從含有母育酚的混合物中分離母育酚的方法
2023-08-07 15:14:31
專利名稱：從含有母育酚的混合物中分離母育酚的方法
發明的領域本發明涉及從含有母育酚的混合物中分離母育酚的方法。
背景α,β,γ及δ生育酚和α,β,γ及δ生育三烯酚(其後將這些生育酚類和生育三烯酚類總稱為母育酚類)能夠以各種比例和濃度在在天然植物油中找到，例如從豆油，向日葵油，canola，菜籽油，棉籽油，棕櫚油，米糠油中找到。母育酚類是植物油中有價值的成分，具有許多實際用途，例如母育酚類有助於防止食品氧化和變質，母育酚類也是有價值的日常食品添加劑，因為它們能夠降低某些類型的癌症的危險。
在精製植物油時，大部分母育酚類流失到副產品和廢液中，這些副產品和廢液包括，但不限於除臭劑蒸餾液，蒸氣精製蒸餾液和酸化的皂腳。植物油精製副產品一般含有少於1％到大於20％重量的母育酚類，因此植物油精製副產品是母育酚類的有價值的來源。
含有母育酚類的副產品液流也含有20％到99％重量的游離脂肪酸，少於1％到20％重量的甾醇，少於1％到20％重量的脂肪酸甾醇酯，少於1％到40％重量的單，雙和三甘油酯，少於1％到30％重量的烴類和以有效數量存在的其它化合物。因此為了得到有用的母育酚濃縮物，必須除去這些物質。
已經提出了許多方法從植物油精製副產品中回收母育酚類。母育酚類能夠通過將混合物進行一系列的蒸餾從含有母育酚的混合物中分離出來。USP 5,512,691；5,660,691和5,487,817公開了母育酚濃縮物能夠從除臭劑蒸餾液中通過用已經存在於混合物中的游離脂肪酸酯化甾醇，再將酯化的產品進行一系蒸餾步驟，得到母育酚濃縮物液流。EP610742和JP60185776A也公開了使用蒸餾技術從脂肪殘餘物中分離生育酚類，但是這些參考文獻沒有公開使用萃取步驟從含有母育酚的混合物中分離母育酚。
JP60048981A和JP60149582A公開了用超臨界二氧化碳通過萃取含有生育酚的物質濃集生育酚類，超臨界二氧化碳是非極性有機溶劑，在超臨界狀態下和水不混溶，但是該方法需要使用昂貴的，能夠經受至少73巴的高壓設備。
DE3615029公開了通過使含有生育酚的物質和純的甲醇接觸形成兩層，分離甲醇層，冷卻甲醇層，得到甲醇相和萃餘液層，再從甲醇層中回收生育酚類。該方法的缺點是大量的生育酚類流失到萃餘液中，因此降低了總回收率。USP 4,550,183公開了用苛性甲醇萃取含有生育酚的物質，得到兩相體系，分離甲醇層，用酸中和。該方法的缺點是需要外加的中和鹼性甲醇層的步驟。JP03127730A公開了用包括純丁醇，乙二醇，甲基乙基酮，丙酮，苯或環己烷的純萃取溶劑萃取不飽和的油或脂肪，隨後進行一系列的蒸餾步驟。
增加母育酚濃度的另一方法是加入酯化劑如醇，將存在於含有母育酚的物質中的游離脂肪酸轉化為相應的酯，隨後蒸餾分離母育酚。例如，USP 2,432,181公開了通過使脂肪酸甘油酯和脂肪族單羥基醇於鹼性醇解催化劑存在下反應，隨後進行閃蒸，能夠從植物油和脂肪中回收生育酚。USP 3,153,055公開了通過使用低級單羥基醇的酯，在強酸條件下酯化游離脂肪酸和甘油酯，從除臭劑蒸餾液中分離甾醇和生育酚類的方法。USP 3,335,154公開了將除臭劑蒸餾液皂化和酸化，將甘油酯和甾醇酯轉化為游離脂肪酸和游離醇(分別為甘油，甾醇)。游離脂肪酸用單羥基低級醇和無機酸催化劑酯化，甾醇通過往混合物中加入水沉澱和結晶，通過分子蒸餾除去脂肪酸酯來濃集生育酚類。USP 4,454,329公開了通過用二羥基或多羥基醇酯化游離脂肪酸，從除臭劑蒸餾液得到生育酚的濃縮物，可以使用酸性催化劑或不使用酸性催化劑。
加入醇有許多缺點，加入額外的單羥基醇產生脂肪酸酯，脂肪酸酯通常不存在於植物油副產物的游離物質中。過量的單羥基醇必須用另外的加工步驟除去。另外，為了得到高濃度的生育酚產品，必須通過結晶或其它方法除去甾醇。最後，脂肪酸的皂化需要大量的腐蝕性的酸以便進行酸化，這會產生過量的廢鹽。
綜上所述，本發明的一個目的是提供一種從含有母育酚的混合物中分離母育酚類的有效方法。
本發明的另一目的是提供從含有母育酚混合物中分離生育三烯酚類的方法。生育三烯酚類被證明能夠治療或預防人類的許多疾病。基礎醫學研究證明生育三烯酚，特別是γ-生育三烯酚能夠減少乳腺癌的增生，特別是和其它抗癌藥聯合使用時(Nesaretnam K,GutheieN,Chambers AF和Carrol KK Lipids 1995 30 1139；和GuthrieN,Gapor A,Chambers AF和Carrol KK J.Nutr.1997 127 544S)。生育三烯酚類由於其血膽甾醇過少的效果也有特別令人感興趣，因為它們降低膽甾醇和總血清膽甾醇中低密度脂蛋白部分的血液水平，而增加膽甾醇中高密度脂蛋白部分對低密度脂蛋白部分的比例。這種效果被證明在降低心臟病的危險方面有臨床重要意義(T.Gordon等，「HighDensity Lipoproteins as a Proterxtive Factor Against CoronaryHeart Disease」,The American Tournal of Medicine,62,PP.707-714(1977))因此需要有一種方法分離更多的生育三烯酚類。
本發明的另一目的是提供一種從含有母育酚的混合物中分離生育酚類的方法，具體地說α-生育酚能夠減少胃癌和膽囊癌的危險，因此目前十分需要增加生育酚的數量。
從分離母育酚需要很多步驟和回收的母育酚的總產率方面看，增加母育酚濃度的現有技術的方法是不夠的，另外在現有技術中還沒有一種生產較多數量生育三烯酚的可靠的方法。本發明揭示了從含有母育酚類的混合物中分離母育酚類和/或生育三烯酚的有效方法。
發明的概述按照具體和廣泛描述的本發明的目的，本發明一方面涉及從包括至少一種生育三烯酚和至少一種生育酚，最初的脂肪酸和一種酯化的化合物的一次母育酚混合物中分離生育三烯酚的方法，包括(a)將包括生育三烯酚，生育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物以足夠的溫度加熱足夠的時間，主要是用酯化化合物酯化最初的脂肪酸，得到包括生育三烯酚，生育酚，被酯化的最初的脂肪酸和未酯化的最初的脂肪酸的二次母育酚混合物；(b)將二次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從二次母育酚混合物中除去未酯化的最初的脂肪酸，得到包括生育三烯酚，被酯化的最初的脂肪酸和生育酚的三次母育酚混合物，主要是除去了未被酯化的最初的脂肪酸；(c)將三次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從三次母育酚混合物中除去生育三烯酚和生育酚，得到包括除去了生育三烯酚，生育酚和非母育酚成分的四次母育酚混合物；及(d)使用包括與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑，從四次母育酚混合物中萃取生育三烯酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不是純的醇，其中步驟(b)可以在步驟(c)之前進行，或者步驟(c)可以在步驟(b)之前進行，其中步驟(b)和(c)在步驟(a)之後和步驟(d)之前進行。
本發明進一步涉及從包括生育三烯酚和至少一種生育酚的母育酚混合物中分離生育三烯酚的方法，包括使用水和與水混溶的極性有機溶劑組成的含水組合物，從母育酚混合物中萃取生育三烯酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不包括醇。
本發明進一步涉及通過本發明的上述方法得到的組合物。
本發明進一步涉及包括γ-生育三烯酚和α-生育酚的組合物，其中γ-生育三烯酚/α-生育酚的比例是1∶1到10∶1。
