長期釋放藥物的緩釋性製劑的製作方法
2023-08-08 14:11:56 1
專利名稱：長期釋放藥物的緩釋性製劑的製作方法
技術領域：
本發明是關於以將人用以及動物用的藥物的藥效持續化為目的的緩釋性製劑。
背景技術：
將疏水性高分子物質作為製劑載體，使脂溶性藥物緩釋化的研究一直在進行著。脂溶性藥物從疏水性高分子中被釋放的原理是基於擴散。即，將製劑埋植在生物體內時，脂溶性藥物通過從製劑表面向周圍的組織擴散移動而釋放。製劑表面附近的脂溶性藥物濃度降低時，脂溶性藥物以溶解在疏水性高分子中的狀態從高濃度區域移動到低濃度區域。移動速度用Fick的第一定律來表示，由該藥物的濃度梯度和擴散係數來決定。因此，作為影響脂溶性藥物釋放速度的因素，可以舉出製劑中的脂溶性藥物濃度、脂溶性藥物向載體的溶解速度、以及脂溶性藥物和載體的組合來決定著的擴散係數。
根據上述的原理，作為控制脂溶性藥物釋放的方法主要有以下的二種。一是用高分子膜被覆含有脂溶性藥物層的方法(膠囊法)，另一個是將脂溶性藥物分散在高分子層中的方法(矩陣法)作為膠囊法的例子可以舉出ノルプラント(註冊商標，例如記載在美國專利第3,279,996號說明書中)。ノルプラント是一種在圓柱狀的矽氧烷制容器中，封入了左旋18-甲基炔諾酮的粉末的製劑，可以在生物體內維持藥效達5年。膠囊法的時候，因為在高分子膜中的脂溶性藥物的擴散，可以設計成象達到控速那樣地製劑，所以包衣內部的脂溶性藥物濃度高於脂溶性藥物向高分子膜的溶解度的期間內，以恆速持續地釋放藥物。可是象用Contraception,27(5),483-495,1983表示的那樣地藥物釋放速度不恆定，而是經時性地逐漸減小的情況也有。在該論文中，於埋植期間內體液浸潤到膠囊內部，因為膠囊內部的脂溶性藥物濃度經時性地減小，故認為藥物釋放速度不能恆定化。作為膠囊的其它的例子，有將在不含有填充物的矽氧烷中以50％(w/w)的比例含有左旋18-甲基炔諾酮的物質，填充到矽氧烷制容器中的物質。所謂填充物是指以增強物理性強度為目的被添加在矽氧烷中的二氧化矽(無水矽酸)等的微粒，已知填充物含量對脂溶性藥物釋放速度有影響。這個製劑顯示著幾乎零級的釋放類型，但象在該論文中敘述的那樣，只限於在滿足下面那樣的條件時可以達到零級釋放。即，脂溶性藥物在其分散的載體中進行溶解以及擴散的速度非常地快，容器的壁進行擴散的速度決定了釋放速度，製劑表面的脂溶性藥物濃度經常成為一定之事是必要的。因為脂溶性藥物向載體以及容器材料中溶解或擴散的速度由脂溶性藥物和載體以及容器材料的物理性質決定，所以有必要摸索脂溶性藥物與每個相適應的物質的組合。
另一方面，作為矩陣法的例子可以舉出將雌二醇分散在矽氧烷中的コンプド-ズ(註冊商標)(特公開昭55-45694號專利)。矩陣法的時候，從製劑表面釋放脂溶性藥物，儘管表面附近的脂溶性藥物濃度降低，但從臨近的中心部位的高濃度區域脂溶性藥物擴散，繼續釋放。載體高分子中的脂溶性藥物的濃度因為經時性地減小，通常顯示出釋放速度經時性地降低的一級速率類型(Contraception,27(5),483-495,1983)。
以恆速的釋放脂溶性藥物的課題的其它方面，還有以促進脂溶性藥物從疏水性高分子物質中的釋放速度為目的的幾個方面的研究。例如，使用聚乙二醇、甘油等同疏水性高分子物質互溶性良好的液狀添加劑，來嘗試控制脂溶性藥物釋放速度的研究((Drug Developmentand Industrial Pharmacy,13(9-11),1915-1932(1987)、Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,14,223-224(1987)、以及Arch.Pharm.Res.12(3)191-195(1989))。上述研究，是將脂溶性藥物混合在疏水性高分子物質和添加劑均一地混合在一起的物質中，通過提高疏水性高分子中的脂溶性藥物的擴散性，達到促進藥物釋放的目的。