱等)，合併洗脫液，濃縮、加入注射用水至1000ml，冷凍乾燥得到生脈凍乾粉針，如必要可加入一定量的賦型劑，如甘露醇、山梨醇、甘氨酸等。
3.生脈咀嚼片處方處方(1000片)紅參或白參或黨參；50～550克麥冬50～700克五味子0～550克處方中所包含的主要輔料處方中除了有效活性成份提取物外，還可能含有矯味劑(香精、甜味劑等)0-30％抗溼劑(磷酸氫鈣、硫酸鈣等)0-70％崩解劑(羧甲基澱粉鈉、澱粉、交聯PVP、維晶纖維素等)0-70％潤滑劑；0.5-15％表面活性劑(吐溫類、司盤類等)0-10％藥用高分子包裹材料(HPMC，PVP，CMC-Na，環糊精、天然成膠材料等)；其它一些固體製劑所需藥用輔料。
4.生脈咀嚼片製備工藝製備工藝(1)有效成份提取取人參100克、麥冬200克、五味子100克，粉碎，採用滲漉法提取有效成份，用65％乙醇作溶劑，浸漬24小時後進行滲漉，收集漉液約4500ml，減壓濃縮得浸膏，或減壓乾燥得幹浸膏。加入適當藥用輔料進行以下制顆及壓片工藝(約1000片)。
(2)壓片工藝1取以上浸膏，加入羧甲基纖維素鈉(50-500g)，乳糖(50-500g)，磷酸氫鈣(50-500g)，阿司巴甜適量，混合均勻，用乙醇制粒，乾燥，整粒，加入適量潤滑劑壓片即得(約1000片)。
工藝2取以上浸膏，加入一定量的吸收輔料(如乳糖、維晶纖維素)，混合均勻，加入適量潤滑劑直接壓片，加工成生脈咀嚼片劑(約1000片)。
權利要求
1.一種生脈成方的劑型，其特徵在於將生脈成方紅參或白參或黨參、麥冬、五味子製成生脈粉針和生脈咀嚼片，生脈粉針中有效成分的含量指標每瓶生脈粉針中所含有效成分達到20％～60％。
2.一種生脈粉針和生脈咀嚼片處方，其特徵在於處方(1000ml或1000片)紅參或白參或黨參50～550克麥冬50～700克五味子0～550克。
3.一種生脈成方粉針劑的生產工藝，其特徵在於將紅參或白參或黨參、麥冬、五味子粉碎，用溶劑回流法或滲漉法提取，合併提取液，過濾或醇沉後過濾，適當濃縮，必要時上柱洗脫，收集洗脫液，濃縮，採用噴霧乾燥，或減壓蒸餾方法製成浸膏或乾燥的粉末，經分裝得到產品，或者採用冷凍乾燥方法得到注射用生脈製劑。
4.一種生脈成方咀嚼片的生產工藝，其特徵在於將紅參或白參或黨參、麥冬、五味子經混合粉碎，用溶劑回流法或滲漉法提取，合併提取液，過濾或醇沉後過濾，適當濃縮、採用噴霧乾燥，或減壓蒸餾方法製成浸膏或乾燥的粉末，加適量藥用輔料進行以下制粒及壓片工藝；取以上浸膏，加入處方量藥用輔料維晶纖維素、磷酸氫鈣或硫酸鈣，混合均勻，用乙醇制粒，乾燥，整粒，加入適量潤滑劑壓片即得，或者通過直接壓片方法得到片劑。
全文摘要
本發明屬於中藥學及中藥新製劑技術領域。本發明將傳統的生脈成方製成粉針劑和咀嚼片。生脈粉針與其注射液相比具有不含吐溫等化學增溶劑、起效快、貯存期長的特點，而且克服了傳統中成藥液體注射劑微生物不穩定、澄明度不好等質量控制的問題。生脈粉針質量控制手段與現有品種比較有實質性提高，有效成分達到了20％～60％。生脈咀嚼片比生脈膠囊吸收更迅速，起效快，而且克服了膠囊劑在貯存過程中溶出度不好的質量問題，為老年人及吞咽困難的患者提供了方便。
文檔編號A61K9/14GK1616024SQ20041007537
公開日2005年5月18日 申請日期2004年8月31日 優先權日2003年9月15日
發明者胡一橋, 趙恂 申請人:南京大學, 南京一方藥物研發中心有限公司