本發明進一步涉及從包括至少一種母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括(a)將包括母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物以足夠的溫度加熱足夠的時間，主要是用酯化化合物酯化最初的脂肪酸，得到包括母育酚，被酯化的最初的脂肪酸和未酯化的最初的脂肪酸的二次母育酚混合物；(b)將二次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從二次母育酚混合物中除去未酯化的最初的脂肪酸，得到包括母育酚和被酯化的脂肪酸的三次母育酚混合物，主要是除去未被酯化的最初的脂肪酸；(c)將三次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從三次母育酚混合物中除去母育酚，得到包括除去了母育酚和非母育酚組份的四次母育酚混合物；及(d)使用包括與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑，從四次母育酚混合物中萃取母育酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於四次母育酚混合物中的母育酚/非母育組分的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不是純的醇，其中步驟(b)可以在步驟(c)之前進行，或者步驟(c)可以在步驟(b)之前進行，其中步驟(b)和(c)在步驟(a)之後和步驟(d)之前進行。
本發明進一步涉及從包括至少一種母育酚和非母育酚組分的母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括使用水和與水混溶的極性有機溶劑組成的含水組合物從母育酚混合物中萃取母育酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對母育酚混合物中的母育酚/非母育酚組分的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不包括醇。
本發明的其它優點在某種程度上將在隨後的說明書中記載，並且在某種程度上從說明書可以看得很清楚，或者通過本發明的實施例可以明白。本發明的優點能夠通過特別是隨後的權利要求書中指出的每一項或結合的起來體會或達到。應該理解，上述一般的描述和其後的詳細描述僅僅是舉例性的或解釋性的，它們對於所要求的本發明沒有限制。
附圖的簡要說明
圖1是本發明的一個具體實施方案，它表示本發明的典型的蒸餾步驟(a)-(c)。
發明的詳細描述參考以下本發明的優選實施方案和其中包括的實施例的詳細描述，可以更容易地理解本發明。
在公開和敘述發明的組合物和方法之前，應該明白本發明不限於具體的合成方法或個別配方，因為它們當然可以變化。還應該理解本文使用的術語僅僅是為了描述特定的實施方案，不表示某種限制。
在說明書和隨後的權利要求書中，引述的許多術語規定有以下含義
除非上下文清楚地指出以外。單數「a」和「an」包括複數含義。
「任意的」或「任意地」表示隨後描述的事件或情況可以出現，也可以不出現，以及描述包括了所述事件或情況出現或不出現的情況。
術語「母育酚」(「tocol」)定義為本領域公知的任何生育酚或生育三烯酚；術語「母育酚類」(「tocols」)定義為兩種或多種生育酚類或生育三烯酚類，或者至少一種生育酚和至少一種生育三烯酚。生育酚類的實例包括所有生育酚如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚。生育三烯酚的實例包括所有生育三烯酚如α-生育三烯酚，β-生育三烯酚，γ-生育三烯酚，δ-生育三烯酚。對於本領域的技術人員，所有這些生育酚類和生育三烯酚類的結構是公知的。
「γ-生育三烯酚」有以下結構式(Ⅰ) Ⅰ「α-生育酚」有以下結構式(Ⅱ) Ⅱ術語「分離」定義為增加一種物質相對於另外一種或幾種其它物質的數量，例如假如一次混合物有50％A和40％B，當從一次混合物中「分離」B時，產生二次混合物時，其中二次混合物由20％A和40％的B組成。在該實例中，B的數量相對於A的數量增加了。「分離」還包括從兩種或多種化合物混合物中分離出僅僅一種化合物。
短語「與水混溶的極性有機溶劑」在這裡定義為任何極性有機化合物，它至少5％，優選10％，更優選25％，更優選50％，更優選75％，更優選100％重量溶解於25℃的水中。
按照如本文具體且廣泛地所描述的本發明的目的，一方面本發明涉及從含有至少一種生育三烯酚和至少一種生育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物中分離生育三烯酚的方法，包括(a)將包括生育三烯酚，生育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物以足夠的溫度加熱足夠的時間，主要是用酯化化合物酯化最初的脂肪酸，得到包括生育三烯酚，生育酚，被酯化的最初的脂肪酸和未酯化的最初的脂肪酸的二次母育酚混合物；(b)將二次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從二次母育酚混合物中除去未酯化的最初的脂肪酸，得到包括生育三烯酚，被酯化的最初的脂肪酸和生育酚的三次母育酚混合物，同時主要是除去未被酯化的最初的脂肪酸；(c)將三次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從三次母育酚混合物中除去生育三烯酚和生育酚，得到包括除去了生育三烯酚，生育酚和非母育酚組分的四次母育酚混合物；及(d)使用包括與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑，從四次母育酚混合物中萃取生育三烯酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不是純的醇，其中步驟(b)可以在步驟(c)之前進行，或者步驟(c)可以在步驟(b)之前進行，其中步驟(b)和(c)在步驟(a)之後和步驟(d)之前進行。
本發明進一步涉及從包括生育三烯酚和至少一種生育酚的母育酚混合物中分離生育三烯酚的方法，包括使用水和與水混溶的極性有機溶劑組成的含水組合物從母育酚混合物中萃取生育三烯酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不包括醇。
本發明進一步涉及通過本發明的上述方法得到的組合物。
本發明進一步涉及包括γ-生育三烯酚和α-生育酚的組合物，其中γ-生育三烯酚/α-生育酚的比例是1∶1到10∶1。
本發明進一步涉及從包括至少一種母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括(a)將包括母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物以足夠的溫度加熱足夠的時間，主要是用酯化化合物酯化最初的脂肪酸，得到包括母育酚，被酯化的最初的脂肪酸和未酯化的最初的脂肪酸的二次母育酚混合物；(b)將二次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從二次母育酚混合物中除去未酯化的最初的脂肪酸，得到包括母育酚和被酯化的脂肪酸的三次母育酚混合物，主要是除去了未被酯化的最初的脂肪酸；(c)將三次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從三次母育酚混合物中除去母育酚，得到包括除去了母育酚和非母育酚組分的四次母育酚混合物；及(d)使用包括與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑，從四次母育酚混合物中萃取母育酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於四次母育酚混合物中的母育酚/非母育組分的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不是純的醇，其中步驟(b)可以在步驟(c)之前進行，或者步驟(c)可以在步驟(b)之前進行，其中步驟(b)和(c)在步驟(a)之後和步驟(d)之前進行。