另外對於氯化鈉等固體的添加劑也進行了研究(IL PHARMACO,50(7,8),549-554(1995))，但對於這個方法沒有得到顯著的促進釋放效果。另外，在Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,12,145-146(1985)中，調節脂溶性藥物從由乳糖及山梨糖醇等固體添加劑同矽氧烷進行混合製成的膜中的透過速度，但報告說因為這些物質的添加使脂溶性藥物的透過速度降低。進一步地，在特開昭55-100315號專利中，公開了以含有溶解了佔矽橡膠2～50重量％的促進釋放的物質的形式為特徵，可以使活性成分持續釋放的矽橡膠基質的睪酮劑，作為具體的促進釋放的物質來說，可以舉出是脂溶性並且幾乎不溶解於水的醇、酯、醚或者酮。上述的任何一個方法，即使能夠促進脂溶性藥物釋放速度，但藥物釋放從製劑的全表面進行，顯示在製劑載體中的脂溶性藥物的擴散決定釋放速度的典型的一級釋放類型，即，以恆速釋放是不可能的。
另一方面，特開平7-187 994號公開了水溶性藥物以恆速持續釋放的技術方案，但如該說明書所述，脂溶性藥物同水溶性藥物的藥物釋放機制是完全不同的，不可相互借鑑應用藥物釋放技術。
綜上所述，對於各種脂溶性藥物皆可應用的，以恆速持續釋放脂溶性藥物的技術尚未解決。
發明目的一般地，在脂溶性藥物的緩釋性製劑中的藥物釋放，可以認為依賴於同水接觸的製劑表面的藥物的溶出、和由此引起的伴隨著製劑內部藥物濃度降低所致的製劑中藥物的擴散。脂溶性藥物因為難溶解於水，故從製劑中的藥物釋放受到抑制，藥物釋放不能達到發揮充分的效果所需要的藥物的量。另外藥物釋放速度依賴於製劑中藥物的濃度，因為伴隨著製劑中藥物濃度減少在單位時間內的藥物釋放量降低，故儘管在初期藥物釋放較充分，但釋放量慢慢地減少，不能保持恆定的藥物釋放。另外，在製劑中進入添加劑，即使可促進藥物釋放，但仍然是在初期釋放量增加、藥物釋放量慢慢地減少，在長期間內不能達到定量的藥物釋放。在如此的背景下對於脂溶性藥物的緩釋性製劑，希望有可以調節藥物釋放的製劑，更好的是抑制初期的過量釋放、並且在長期間內可以恆量地釋放的製劑。
解決課題的手段本發明者們，為了解決上述的課題進行深入研究的結果，對於人用以及動物用藥物的緩釋性製劑，完成了可以促進因為難溶於水而導致的從製劑中的釋放被抑制的脂溶性藥物的釋放、並且可以調節其釋放速度的脂溶性藥物的緩釋性製劑。進一步地，通過在此製劑中加用其它努力，完成了抑制藥物初期的過量釋放，並且使幾乎恆量的脂溶性藥物在長期間內能夠持續釋放的脂溶性藥物的緩釋性製劑。
即，本發明涉及下述內容。
脂溶性藥物的緩釋性製劑，包括將脂溶性藥物以及水溶性物質，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下，以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的藥物分散體。
[1]記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，是由藥物分散體和被覆層組成的柱狀製劑。
該藥物分散體是將脂溶性藥物以及水溶性物質，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下，以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的；該包衣層由在上述藥物分散體中使用的物質和同類或不同類的水不透過性的生物適合性材料組成；在製劑的軸向的兩端或一端，上述藥物分散體暴露在製劑表面。
在[1]或者[2]記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水不透過性的生物適合性材料是生物適合性高分子材料。
