一種治療腦梗塞的口服製劑組合物的製作方法
2023-07-12 09:48:21
專利名稱：一種治療腦梗塞的口服製劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療腦梗塞的口服製劑組合物，屬於藥品及其製備的技術領域。
背景技術：
銀杏又名白果，屬我國特產植物資源，現代藥理研究表明其有著廣泛的藥理作用，具有拮抗血小板活化因子，抑制血小板的活化與聚集，降低血粘度，清除氧自由基，改善微循環，增加紅細胞變形能力，降低血液粘度等功能。銀杏葉提取物(GBE-Ginko Biloba Extract)中所含的主要生物活性成分為銀杏黃酮糖苷和銀杏萜內酯，目前一般認為，黃酮糖苷有抗氧化和自由基清除作用，對毛細血管通透性有影響。銀杏內酯對血小板活化因子有很強的選擇性拮抗作用，而且有抑制自由基形成和抗焦慮的作用，白果內酯對神經再生起作用，且有抗缺氧功能(鄧永強等，藥物流行病學雜誌2004年第13卷第1期10-12；管孝鞠，國外醫學藥學分冊1995年第22卷第3期129-133等)。雙嘧達莫(Dipyridamole)是1961年由西德貝林格公司開發的抗血小板藥，抑制血小板聚集，抑制血小板活化因子，具有明顯的抗血栓形成作用。
現有品種銀杏達莫注射液表明將兩者聯用製成注射液，可雙重阻斷血小板聚集，改善腦組織的血流量，降低血液粘度，促進血液循環。但因雙嘧達莫在水中易分解，光照不穩定，銀杏提取物成分複雜，銀杏內酯難溶於水，白果內酯在水中不穩定，提取物中含有酚酸類物質可導致過敏、突變等多種原因，質量難以控制。而且由於銀杏達莫複方製劑在臨床上還可起到預防作用，若採取注射方式，使用不便，因此臨床非常需要一種服用方便的口服複方製劑。但由於給藥途徑不同，代謝方式差異較大，注射劑中兩者的比例並不適用於口服製劑，需要找到一種口服製劑中銀杏提取物與雙嘧達莫的適宜比例，製成複方口服製劑。
發明內容
本發明就是針對上述問題提供一種口服製劑中銀杏提取物與雙嘧達莫的適宜比例，組成銀杏達莫口服製劑組合物。
本發明所述的銀杏達莫組合物中所含的銀杏提取物(以銀杏黃酮計)和雙嘧達莫的重量比為1∶2～4，優選比例為1∶2.5～3。
本發明所提供的銀杏提取物與雙嘧達莫的比例適用於多種口服劑型，如口服複方片劑、膠囊劑、顆粒劑，除銀杏提取物與雙嘧達莫兩種主藥外，還可以含有製藥工業上常用的載體和/或輔料，例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤溼劑、矯味劑等。
片劑和顆粒劑可按幹法或溼法制粒工藝製備，制粒後按常規方法乾燥、整粒成顆粒劑，或進一步壓片、包衣製成片劑，膠囊可將組合物製成的適當混合顆粒填入到軟和硬的明膠囊中製備完成。
按本發明提供的複方比例，做以下藥效及毒理學實驗1.藥效學實驗選用40隻Wistar大鼠，用大腦中動脈阻斷術(MCAO)製作動物模型，假手術組不凝閉大腦中動脈。將大鼠隨機分為假手術對照組、模型對照組、尼莫地平組、銀杏葉提取物組和銀杏達莫口服複方組，每組8隻，模型組、假手術組按10ml/kg體重給生理鹽水灌胃，尼莫地平組ig給予尼莫地平10mg/kg，銀杏葉提取物組(舒血寧片)ig給予舒血寧135mg/kg，銀杏達莫口服複方組ig給予(135mg提取物+67mg雙嘧達莫)/kg，以上各組每日均ig給藥2次，連續7天，第8天測定全血粘度、血漿粘度。結果見表1，實驗結果以x±s表示，用t檢驗分析結果。
表1對大鼠全血粘度和血漿粘度的影響
實驗結果表明，模型組大鼠全血粘度高、中、低切值和血漿粘度顯著高於假手術組，尼莫地平是腦血管的經典用藥，與模型組具有顯著性差異(P＜0.05)，能有效降低高、中、低切值和血漿粘度，銀杏達莫口服複方組與尼莫地平組無顯著性差異(P＞0.05)，證明對降低全血粘度和血漿粘度同樣有效。實驗數據還顯示銀杏達莫口服複方組比銀杏葉提取物組降低效果顯著(P＜0.05)。