本發明進一步涉及從包括至少一種母育酚和非母育酚組分的母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括使用水和與水混溶的極性有機溶劑組成的含水組合物從母育酚混合物中萃取母育酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對母育酚混合物中的母育酚/非母育酚組分的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不包括醇。含有母育酚混合物的組合物一次母育酚混合物可以是含有母育酚的任何組合物，一般來說，一次母育酚混合物包括一種或多種生育三烯酚類和一種或多種生育酚類。在一個實施方案中，一次母育酚混合物包括胡桃油或動物油。在另一實施方案中，一次母育酚混合物是廢液流或植物油精製的副產品。廢液和副產品流的實例包括，但不限於除臭劑蒸餾液，液流精製蒸餾液和酸性的皂腳。在一個實施方案中，一次母育酚混合物包括植物油除臭劑蒸餾液。含有母育酚類的植物油除臭劑蒸餾液的實例包括，但不限於棕櫚油，米糠油或豆油除臭劑蒸餾液。在優選的實施方案中，一次母育酚混合物包括米糠油除臭劑蒸餾液。植物油精製副產品一般含有少於1％到多於20％重量的母育酚類。除臭劑蒸餾液一般含有約0.1％到5％重量的生育三烯酚類。使用本領域公知的技術可以得到除臭劑蒸餾液。
一次母育酚混合物還包括蠟，它和母育酚類有類似的沸點。蠟的組成根據不同的油而變化。一般來說蠟由脫水甾醇，直鏈烴例如二十九烷(C29H60)和角鯊烯組成。因為蠟和母育酚類有類似的沸點，它們不能用蒸餾的方法分離。雖然用色譜法從蠟中分離母育酚類是可能的，但它是昂貴的方法。所以本發明使用萃取的步驟從一次母育酚混合物中分離母育酚類和/或幾種特定的生育三烯酚類，和現有技術比較，這是省錢和有效的方法。酯化和蒸餾步驟在一個實施方案中，一次母育酚混合物最初被加熱，然後進行一系列的蒸餾，以便從一次母育酚混合物中分離母育酚類。USP5,660,691(Barnicki等)所述的方法(全部作為本文的參考)能夠用於將一次母育酚混合物轉變為四次母育酚混合物。圖1表示本發明該實施方案的流程圖。一次母育酚混合物通過管線(1)加入到攪拌槽或分批反應器(2)中，操作溫度70-300℃，優選150-230℃，壓力20-760託，優選20-200託。在一個實施方案中，在反應器中的停留時間2-10小時。
酯化催化劑在管線(1)中加熱之前，可以任意地加入到一次母育酚混合物中。在另一實施方案中，酯化催化劑可以加入到反應器(2)中。用於本發明的酯化催化劑的實例包括，但不限於單烷基錫化合物，有機酸鋅鹽，烷氧基鈦(Ⅳ)，氧化鋅，磷酸和其它溫和的無機酸。當使用酯化催化劑時，在反應器中的停留時間一般為1-24小時，優選90分鐘到2小時。
不希望受理論的限制，應該相信在加熱步驟(a)中，存在於一次母育酚混合物中的脂肪酸和酯化化合物反應，產生酯化的最初的脂肪酸。存在於一次母育酚中的最初的脂肪酸包括，但不限於油酸，亞油酸，硬脂酸，棕櫚酸，和其它C16,C18,C20或更大的羧酸。存在於一次母育酚混合物中的任何能夠酯化脂肪酸的化合物都被認為是酯化化合物。存在於一次母育酚混合物中的酯化化合物的實例包括，但不限於甾醇，三萜系醇或甘油的單，雙脂肪酸酯。母育酚也可以和最初的脂肪酸進行有限程度的反應，形成母育酚酯和水。酯化反應的相對速度是甘油酯＞甾醇＞母育酚。因此母育酚的酯化可以通過適當的選擇反應溫度和時間控制。在一個具體實施方案中，加熱步驟以後，75-100％，一般85％-95％的甾醇被轉化為甾醇酯。本發明的一個目的是在蒸餾之前從母育酚混合物中除去甾醇，因為通過蒸餾很難分離母育酚和甾醇。假如不除去甾醇，由於存在甾醇，最終母育酚的濃度會降低。在另一實施方案中，加熱步驟以後，80％-97％，一般85％-92％的母育酚從一次母育酚混合物中被回收。
在另一實施方案中，包括C14-C22脂肪酸的第二種脂肪酸在加熱步驟之前被加入到一次母育酚混合物中，第二種脂肪酸一般包括棕櫚酸，油酸，亞油酸(linoleic acid)，或它們的結合。優選基於一次母育酚混合物總重量不多於40％重量的第二種脂肪酸被加入到一次母育酚混合物中。
另外，反應器(2)裝備有除去在加熱步驟期間產生的水的方式。通過管線(3)除去水，使反應平衡向形成脂肪酸酯產品的方向移動。
二次母育酚混合物(液流(4))進行一系列的蒸餾，其中沸點高於和低於母育酚類的組分從二次母育酚混合物中被分離。本發明步驟(b)和步驟(c)的先後能夠交換。在一個實施方案中，步驟(b)在步驟(c)之前進行。在一個實施方案中，蒸餾步驟是一個或多個分餾操作，以便從加熱步驟(a)除去未酯化的游離脂肪酸。在一個優選的實施方案中，有兩步蒸餾步驟。需要除去低沸點物(例如未酯化的脂肪酸)和高沸點物(例如母育酚，甾醇和蠟)的蒸餾步驟的順序是不定的。一般來說，在蒸餾步驟進行的溫度下，甾醇酯和三甘油酯不沸騰，因此留在底部。
在一個實施方案中，蒸餾二次母育酚混合物，以便除去未酯化的脂肪酸，產生三次母育酚混合物。蒸餾步驟(b)在高真空的單元(5)中進行，以除去大部分未酯化的脂肪酸。未酯化的脂肪酸從二次母育酚混合物中除去50％-90％，優選60％-80％。未酯化的脂肪酸和其它低沸點物(液流(6))一起被除去，以產生富於母育酚類的三次母育酚混合物(液流(7))。蒸餾步驟(b)進行的溫度和壓力應該使三次母育酚混合物留在底部產品中。在一個實施方案中，蒸餾步驟(b)的溫度和壓力一般範圍是125-300℃和0.05-10託。在優選的實施方案中，溫度和壓力範圍是150-200℃和0.5-4託。優選蒸餾設備(5)是高真空的，它有短程的蒸發器，轉膜蒸發器，離心分子釜或能夠低壓操作的降膜蒸發器。
蒸餾步驟(b)產生的三次母育酚混合物(液流(7))能夠於高真空，於蒸餾操作(8)(步驟(b』))中任意蒸餾第二次，以除去任何殘留的未酯化脂肪酸和其它低沸點化合物。蒸餾步驟(b』)的溫度比蒸餾步驟(b)高，壓力比蒸餾步驟(b)低，以保證基本上完成除去任何殘留的未酯化脂肪酸。蒸餾步驟(b』)的溫度和壓力範圍是125-300℃,0.01-5託。優選的溫度和壓力是150-220℃,0.1-2託，更優選150-200℃，0.1-2託。在這種條件下，少量的母育酚和殘留的未酯化脂肪酸一起過熱蒸餾進入液流(9)，留下富於母育酚的底部產品(10)。含有某些母育酚和殘留游離脂肪酸的蒸餾液(9)可以被棄去，或者返回反應器(2)或最初的蒸餾操作(5)，以便提高母育酚類的總收率。因為蒸餾(5)和蒸餾(8)在不同溫度和壓力條件下進行，它們結合起來作為多步平衡階段的裝置減少了母育酚的損失，並且增加了脂肪酸的除去。蒸餾裝置(8)可以是任何高真空的，包括但不限於短程的蒸發器，轉膜蒸發器，離心分子釜或降膜蒸發器。