在[1]或者[2]記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水不透過性的生物適合性材料是矽氧烷。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是兩親媒性物質。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是十二烷基硫酸鈉或脫氧膽酸鈉。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是糖類。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是胺基酸。
在[1]～[4]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，水溶性物質是水溶性藥物。
在[1]～[10]的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，脂溶性藥物是依維菌素、頭孢噻呋、地塞米松或雌二醇。
通過本發明的結構形式，可以得到下面的效果。
(1)藥物分散體是通過將脂溶性藥物以及水溶性物質以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料形成的結構形式，從藥物分散體的表面向內部由於水溶性物質依次溶解於水而使水依次朝製劑內部浸潤。如此進行，本發明的製劑通過用上述的方法使其浸潤來控制脂溶性藥物和水的接觸程度，由此可以促進因為難溶於水而使藥物從製劑中的釋放受到抑制的脂溶性藥物的釋放，並且可以調節其釋放速度。
(2)通過選擇水溶性物質可以調節水向製劑內部的浸潤速度，由此使控制脂溶性藥物釋放速度成為可能。另外，通過選擇水溶性物質，通過溶解在浸入製劑中的水中的水溶性物質所致的對脂溶性藥物的溶解促進效果，也有可能控制脂溶性藥物的溶解速度。例如使用兩親媒性物質作為水溶性物質時，能夠促進脂溶性物質的釋放速度，並且通過調整用量也可以使釋放速度發生變化。
(3)進一步在本發明中，將脂溶性藥物以及水溶性物質以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的藥物分散體的柱狀物質，經水不透過性的生物適合性材料進行被覆，通過製成上述[2]的結構形式的製劑，通過限制在藥物分散體的製劑表面的暴露部分，由此可以進一步地控制水向製劑內部的浸潤。如此，具有本發明的上述[2]的結構形式的製劑，通過進一步地控制脂溶性藥物和水的接觸程度，可以控制初期的過量釋放，並且可以實現在長期間內幾乎恆量的釋放。
以下對本發明進行詳細地說明。
脂溶性藥物以及水溶性物質對於在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下以固體的狀態分散在上述水不透過性的生物適合性材料中，可以為任意的形式。可以舉出例如(1)脂溶性藥物和水溶性物質的均一固體(例如，溶解在溶解雙方的溶劑中之後，除去溶劑得到的固體)；(2)脂溶性藥物和水溶性物質分別各自是固體；以及(3)脂溶性藥物被水溶性物質包衣起來的固體。
另外，在由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體、水不透過性的生物適合性材料、或由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體和水不透過性的生物適合性材料的雙方中，可以添加後記的添加物。
作為在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下是固體的狀態的脂溶性藥物以及水溶性物質來說，可以舉出在比動物或人的正常的體溫至少高1℃左右的溫度時是固體的物質，但對於治療的疾病特別是拌有高熱的疾病時，在比正常的體溫高的溫度下也有必要是固體。