2.毒性試驗取健康大鼠20隻，按體重隨機分為實驗組和空白對照組。按銀杏葉提取物(以銀杏黃酮計)雙嘧達莫＝1∶2.5的比例，每天定時灌胃給組合物(600mg/kg)，對照組給予等容量生理鹽水。給藥周期為90天。結果，給藥期間各組一般症狀均未見異常，外觀體徵、行為活動、體重增長均無異常變化；血液和生化學各項指標均在正常範圍之內，與對照組比較無顯著性差異；各組動物於給藥90d及停藥14d後處死剖檢，各主要臟器心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦肉眼均未發現異常變化，病理學檢查亦未見萎縮、變性、壞死等明顯的病理改變。
實驗結果顯示採用本發明所提供的銀杏提取物與雙嘧達莫在口服製劑中的比例，在藥效上同西藥尼莫地平相當，但毒性試驗數據顯示其安全性更高，是一種高效安全的複方口服製劑。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發明的內容。
實施例1製成膠囊，以1000粒為例，取銀杏葉提取物(按銀杏黃酮計9.6g)、30g雙嘧達莫、240g糊精分別過80目篩，於混合器內，充分混合，加入適量的60％乙醇溶液製成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網制粒。將上述製得的顆粒於50℃乾燥15min。再通過搖擺式顆粒機，用18目和24目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定囊殼容量範圍填充。檢查合格後，包裝。
實施例2製成膠囊，以1000粒為例，取銀杏葉提取物(按銀杏黃酮計9.6g)、25g雙嘧達莫、240g澱粉分別過80目篩，於混合器內，充分混合，加入適量的60％乙醇溶液製成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網制粒。將上述製得的顆粒於50℃乾燥15min。再通過搖擺式顆粒機，用18目和24目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定囊殼容量範圍填充。檢查合格後，包裝。
實施例3製成片劑，以1000片為例，取銀杏葉提取物(按銀杏黃酮計9.6g)、25g雙嘧達莫、222g澱粉、15g羧甲基澱粉鈉分別過80目篩，放入攪拌機中，混合均勻，再加入適量85％乙醇溶液製成軟材。軟材通過搖擺顆粒機上18目篩網制粒，將顆粒於50℃乾燥10min，將幹顆粒與聚乙二醇總混，用搖擺式顆粒機過16目和20目篩網整粒，對顆粒進行含量測定，並確定片重範圍，壓片。後用80％乙醇配置包衣液，用包衣鍋包衣，乾燥。
實施例4製成顆粒劑，以1000袋為例，取銀杏葉提取物(按銀杏黃酮計9.6g)、25g雙嘧達莫、1440g甘露醇、400g蔗糖、100g檸檬酸分別過80目篩，於混合器內充分混合，加入適量的80％乙醇溶液製成軟材，軟材通過制粒機上14目篩網制粒，再將製得的顆粒於50℃乾燥15min，通過搖擺式顆粒機整粒，對混合顆粒進行含量測定，確定裝量。
儘管已經通過具體的實施方案描述了本發明，但某些修改和等效對於精通此領域的技術人員是顯見的，且這些變化被認為包括在本發明的範圍之內。
權利要求
1.一種治療腦梗塞的口服製劑組合物，其中所含的銀杏提取物(以銀杏黃酮計)和雙嘧達莫的重量比為1∶2～4。
2.權利要求1所述的治療腦梗塞的口服製劑組合物，其特徵在於所含的銀杏提取物(以銀杏黃酮計)和雙嘧達莫的重量比為1∶2.5～3。
3.權利要求1和2所述的治療腦梗塞的口服製劑組合物，還可進一步含有藥用的粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、潤溼劑、助流劑，所得到的組合物可以按常規方法製成片劑、顆粒劑和軟硬膠囊劑。
全文摘要
本發明提供一種治療腦梗塞的口服製劑組合物，所含的兩種主藥的重量比為1∶2～4，優選比例為1∶2.5～3。除主藥外，還可進一步含有常用藥物輔料，如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、潤溼劑、助流劑，所得到的組合物可以按常規方法製成片劑、顆粒劑和軟硬膠囊劑。
文檔編號A61K9/48GK1663598SQ20051000530
公開日2005年9月7日 申請日期2005年2月2日 優先權日2005年2月2日
發明者張志宏, 莊大偉, 王卓睿, 孫麗紅 申請人:北京瑞伊人科技發展有限公司, 安英