三次母育酚混合物(液流(7)或(10))進行蒸餾步驟(c)(11)，母育酚和上述的類似沸點的其它化合物作為最終富於母育酚的蒸餾液產品(12)被收集。三甘油酯，甾醇酯，其它高沸點脂肪酸酯和其它高沸點化合物在大量無母育酚蒸餾底物(13)中除去。當使用酯化催化劑時，它在液流(13)的殘留物中被除去。在一個實施方案中，蒸餾步驟(c)的溫度和壓力為150-270℃和0.005-2託。在優選的實施方案中，溫度和壓力範圍是190-250℃和0.01-0.05託，更優選200-250℃和0.01-0.05託。蒸餾裝置(11)可以是任何高真空的，包括但不限於短程的蒸發器，轉膜蒸發器，離心分子釜或降膜蒸發器。
本發明的步驟(a)-(c)使用最少的步驟以有效和經濟的方式產生母育酚混合物。本發明的一個優點是，在加熱步驟(a)之前，醇沒有加入到一次母育酚混合物中。因為萃取物質如溶劑和醇類不加入到一次母育酚混合物中，不需要另外的除去這些物質的步驟。另外四次母育酚混合物的母育酚濃度和其它現有技術產生其它組合物的母育酚濃度比較是高的。存在於四次母育酚混合物中的母育酚的數量可以根據一次母育酚混合物的來源及一次母育酚混合物中的母育酚濃度而變化。在不同的實施方案中，四次母育酚混合物的母育酚濃度為1-50％,5-45％,10-40％,15-35％或20-30％母育酚類重量。在另一實施方案中，四次母育酚混合物的母育酚濃度為8-30％母育酚類重量。在一個實施方案中，四次母育酚混合物的母育酚濃度為45-50％母育酚類重量。上述步驟(a)-(c)的母育酚總回收率一般是72-97％，更一般是75-92％，更一般是80-85％。
一般來說，四次母育酚混合物包括非母育酚組分。非母育酚組分能根據一次母育酚混合物的來源變化。非母育酚組分的實例是，但不限於烴類，二甘油酯和/或未反應的甾醇。
在一個實施方案中，加熱和蒸餾步驟可以分批，半分批或連續的操作模式完成，優選連續的模式，蒸餾步驟連續進行。從含有母育酚的混合物中分離生育三烯酚類和母育酚類的方法當生產出四次母育酚混合物時，將四次母育酚混合物進行萃取，以便從四次母育酚混合物中分離生育三烯酚類。本發明使用的萃取技術包括，但不限於單一的接觸萃取(即分批的)，單一的多步萃取，逆流多步萃取，真連續逆流萃取或連續逆流萃取。任何能夠用於本發明這些萃取技術，記載於Perry等人的Chemical Engineers』Handbook,5thEdition(McGraw-Hill,1973)和Lo等人的Handbook ofSolvent Extraction,Reprint Edition(Krieger,1991)，它們全部引入作為本文的參考。在優選的實施方案中，萃取步驟是連續逆流萃取。
用於本發明的逆流萃取設備包括，但不限於萃取柱(攪拌或不攪拌的)，混合澄清槽或離心萃取器。攪拌柱的實例包括，但不限於Karr往復震動板，旋轉盤，不對稱盤，Kuhni，約克-沙伊貝爾萃取柱(York-Scheibel)和奧爾德林-拉什頓柱(Oldshue-Rushton)。不攪拌柱的實例包括，但不限於噴霧板，擋板，填充板和孔板。離心萃取器的實例包括，但不限於由Robatel Inc.,Pittsfield,MA；WestfaliaSeparatoe INC.,Northvale,New Jerser；和Baker PerkinsInc.(Podbielniak),Saginaw,Michigan生產的萃取器。
在優選的實施方案中，四次母育酚混合物和萃取溶劑半連續地或連續地加入到萃取器中，優選連續地加入。四次母育酚混合物和萃取溶劑在萃取器中緊密地接觸，在其中它們彼此逆流。在一個實施方案中，當萃取溶劑還含有共溶劑時，萃取過程在連續逆流單元中完成，其中萃取溶劑和共溶劑加入到萃取器的另一端。四次母育酚混合物實際上在萃取溶劑和共溶劑之間加入萃取器。分批的，半連續和連續萃取在高於一定的溫度和壓力範圍完成。萃取溫度必須維持在萃取溶劑的熔點和沸點之間及生育三烯酚類和母育酚類的熱分解溫度以下。
當四次母育酚混合物和萃取溶劑接觸時，產生包括第一相和第二相的兩相體系。一般來說，第一相包括大部分(即多於50％，但一般多於90％或甚至95％)或絕大部分的萃取溶劑，但是根據選擇的萃取溶劑的類型和數量，少數萃取溶劑也可以溶解在第二相。第二相通常是萃餘液，它含有非母育酚組分。另外，最初存在於四次母育酚混合物中的大部分母育酚類和生育三烯酚類出現在第一相。但是少量的母育酚類和生育三烯酚類也可以存在於第二相，它根據萃取溶劑和使用的技術變化。
在一個實施方案中，萃取步驟可以以幾個理論級進行。在一個實施方案中，理論級的數量大於1，一般為2-50，優選2-7。在本發明的一個典型的萃取方法中，四次母育酚混合物用萃取溶劑攪拌以後，將得到的混合物分離為兩相，假如第一相是上層相或底層相，測定萃取溶劑相對於四次母育酚混合物的密度。在一個實施方案中，第一相是上層相，第二相是底層相。在一個實施方案中，含有分離的母育酚類和生育三烯酚類的第一相使用本領域公知的方法從第二相中除去。然後第二相再用新鮮的萃取溶劑萃取，以便分離在前述萃取步驟中未被萃取的任何殘留的母育酚類或生育三烯酚類。
當第一相從第二相除去以後，即可從第一相中除去萃取溶劑，以便分離生育三烯酚類或母育酚類。在一個實施方案中，萃取溶劑從第一相蒸發或蒸餾。在另一實施方案中，將第一相可以被冷卻，以減少存在於第一相中的蠟的結晶。第一相冷卻的溫度依賴於使用的萃取溶劑。一般第一相冷卻到-10到35℃，優選20-25℃。然後過濾第一相除去蠟。
進行萃取步驟的溫度可以根據存在於四次母育酚混合物中的生育三烯酚類和母育酚類變化。溫度一般由生育三烯酚類或母育酚類的降解溫度及停留時間決定。在一個實施方案中，橫跨萃取柱可以有一個熱梯度，例如萃取柱頂部和萃取柱底部維持於不同的溫度。在一個實施方案中，溫度從0℃到100℃，優選20-55℃，更優選40-55℃。萃取的停留時間根據萃取溶劑和使用的萃取設備可以從10秒變化到10小時。
萃取步驟(d)中使用的萃取溶劑選自與水混溶的各種有機溶劑，並且比存在於四次母育酚混合物中的非母育酚化合物更有極性。一般來說，萃取溶劑應該滿足四個條件(1)當和四次母育酚化合物接觸時，於平衡下應該形成第二種液體相；(2)應該比四次母育酚混合物中的其它組分對溶解生育三烯酚類或母育酚類有更高的選擇性；(3)應該具有通過蒸發，蒸餾，結晶或某些其它分離操作能夠將它從生育三烯酚類或母育酚類分離出來的性質；(4)對於生育三烯酚類或母育酚類應該是惰性的。
許多本領域公知的與水混溶的極性有機溶劑可以被用作本發明的萃取溶劑，用來從含有母育酚的混合物中分離生育三烯酚類和母育酚類。在一個實施方案中，萃取溶劑是含水的組合物。在另一實施方案中，萃取溶劑不包括醇。用於從母育酚混合物中分離生育三烯酚類和母育酚類的萃取溶劑的實例包括，但不限於乙酸，含水乙酸，丙酸，含水丙酸，丙酮，含水丙酮，1,4-二噁烷，含水1,4-二噁烷，二甲基乙醯胺，含水二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺，含水二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，含水N-甲基吡咯烷酮，環丁碸，含水環丁碸，二甲基亞碸，含水二甲基亞碸，2-甲氧基乙醚，含水2-甲氧基乙醚，二甲氧基乙烷，含水二甲氧基乙烷，含水甲醇，含水乙醇，含水2-甲氧基乙醇，含水2-乙氧基乙醇，含水2-丙氧基乙醇或它們的結合。在優選的實施方案中，萃取溶劑包括乙酸，含水乙酸，丙酸，含水丙酸，含水丙酮，含水乙腈，含水1,4-二噁烷，含水二甲基乙醯胺，含水二甲基甲醯胺或它們的結合。
從四次母育酚混合物中分離生育三烯酚類和母育酚類需要的萃取溶劑的數量根據四次母育酚混合物和使用的萃取設備變化。一般來說，必須使用足夠的萃取溶劑以便得到兩相。使用的理論級數和萃取進行的溫度也決定使用的萃取溶劑的數量。在一個實施方案中，萃取溶劑/四次母育酚混合物的比例從100∶1到1∶100，優選20∶1到1∶20。