比動物或人的正常的體溫至少高1℃左右的溫度具體地舉例的話，可以舉出對於給予人的製劑通常是38℃，但使用於伴隨有高熱的疾病的製劑是43℃；給予動物(例如狗、貓、豬、牛等)的製劑通常是40℃，但使用於伴隨有高熱的疾病的製劑是45℃。動物的體溫參照象記載在臨床家畜內科診斷學(中村良一著，養賢堂，第3次增改版修正第2版昭和57年)那樣的文獻，能夠決定成為固體的最低限度的溫度。
水不透過性的生物適合性材料是指水不透過性、生物適合性並且非崩解性。並且，在脂溶性藥物釋放期間內可以產生成為水的通路的裂縫。另外，本說明書中，所謂「非崩解性」是指即使與水接觸也不立即通過溶解、分解等方式而消失，能夠以初期的形狀保持所期望的時間。
作為優選的水不透過性、生物適合性並且非崩解性的材料，可以舉出生物適合性高分子材料。作為生物適合性高分子材料具體地有非生物降解性高分子以及可生物降解性高分子，下面舉出代表性的例子，但並不特別地限定在這些中。作為非生物降解性高分子來說，可以舉出矽氧烷、乙烯-乙酸乙烯醋共聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。優選矽氧烷，更優選矽橡膠(SILASTIC，註冊商標)醫藥級ETR彈性體Q7-4750、圓錐牌(註冊商標)MDX-4-4210醫藥級彈性體等。作為可生物降解性高分子，可以舉出聚乳酸乙醇酸共聚物(PLPG)及聚乳酸等的聚酯、聚胺基酸、聚酸酐等。可生物降解性高分子的分解速度因為可以通過化學修飾以及/或者組成比例以及/或者分子量等使其變化，故具有期望的分解速度的可生物降解性高分子可以容易地選擇。
被覆層是指被覆除藥物分散體的釋放面以外的部分，可以阻止水從暴露出的藥物分散體表面以外部分向製劑中浸潤。因此，被覆層的材料，在脂溶性藥物的釋放期間內不能讓水透過，為生物適合性並且非崩解性，可以是生物可降解性也可以是非生物降解性。
作為優選的水不透過性、生物適合性並且非崩解性的材料，可以舉出生物適合性高分子材料。作為生物適合性高分子材料，具體地有非生物降解性高分子以及可生物降解性高分子，下面舉出代表性的例子，但並不特別地限定在這些中。作為非生物降解性高分子來說，可以舉出矽氧烷、乙烯乙酸乙烯醋共聚合物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。優選矽氧烷，更優選矽橡膠(SILASTIC、註冊商標)醫藥級ETR彈性體Q7-4750、圓錐牌(註冊商標)MDX-4-4210醫藥級彈性體等。作為可生物降解性高分子，可以舉出聚乳酸乙醇酸共聚物(PLPG)及聚乳酸等的聚酯、聚胺基酸、聚酸酐等。可生物降解性高分子的分解速度因為可以通過化學修飾以及/或者組成比例以及/或者分子量等使其變化，故具有期望的分解速度的可生物降解性高分子可以容易地選擇。
脂溶性藥物，在製劑的形態中在給藥對象的動物或人的體溫條件下是固體的狀態的脂溶性的物質均可。在此說的所謂脂溶性，是指在水中的溶解度低的意思，具體地說，可以舉出例如在第13改正日本藥局方(1996年)表述的那樣，在水中的溶解性是幾乎不溶(溶解溶質1g或1ml所需要的溶劑量為10000ml以上)、或者極難溶(溶解溶質1g或1ml所需要的溶劑量為1000ml以上10000ml不滿)、或者難溶(溶解溶質1g或1ml所需要的溶劑量為100ml以上1000ml不滿)性質者。