使用純的醇類作為萃取溶劑不是本發明的特徵。當萃取溶劑是純的醇時，很難達到萃取溶劑和萃餘液之間的相分離。但是本發明不排除結合其它共溶劑使用醇，本發明使用的共溶劑的實例包括，但不限於烴類溶劑或水。共溶劑能夠部分地或全部和萃取溶劑混溶，或者它和萃取溶劑完全不混溶。在萃取之前將共溶劑和萃取溶劑混合，或者共溶劑和萃取溶劑能夠以連續的方式萃取四次母育酚混合物。在一個實施方案中，當水是共溶劑時，在萃取之前將水和萃取溶劑混合。
「烴類溶劑」本文定義為由非極性組分組成的任何溶劑，非極性組分促進和形成和萃取溶劑不混溶的第二液相。烴類溶劑可以是滷化的或非滷化的。使用的烴類溶劑的用量根據使用的萃取設備和所需的分離變化。在一個實施方案中，萃取溶劑/烴類溶劑的比例為20∶1到1∶20。
烴類溶劑一般包括直鏈或支鏈C5-C30烷烴，直鏈或支鏈C5-C30烯烴，芳香化合物或它們的結合。烴類溶劑優選包括庚烷，苯，甲苯或它們的結合。在一個優選的實施方案中，烴類溶劑包括庚烷或甲苯。在另一實施方案中，烴類溶劑包括二甲苯，二氯甲烷，四氯化碳1,2-二氯乙烷，一氯代苯，三氯乙烯，三氯乙烷或它們的結合。另外來自植物油的任何烴類，如角鯊烯可以用作烴類溶劑。
本發明能夠用來從母育酚混合物中選擇性地分離特殊類型的生育三烯酚類。其中母育酚混合物含有至少一種生育酚。在一個實施方案中，本發明能夠從包括α-生育酚的含有母育酚的混合物中分離γ-生育三烯酚。通過選擇適當的萃取溶劑，可以進行合適的萃取，以便選擇性地分離特殊類型的生育三烯酚類。當γ-生育三烯酚從母育酚混合物中被分離時，萃取溶劑優選包括含水丙酮。在更優選的實施方案中，含水丙酮包括15-30％重量的水和70-85％重量的丙酮，其中丙酮和水的總和為100％。在更優選的實施方案中，含水丙酮含有20-26％重量的水和74-80％重量的丙酮，其中丙酮和水的總和為100％。
上述任何共溶劑可以加入到萃取溶劑中，以便提高或增加從母育酚混合物中分離生育三烯酚。例如烴類溶劑或水可以用於和萃取溶劑結合。
在另一優選的實施方案中，當γ-生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，(1)使用的一次母育酚混合物是米糠油除臭劑蒸餾液；(2)萃取溶劑是由含有74-80％重量的丙酮和20-26％重量的水組成的含水丙酮；(3)萃取步驟是連續的和逆流的。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水乙腈，含水乙腈含有5-25％重量的水和75-95％重量的乙腈，其中乙腈和水的總和為100％。在優選的實施方案中，當γ-生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，(1)使用的一次母育酚混合物是棕櫚油除臭劑蒸餾液；(2)萃取溶劑是含有75-95％重量的乙腈和5-25％重量的水組成的含水乙腈；(3)萃取步驟是分批的或連續的和逆流的。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水乙酸，含水乙酸含有5-15％重量的水和85-95％重量的乙酸，其中乙酸和水的總和為100％。在另一實施方案中，萃取溶劑包括純的乙酸。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水丙酸，含水丙酸含有21-30％重量的水和70-79％重量的丙酸，其中丙酸和水的總和為100％。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水甲醇，含水甲醇含有7-15％重量的水和85-93％重量的甲醇，其中甲醇和水的總和為100％。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水乙醇，含水乙醇含有17-30％重量的水和70-83％重量的乙醇，其中乙醇和水的總和為100％。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水異丙醇，含水異丙醇含有25-40％重量的水和60-75％重量的異丙醇，其中異丙醇和水的總和為100％。
在另一實施方案中，當生育三烯酚從含有母育酚的混合物中被分離時，萃取溶劑包括含水2-甲氧基乙醇，含水2-甲氧基乙醇含有5-20％重量的水和80-95％重量的2-甲氧基乙醇，其中2-甲氧基乙醇和水的總和為100％。
不希望受理論的限制，應該相信大部分生育三烯酚類可以溶解在本發明的萃取溶劑中(第一相)，但僅有少量生育酚溶解。生育酚溶解在烴類相中(第二相)。生育酚在第一相和第二相之間的分配依賴於萃取溶劑中水的分數，通過增加存在於萃取溶劑中的水的數量，生育酚進入第二相，而生育三烯酚留在第一相。
在另一實施方案中，當四次母育酚混合物用萃取溶劑萃取，從混合物中除去生育三烯酚類時，第二相(萃餘液相)可以用本發明的第二相萃取溶劑萃取，以便增加生育酚的濃度。在一個實施方案中，該方法包括在步驟(d)中從第二相中除去第一相，使用包括與水混溶的極性有機溶劑的第二相萃取溶劑萃取第二相，得到兩相體系，該兩相體系包括含有大部分第二相萃取溶劑的第三相和第四相，其中第二萃取溶劑對於生育酚/非母育酚組分的選擇性大於1，並且從第四相中除去第三相，條件是第二相萃取溶劑不是純的醇。在優選的實施方案中，生育酚是α-生育酚。
一般來說，第二相萃取溶劑可以是上述任何萃取溶劑。通常第二相萃取溶劑不同於在四次母育酚混合物中從生育酚類分離生育三烯酚類使用的萃取溶劑。當第二相萃取溶劑和上述萃取溶劑相同時，用於從第二相中萃取生育酚類使用的第二相萃取溶劑的數量，一般不同於從四次母育酚混合物中萃取生育三烯酚類使用的萃取溶劑的數量。例如，不同數量的共溶劑如烴類溶劑或水能夠加入到與萃取溶劑有關的第二相萃取溶劑中，以便從第二相中分離生育酚類。在一個實施方案中，第二相萃取溶劑包括含有81-93％重量丙酮和7-19％重量水，其中丙酮和水的總和為100％。在優選的實施方案中，含水丙酮包括83-87％的丙酮和13-17％重量的水。
在優選的實施方案中，當α-生育酚從含有母育酚的混合物中分離時(該混合物已經被萃取過一次，從四次母育酚混合物中分離了γ-生育三烯酚)，(1)一次母育酚混合物包括米糠油除臭劑蒸餾液，(2)第二相萃取溶劑包括由85％重量丙酮和15％重量水組成的含水丙酮，(3)萃取步驟是連續的和逆流的。
在另一實施方案中，四次母育酚混合物用本發明的萃取溶劑萃取，選擇性地從四次母育酚混合物中分離母育酚類。上述從母育酚混合物中分離生育三烯酚類使用的任何萃取溶劑可以用於從母育酚混合物中分離母育酚。在一個實施方案中萃取溶劑含有含水組合物。在一個實施方案中，萃取溶劑不包括純的醇。在優選的實施方案中，含水丙酮包括70-98％，優選75-93％，更優選83-88％重量的丙酮和2-30％，優選7-25％，更優選12-17％重量的水，其中丙酮和水的總合為100％。在另一實施方案中，含水丙酮包括70-85％，優選74-80％重量的丙酮和15-30％，優選20-26％重量的水，其中丙酮和水的總合為100％。
任何上述共溶劑可以加入到萃取溶劑中，以便提高和增加從母育酚混合物中分離母育酚。例如，烴類溶劑和水可以和萃取溶劑結合使用，在一個實施方案中，萃取溶劑包括含水丙酮和烴類溶劑庚烷。在另一實施方案中，萃取溶劑包括甲醇和烴類溶劑庚烷。
在優選的實施方案中，當母育酚從含有母育酚的混合物中分離時，(1)一次母育酚混合物包括米糠油除臭劑蒸餾液；(2)萃取溶劑包括含有70-98％重量含水丙酮和2-30％重量水；(3)萃取步驟是連續的和逆流的。
另外，在萃取步驟(d)之後當母育酚類從四次母育酚混合物中被分離時，所得母育酚混合物可以進一步用本發明的第三萃取溶劑萃取，以便選擇性地從母育酚混合物中分離生育三烯酚類。在一個實施方案中，方法包括從步驟(d)之後產生的第一相中用第三萃取溶劑萃取生育三烯酚，第三萃取溶劑包括與水混溶的極性有機溶劑，得到包括含有大部分第三萃取溶劑的第三相和第四相的兩相體系，其中第三萃取溶劑對於生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第四相除去第三相，條件是第三萃取溶劑不是純的醇。從母育酚混合物中分離生育三烯酚需要的第三萃取溶劑的類型和數量依賴於存在於母育酚混合物中的烴類溶劑的數量和被分離的生育三烯酚的特殊類型。上述任何萃取溶劑可以作為第三萃取溶劑使用，優選生育三烯酚是γ-生育三烯酚。
本發明的萃取溶劑選擇性地從含有母育酚的混合物中分離生育三烯酚類，生育酚類或母育酚類。本文所述的術語「選擇性」可用來以數量表示從含有母育酚的混合物中分離生育三烯酚，生育酚或母育酚的萃取步驟的效率。例如生育三烯酚/生育酚的選擇性定義為式(Ⅰ)生育三烯酚/生育酚的選擇性=生育三烯酚的分配係數/生育酚的分配係數(Ⅰ)其中生育三烯酚和生育酚的分配係數分別用式(Ⅱ)和(Ⅲ)計算生育三烯酚的分配係數=生育三烯酚重量％(第一相)/生育三烯酚重量％(第二相)(Ⅱ)生育酚的分配係數=生育酚重量％(第一相)/生育酚重量％(第二相)(Ⅲ)母育酚/非母育酚組分的選擇性可以通過式(Ⅳ)計算母育酚/非母育酚組分的選擇性=母育酚的分配係數/非母育酚組分的分配係數(Ⅳ)其中母育酚和非母育酚組分的分配係數分別用式(Ⅴ)和(Ⅵ)計算母育酚的分配係數=母育酚重量％(第一相)/母育酚重量％(第二相)(Ⅴ)非母育酚組分的分配係數=非母育酚組分重量％(第一相)/非母育酚組分重量％(第二相)(Ⅵ)非母育酚組分的分配係數使用本領域公知的方法確定，根據萃餘液(第二相)的組成而變化。
生育酚/非母育酚組分的選擇性可以通過式(Ⅶ)計算生育酚/非母育酚組分的選擇性=生育酚的分配係數/非母育酚組分的分配係數(Ⅶ)其中生育酚和非母育酚組分的分配係數分別用式(Ⅷ)和(Ⅸ)計算生育酚的分配係數=生育酚重量％(第一相)/生育酚重量％(第二相)(Ⅷ)非母育酚組分的分配係數=非母育酚組分重量％(第一相)/非母育酚組分重量％(第二相)(Ⅸ)當使用逆流萃取技術(非平衡)萃取四次母育酚混合物時，萃取的選擇性，使用的萃取溶劑對於生育三烯酚/生育酚的選擇性可以例如按照式(Ⅹ)計算 其它修改的選擇性能夠類似地使用上述式(Ⅹ)計算。
在一個實施方案中，萃取步驟的選擇性大於1。萃取選擇性的上限理論上接近無限大，並且依賴於生育三烯酚類，生育酚類，母育酚類和非母育酚組分的分配係數。在各實施方案中，萃取選擇性由大於1,1.5,2,3或5到5,10,1 5,20,40,50,60,70,80或90。組合物本發明涉及通過本發明方法製備的含有生育三烯酚的組合物。在優選的實施方案中，該組合物包括高濃度的生育三烯酚類。在一個實施方案中，組合物包括γ-生育三烯酚和α-生育酚，其中γ-生育三烯酚/α-生育酚的比例為1∶1到10∶1。在一個實施方案中，組合物包括γ-生育三烯酚和α-生育酚，其中γ-生育三烯酚/α-生育酚的比例為9∶1,8∶1,7∶1,6∶1,5∶1,4∶1,3∶1或2∶1。在另一實施方案中，組合物包括γ-生育三烯酚，其中γ-生育三烯酚佔組合物重量的4-20％，優選4.5-17.0％。
實施例提出以下實施例，以便給本領域的普通技術人員提供完整的公開和說明如何評價本文所要求的方法，這些實施例僅僅是本發明的舉例，並不限制發明人認為作為他們的發明的範圍。在數字方面努力保證準確(例如數量，溫度等)，但是也應該考慮某些誤差和偏差。除了另外指出，份數是重量份，溫度是℃或室溫，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
一英寸直徑的玻璃蒸餾柱裝備真空泵，回流蒸餾頭，回流比控制器，加料計量泵，加熱的加料管線，加熱的加料槽及蒸餾液和底物收集器。柱子由含有6英寸的結構填料的精餾段，含有18英寸結構填料的反萃段和含有12英寸的1/8英寸球狀玻璃珠的再煮旋管組成。再煮旋管裝置黃銅塞頭，精餾段和反萃段用加熱帶包住，並且保溫。
以300mL/hr的速度將二次母育酚混合物連續加入到蒸餾柱中，再煮旋管溫度從240℃到315℃，回流比從0.33到2.00。柱頂壓力維持在0.7託，柱子加熱帶為220℃。在每一個再煮旋管溫度和回流比下使柱子達到平衡。該蒸餾步驟的底物是三次母育酚混合物。
將三次母育酚混合物以400mL/hr的速度連續加入到單級6英寸塗膜的蒸餾釜中，蒸餾釜裝備加熱罩，加料泵，高真空泵及蒸餾液和殘餘物接受器。蒸餾釜維持在壓力0.1託和溫度240℃，或者50微米和220℃。該蒸餾液是四次母育酚混合物，含有11.4％的母育酚。
將四次母育酚混合物加入到51℃的夾套加料槽中，以1.2mL/min的速度加入到連續逆向萃取裝置的頂部。連續逆向萃取裝置是45X1/2英寸全部夾套的柱子，用沿柱子每間隔1英寸的45個特氟隆片攪拌。攪拌片以0.5英寸的總移動長度往復振動，模仿Karr往復振動片。通過計算使萃取裝置在2-7理論級操作。將75％丙酮和25％水的溶劑混合物以12mL/min的速度加入到底部。通過柱子夾套的循環水將溫度維持在51℃。從母育酚中分離出的蠟(萃餘物)從柱子的底部取出，含有母育酚的溶劑溢流到頂部。物料在萃取柱中的停留時間約15分鐘，這是萃取溶劑進入萃取柱到萃取溶劑離開萃取柱的時間。溢流罐被排空，底流在15分鐘內完全洩光。兩排洩後發現產品和萃餘物的組成是恆定的。蒸發溶劑，分析之前將樣品乾燥。樣品用液相色譜法分析母育酚的重量％(檢測限度0.1％)。結果列於表1。表2說明混合物中作為總母育酚類的一部分，每一種母育酚在混合物中的的數量。這些樣品中的α-生育三烯酚的數量在分析檢測限度以下。實施例1-36中的γ-生育三烯酚對於α-生育酚的選擇性見表19。
表1用含有不同數量水的含水丙酮萃取最初的母育酚濃縮物得到的γ-生育三烯酚的濃度
a上層相是第一相，下層相是第二相表2混合物作為總母育酚類一部分的母育酚的數量
a實施例1-4的四次母育酚混合物其中存在於四次母育酚混合物中的母育酚數量是11.4％(重量)。b實施例5的四次母育酚混合物其中存在於四次母育酚混合物中的母育酚數量是8.6％(重量)。c實施例6的四次母育酚混合物其中存在於四次母育酚混合物中的母育酚數量是18.3％(重量)。d百分增加根據上層相中γ-生育三烯酚濃度的增加測定，相對於相應四次母育酚混合物中γ-生育三烯酚的濃度。e上層相是第一相，下層相是第二相。
表3最初濃縮物分離為富於γ-生育三烯酚和富於α-生育酚的餾分
實施例8在10mL錐形底的玻璃離心管中製備由5.410g試劑級甲醇(萃取溶劑)，0.634g庚烷(共溶劑)和2.707g按照實施例1方法製備的四次母育酚混合物(食用油原料)組成的液-液分散液。將分散液緊密地和渦流混合器接觸3分鐘，然後轉移到45℃的水浴中。分散液保持45℃，用電磁攪拌攪拌3小時。在此期間，分散液每間隔1小時用渦流混合器進一步攪拌3分鐘，以便保證達到液-液相平衡。將離心管放在加熱的離心機中，於1512倍重力下旋轉10分鐘。分析得到的兩個不混溶的液相中的每一個試樣的α,γ,δ生育酚和α,γ,δ生育三烯酚。萃餘物(第二相)中的這些組分的重量百分數分別是0.00,0.92,0.07,0.81,0.38，和0.09。萃取相(第一相)中的這些組分的重量百分比分別是0.00,2.34,0.15,3.99,1.36,0.22。因此總生育酚類和生育三烯酚類在萃取相和萃餘物相之間的分配係數是0.28。
表4