脂溶性藥物的具體地例子表示如下，但並不局限於這些當中。可以舉出アベルメクチン、依維菌素、螺旋黴素、頭孢噻呋等的抗生素，羥氨苄青黴素、紅黴素、土黴素、磷黴素等的抗菌素，地塞米松、保泰松等的抗炎藥，左旋甲狀腺素等的激素藥，棕櫚酸地塞米松及氟羥強的松龍及醋酸滷潑尼松等的腎上腺皮質類固醇，吲哚美辛、阿司匹林等的非甾體抗炎藥，前列腺素E1等的動脈閉塞治療藥，放線菌素及柔毛黴素等的抗癌藥，醋磺環己脲等的糖尿病用藥，雌二醇等的骨疾病治療藥等。另外，根據疾病及應用方法，也可以含有多個的脂溶性藥物。進一步地，脂溶性藥物不僅僅是具有直接治療效果而顯示生理活性的物質，或者輔助生理活性或者衍生的物質也可以，例如可以舉出以肥皂素為代表的疫苗的佐劑等，在這種製劑中進一步通過使其含有疫苗，能夠得到含有佐劑的疫苗的緩釋性製劑。
水溶性物質是發揮控制水向這些藥物分散體的內部浸潤作用的物質。這些水溶性物質，在製劑的形態中，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下是固體的狀態，只要是在生理學上被容許的水溶性物質均可，沒有特別地限制。另外，可以只用1種水溶性物質單獨使用、或者也可以將2種以上的水溶性物質混合起來使用。作為水溶性物質的具體地例子，可以舉出聚乙二醇等的合成高分子、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、硫酸軟骨素鈉等的糖類、甘氨酸、丙氨酸等的胺基酸、氯化鈉等的無機鹽、檸檬酸鈉等的有機鹽、明膠及膠原等的蛋白質等。
水向藥物分散體內部的浸潤，可以認為有以下幾種水沿著由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體的粒子接觸的部分浸透進去(通道效應)；以及溶解了脂溶性藥物以及水溶性物質的水溶液通過滲透壓取得水，使水不透過性的生物適合性材料產生微小的裂縫(裂化)，通過這個微小的裂縫水進入到藥物分散體的內部等方式。為此，水的浸潤速度可以認為依賴於溶解了脂溶性藥物以及水溶性物質的水溶液的滲透壓。
一般地，同高分子化合物相比，低分子化合物每單位重量的摩爾數多，溶解於水時滲透壓增高。因此作為水溶性物質使用低分子化合物時，經滲透壓作用水向製劑中的滲透作用增強，因更多的水進入，能夠促進通過藥物分散體的微小裂縫所致的水通道的形成，由此可以認為能夠促進水向藥物分散體內部的浸潤，故可以期待具有脂溶性藥物的釋放促進效果。
另外，水溶性物質是在有機溶劑及在水中均能溶解的兩親媒性物質時，因為可以使脂溶性藥物的溶解性發生變化，所以具有控制釋放的效果。作為兩親媒性物質可以舉出聚乙二醇或它的衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或它的衍生物、糖類的脂肪酸酯、烷基硫酸鈉等；更具體地說，可以使用平均分子量1500以上的聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、脫氧膽酸鈉等，但並不局限在這些當中。
另外水溶性物質只要是水溶性者均可，低分子藥物、肽類、蛋白質、糖蛋白、多糖類或作為疫苗類使用的抗原物質等的在生物體內任何的有活性的物質，即可以是水溶性藥物。
作為低分子藥物具體地可以舉出博萊黴素、絲裂黴素、5-氟尿嘧啶、ペプロマィシン硫酸鹽、道諾紅黴素鹽酸鹽、羥基脲、ネォカルチノスタチン、西佐喃、雌二醇氮芥磷酸鈉鹽、卡鉑、磷黴素等。
作為肽類、蛋白質、糖蛋白或多糖類的具體地例子可以舉出幹擾素、淋巴可溶物質等的細胞分裂素類，菌落刺激因子、紅細胞生成素等的造血因子類，生長激素、生長激素釋放因子、降鈣素、黃體形成激素、黃體形成激素釋放激素、胰島素等的激素類，促生長因子、神經生長因子、神經營養因子、纖維芽細胞生長因子、肝細胞增殖因子等的生長因子類，細胞粘著因子、免疫抑制劑、天門冬胺醯酶、超氧化歧化酶、組織纖維蛋白溶酶原活性化因子、尿激酶、前尿激酶等的酶類，BMP(骨形態形成蛋白)等的骨代謝關聯蛋白質、抗體等。
例如，可以舉出脂溶性藥物是放線菌素及柔毛黴素、水溶性物質是象G-CSF及GM-CSF那樣的造血因子類以及聚乙二醇及蔗糖等的癌治療用的製劑。