a實施例11-14萃取前四次母育酚混合物。b以％表示的數值。c百分增加根據上層相中γ-生育三烯酚濃度的增加測定，相對於四次混合物中γ-生育三烯酚的濃度。d萃取溶劑用水平衡到100％。e上層相是第一相，下層相是第二相。實施例15-37實施例1方法得到的四次母育酚混合物用本發明的各種萃取溶劑萃取，以便從含有母育酚的混合物中分離生育三烯酚類，特別是γ-生育三烯酚。完成萃取以後，蒸發萃取溶劑並且乾燥樣品，然後進行分析。當溶劑以％表示時，其餘數量的溶劑是水，所以水和溶劑的總合是100％。δ-生育三烯酚(δ-tri),γ-生育三烯酚(γ-tri),α-生育三烯酚(α-tri),δ-生育酚(δ-toco),γ-生育酚(γ-toco),β-生育酚(β-toco),α-生育酚(α-toco)用液相色譜法測定(檢測限度0.1％)，以重量％表示。以克數表示的生育三烯酚類和生育酚類的總數列於表5,7,9,11,13,15和17的「重量」一欄中。表5-18的數據說明，和水混溶的各種有機溶劑能夠用於從母育酚混合物中分離生育三烯酚類。實施例1-10,15-22和24-37中萃取溶劑對γ-生育三烯酚/α-生育酚的選擇性列於表19。
表5含水甲醇萃取
a上層相是第一相，下層相是第二相。
表6下層相(第一相)中含水甲醇萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)。
表7含水2-甲氧基乙醇萃取
a下層相是第一相，上層相是第二相。
表8下層相(第一相)中含水2-甲氧基乙醇萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)。
表9含水異丙醇萃取
a上層相是第一相，蠟是第二相。
表10上層相第一相中含水異丙醇萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)
表11乙酸萃取
a未計算數量b下層相是第一相，上層蠟是第二相。
表18下層相(第一相)中含水丙酸萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)
表13含水乙腈萃取
a上層相是第一相，蠟是第二相。
表14上層相(第一相)中含水乙腈萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)
表15含水乙醇萃取
a上層相是第一相，蠟是第二相。
表16上層相(第一相)中含水乙醇萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)
表17含水丙酸萃取
a下層相是第一相，蠟是第二相。
表18下層相(第一相)中含水丙酸萃取生育三烯酚和生育酚(wt％)
表19選擇性一覽
a因為在第二相中未檢測出生育三烯酚，生育三烯酚到生育酚的選擇性為接近不定。b因為在第二相中未檢測出γ-生育三烯酚；γ-生育三烯酚對α-生育酚的選擇性接近不定。c因為在四次母育酚混合物中未檢測出α-生育酚，γ-生育三烯酚對α-生育酚的選擇性不能計算出來。d因為在第二相中未檢測出生育三烯酚，生育三烯酚對生育酚的選擇性接近不定。e因為在第二相中未檢測出γ-生育三烯酚，γ-生育三烯酚對α-生育酚的選擇性接近不定。
本申請始終可以參考各種出版物。這些出版物公開的內容全部作為本申請的參考，以便更充分地描述本發明所屬領域的狀況。
對於本領域的技術人員來說，在不脫離本發明的範圍或精神的情況下，對本發明作出各種改進和變化應該是很顯然的。本發明的其它具體實施方案從本發明的說明書和實施例考慮，對於本領域的技術人員也是很明顯的。應該認為說明書和實施例僅僅是例證，下述的權利要求書指出了本發明的真正範圍和精髓。
權利要求
1．一種從包括至少一種母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括(a)將包括母育酚，最初的脂肪酸和酯化化合物的一次母育酚混合物以足夠的溫度加熱足夠的時間，主要是用酯化化合物酯化最初的脂肪酸，得到包括母育酚，被酯化的最初的脂肪酸和未酯化的最初的脂肪酸的二次母育酚混合物；(b)將二次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從二次母育酚混合物中除去未酯化的最初的脂肪酸，得到包括母育酚和被酯化的脂肪酸的三次母育酚混合物，主要是除去了未被酯化的最初的脂肪酸；(c)將三次母育酚混合物以足夠的溫度蒸餾足夠的時間，主要是從三次母育酚混合物中除去母育酚，得到包括除去了母育酚和非母育酚組分的四次母育酚混合物；及(d)使用包括與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑，從四次母育酚混合物中萃取母育酚，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於四次母育酚混合物中的母育酚/非母育組分的選擇性大於1，並且從第二相中分離第一相，其條件是萃取溶劑不是純的醇，其中步驟(b)可以在步驟(c)之前進行，或者步驟(c)可以在步驟(b)之前進行，其中步驟(b)和(c)在步驟(a)之後和步驟(d)之前進行。
2．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑不包括醇。
3．按照權利要求1的方法，其中步驟(b)在步驟(c)之前進行
4．按照權利要求1的方法，其中酯化化合物包括脂肪酸的甾醇酯，甾醇，三萜醇，甲基-甾醇，單甘油酯，二甘油酯，三甘油酯或它們的結合。
5．按照權利要求1的方法，其中加熱步驟(a)於溫度70-300℃，壓力20-760託進行。
6．按照權利要求1的方法，其中加熱步驟(a)於溫度150-230℃，壓力20-200託進行。
7．按照權利要求1的方法，進一步包括在加熱步驟期間除去水。
8．按照權利要求1的方法，進一步包括在加熱步驟之前往一次母育酚混合物中加入催化劑。
9．按照權利要求8的方法，其中催化劑包括烷基錫化合物，有機酸的鋅鹽，氧化鋅，烷氧基鈦(Ⅳ)或無機酸或它們的結合。
10．按照權利要求1的方法，進一步包括在加熱步驟(a)之前往一次母育酚混合物中加入第二種脂肪酸。
11．按照權利要求10的方法，其中第二種脂肪酸包括C14-C22的脂肪酸。
12．按照權利要求1的方法，其中在加熱步驟(a)之前，不往一次母育酚混合物中加入醇。
13．按照權利要求1的方法，其中步驟(b)於溫度125-320℃，壓力0.01-10託蒸餾二次母育酚混合物。
14.按照權利要求1的方法，其中步驟(b)於溫度150-200℃，壓力0．01-10託蒸餾二次母育酚混合物。
15．按照權利要求1的方法，其中在蒸餾步驟(b)之後和蒸餾步驟(c)之前，於溫度150-300℃，壓力0.01-5託進一步蒸餾三次母育酚混合物。
16．按照權利要求1的方法，其中步驟(c)於溫度170-270℃，壓力0.005-2託蒸餾三次母育酚混合物。
17．按照權利要求1的方法，其中步驟(a)-(c)按照順序進行。
18．按照權利要求1的方法，其中步驟(a)-(c)進行1-24小時。
19．按照權利要求1的方法，其中步驟(a)-(c)進行2-10小時。
20．按照權利要求1的方法，其中四次母育酚混合物含有1-50％重量的母育酚類。
21．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑是含水組合物。
22．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括乙酸，丙酸，丙酮，含水甲醇，含水乙醇，乙腈，含水2-甲氧基乙醇，含水2-乙氧基乙醇，含水2-丙氧基乙醇，1,4-二噁烷，二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮，環丁碸，二甲亞碸，2-甲氧基乙醚，二甲氧基乙烷或它們的含水溶劑或它們的結合。
23．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括乙酸，含水乙酸，丙酸，含水丙酸，含水丙酮，含水乙腈，含水1,4-二噁烷，含水二甲基乙醯胺，含水二甲基甲醯胺或它們的結合。
24．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮。
25．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮，及含水丙酮由2-30％重量的水和70-98％重量的丙酮組成，其中丙酮和水的總合為100％。
26．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮，及含水丙酮由7-25％重量的水和75-93％重量的丙酮組成，其中丙酮和水的總合為100％。
27．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮，及含水丙酮由15-30％重量的水和70-85％重量的丙酮組成，其中丙酮和水的總合為100％。
28．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮，及含水丙酮由20-26％重量的水和74-80％重量的丙酮組成，其中丙酮和水的總合為100％。
29．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酮，及含水丙酮由12-17％重量的水和83-88％重量的丙酮組成，其中丙酮和水的總合為100％。
30．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙腈。
31．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙腈，及含水乙腈由5-25％重量的水和75-95％重量的乙腈組成，其中乙腈和水的總合為100％。
32．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙酸。
33．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙酸，和含水乙酸由5-15％重量的水和85-95％重量的乙酸組成，其中乙酸和水的總合為100％。
34．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括純的乙酸。
35．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酸。
36．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水丙酸，和含水丙酸由21-30％重量的水和70-79％重量的丙酸組成，其中丙酸和水的總合為100％。
37．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水甲醇。
38．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水甲醇，和含水甲醇由7-15％重量的水和85-93％重量的甲醇組成，其中甲醇和水的總合為100％。
39．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙醇。
40．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水乙醇，和含水乙醇由17-30％重量的水和70-83％重量的乙醇組成，其中乙醇和水的總合為100％。
41．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水異丙醇。
42．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水異丙醇，和含水異丙醇由25-40％重量的水和60-75％重量的異丙醇組成，其中異丙醇和水的總合為100％。
43．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水2-甲氧基乙醇。
44．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑包括含水2-甲氧基乙醇，和含水2-甲氧基乙醇由5-20％重量的水和80-95％重量的2-甲氧基乙醇組成，其中2-甲氧基乙醇和水的總合為100％。
45．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑還包括滷化或未滷化的烴類溶劑。
46．按照權利要求45的方法，其中烴類溶劑包括直鏈或支鏈的C5-C30烷烴，直鏈或支鏈的C5-C30烯烴，芳香化合物或它們的結合。
47．按照權利要求46的方法，其中萃取溶劑對烴類溶劑的比例是1∶20到20∶1。
48．按照權利要求1的方法，其中萃取步驟於0-100℃進行。
49．按照權利要求1的方法，其中萃取步驟於45-55℃進行。
50．按照權利要求1的方法，其中萃取步驟是連續的逆流萃取。
51．按照權利要求1的方法，其中萃取步驟是分批進行的。
52．按照權利要求1的方法，其中萃取溶劑對原料的比例是20∶1到1∶20。
53．按照權利要求1的方法，進一步包括在從第二相中除去第一相以後，通過蒸發或蒸餾從第一相除去萃取溶劑。
54．按照權利要求1的方法，其中一次母育酚混合物包括植物油除臭劑蒸餾液。
55．按照權利要求54的方法，其中植物油除臭劑蒸餾液包括棕櫚油，米糠油或豆油除臭劑蒸餾液。
56．按照權利要求1的方法，其中一次母育酚混合物包括米糠油除臭劑蒸餾液。
57．按照權利要求1的方法，其中(1)一次母育酚混合物包括米糠油除臭劑蒸餾液，(2)萃取溶劑包括由70-98％重量的丙酮和2-30％重量的水組成的含水丙酮，(3)萃取步驟是連續和逆流的。
58．按照權利要求1的方法，進一步包括在步驟(d)後，用包括與水混溶的極性有機溶劑的第三萃取溶劑從步驟(d)後產生的第一相中萃取生育三烯酚，得到包括含有大量第三萃取溶劑的第三相和第四相的兩相體系，其中第三萃取溶劑對於生育三烯酚/生育酚的選擇性大於1，並且從第四相中除去第三相，其條件是第三萃取溶劑不是純的醇。
59．按照權利要求58的方法，其中生育三烯酚是γ-生育三烯酚。
60．一種從包括至少一種母育酚和至少一種非母育酚組分的母育酚混合物中分離母育酚的方法，包括用萃取溶劑從母育酚混合物中萃取母育酚，萃取溶劑包括由水和與水混溶的極性有機溶劑組成的含水組合物，得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系，其中萃取溶劑對於母育酚混合物中的母育酚/非母育酚組分的選擇性大於1，並且從第二相中除去第一相，其條件是萃取溶劑不包括醇。
全文摘要
本發明涉及從含有母育酚的混合物中通過加熱含有母育酚的混合物分離母育酚的方法,含有母育酚的混合物包括母育酚,脂肪酸和酯化脂肪酸的化合物,得到包括母育酚,酯化的脂肪酸和未酯化的脂肪酸的二次母育酚混合物;蒸餾帶有酯化的脂肪酸的含有母育酚的混合物,從母育酚混合物中除去未酯化的脂肪酸,得到基本上除去了未酯化的脂肪酸的母育酚混合物;以足夠的溫度蒸餾該母育酚混合物足夠的時間,基本上從母育酚混合物中除去母育酚,得到除去了母育酚和非母育酚組分的母育酚混合物;用與水混溶的極性有機溶劑的萃取溶劑萃取,從母育酚混合物中萃取母育酚,得到包括含有大量萃取溶劑的第一相和第二相的兩相體系,其中萃取溶劑對於母育酚/非母育酚組分選擇性大於1,並且從第二相中除去第一相,其條件是萃取溶劑不是純的醇。
文檔編號A61K31/355GK1314901SQ99802444
公開日2001年9月26日 申請日期1999年1月26日 優先權日1998年1月29日
發明者小C·E·蘇姆納, J·D·蒙西爾, J·S·卡尼爾, M·K·福斯特 申請人:伊斯曼化學公司