對於由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體、水不透過性的生物適合性材料、或由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體和水不透過性的生物適合性材料的雙方中，可以添加生理學上被容許的穩定劑、增溶劑、防腐劑、無痛化劑等的添加物。另外，藥物分散體中的脂溶性藥物以及水溶性物質在體溫下若以固體的形狀進行保存的話，也可以添加液狀的物質。作為代表性的增溶劑的表面活性劑，有可能使水的浸潤速度及在水浸潤的地方的脂溶性藥物的溶解性發生變化，由此使從脂溶性藥物的製劑中的釋放性產生變化。作為具體地例子可以舉出聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80等。
本發明製劑的脂溶性藥物釋放速度可以通過例如以下的因素來進行控制。即(1)水溶性物質的種類；(2)添加物的種類；(3)水溶性物質和脂溶性藥物的混合比例；(4)藥物分散體中脂溶性藥物、水溶性物質以及其他的添加物的總含有率；(5)藥物分散體中脂溶性藥物、水溶性物質以及其他的添加物的粒子的大小；以及
(6)藥物分散體的暴露表面積；等。
本發明的藥物分散體中脂溶性藥物、水溶性物質以及添加物的總量，只要在實際中可以達到分散以及成形的話均可，沒有特別地限制，也可以根據使用的藥物分散體以及被覆層的材料來變化，但對於脂溶性藥物、水溶性物質、以及添加物的總量，可以佔藥物分散體總量的0.1％(W/W)以上、70％(W/W)以下，優選佔1％(W/W)以上、50％(W/W)以下，更優選佔1％(W/W)以上、30％(W/W)以下。另外，脂溶性藥物的含量當然可以根據脂溶性藥物的種類、治療的疾病、病情狀況進行變動。
上述[1]的製劑的形狀，只要是可以給予到生物體內的形狀的任何一個的形狀都行。例如可以是象圓柱狀、稜柱狀、橢圓柱狀那樣的柱狀，或者也可以是球狀、橢圓球狀。另外藥物分散體可以由1層構成，也可以由多層的組合來構成。
另一方面，上述[2]的製劑的形狀，只要是柱狀的無論那種均可，具體地可以舉出圓柱狀、稜柱狀、橢圓柱狀。經注射針給藥時，圓柱狀較好。另外，藥物分散體可以是1層也可以是多層。進一步詳細地對圓柱狀的形態進行說明的話，從垂直橫斷面來看製劑時，可以是將1層的藥物分散體用被覆層被覆的二層製劑；另外，具有多層的藥物分散體的製劑的情況，可以以同心圓的形式形成一個重心的形態，或也可以是在斷面上分散存在數個的藥物分散體的多重心形態。具有多層的藥物分散體的製劑，在各個的藥物分散體中可以含有同一個脂溶性藥物，也可以含有不同的脂溶性藥物。作為本發明的一種形態，關於本發明的上述[2]的製劑，在
圖1表示二層製劑的外形的側視圖；在圖2分別表示(a)二層製劑、(b)一個重心形態的製劑、(c)多重心形態的製劑的剖面圖。
由分散在水不透過性的生物適合性材料中的脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體的製作方法，例如是將脂溶性藥物和水溶性物質的均一固體分散在水不透過性的生物適合性材料中的這種情況，其方法是將脂溶性藥物和水溶性物質加入到能夠溶解這兩種物質的溶劑中形成均一地溶液之後，除去溶劑，可以得到固體，根據需要進行粉碎及過篩。另外，在上述溶液中加入上述添加物，然後進行同樣的處理時，可以得到含有脂溶性藥物、水溶性物質以及添加物的固體。作為溶劑的除去方法可以舉出蒸餾、乾燥等。乾燥可以使用通常的任何方法，但代表性的方法可以舉出通過氮氣、氦氣及空氣等的氣流而進行的乾燥、減壓乾燥、自然乾燥、通過噴霧乾燥器的噴霧乾燥等，及這些方法的組合。
脂溶性藥物和水溶性物質以各自分別的固體分散在水不透過性的生物適合性材料中的情況也可以，將脂溶性藥物和水溶性物質分別地，用象同形成脂溶性藥物和水溶性物質的均一固體的形式同樣的方法，分別製作各自的固體後，通過混合製成。此時，也可以加入添加物。另外，與形成脂溶性藥物和水溶性物質的均一固體的情況同樣地進行，製作脂溶性藥物和上述添加物的均一固體、或水溶性物質和上述添加物的均一固體，將它們的任何一個分別作為脂溶性藥物或水溶性物質的固體使用，通過同其它的成分進行混合、或者將這兩者進行混合，可以得到由含有添加物的脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體。在上述的混合之際，也可以再加入添加物。
脂溶性藥物經水溶性物質來被覆的物質，可以通過通常已知的方法，如經凝聚法及在乳劑的界面上的沉澱法形成的微囊化等來製作(例如記載在微囊，近藤保、小石真純著，三共出版株式會社，1981年第3次印刷發行)。此時，根據需要可以加入添加物。另外，脂溶性藥物被水溶性物質被覆的物質也可以通過造粒來製作。
藥物分散體，可以將由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體與載體成分的水不透過性的生物適合性材料進行混合，即外觀上成為均一的組成，然後經成形、固化製備。
具體地說可以舉出將由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體同液狀或凝膠狀的水不透過性的生物適合性材料進行混合，然後經成形、固化的方法；將由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體加到水不透過性的生物適合性材料的溶劑溶液中，除去溶劑(蒸餾、乾燥等)後成形的方法。脂溶性藥物和水溶性物質以各自的固體粒子的情況時，可以同時或分別加入。另外，根據需要也可以加入上述添加物。
對於生物適合性材料是生物適合性高分子材料的時候，可以進一步用下面的方法製備。脂溶性藥物和水溶性物質分別是各自的固體粒子時，可以同時或分別地加入。另外，根據需要也可以加入上述添加物。
(1)將由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體加入到液狀或凝膠狀的單體中進行混合，加入聚合引發劑，通過填充到任意的形狀的模具中或擠出成形，經重合反應使其固化的方法。
(2)將由脂溶性藥物以及水溶性物質組成的固體加入到液狀或凝膠狀的高分子中進行混合，加入交聯劑，通過填充到任意的形狀的模具中或擠出成形，經高分子的交聯使其固化的方法。也有通過將含有交聯劑的液狀或凝膠狀的高分子和含有催化劑的液狀或凝膠狀的高分子進行混合，使交聯開始的方法。
對於製造本發明的上述[2]的製劑，可以將藥物分散體和被覆層分別地進行製作，也可以同時製作藥物分散體和被覆層。例如可以舉出，製造劑型是圓柱狀一個重心形態的物質時，製成棒狀的藥物分散體，然後將其用溶解了被覆層物質的溶液進行被覆、乾燥的方法；或者將分別製成的藥物分散體插入到用構成被覆層的物質製成的管內的方法；在用構成被覆層的物質製成的管內使藥物分散體成形的方法；用噴嘴將藥物分散體成分和被覆層同時地擠出成形的方法等，但並不局限在這些方法之中。將這樣進行得到的藥物分散體用被覆層進行被覆後的柱狀組合物以適當的長度切斷。依次進行切斷時，能夠得到製劑的兩端為開放著的製劑。
本發明的製劑可以用於人或者家畜及寵物等的動物的疾病的治療及預防、或者促進生長、控制生育等各種各樣的用途。作為給藥的方法，有皮下及肌肉中給藥的方法、在手術時進行留置的方法、插入鼻腔等進行留置的方法、象栓劑那樣地插入肛門內留置的方法或口服進行給藥的方法等。
圖面的簡單的說明圖1是本發明製劑的一種形式的側視圖。
圖2是本發明製劑的各種各樣形式的剖面圖。
圖3是表示試驗例1以及試驗例3的屬於本發明的[2]的製劑(製劑1)，和藥物分散體沒有用被覆層進行被覆的製劑(製劑1A)以及在藥物分散體中不含有水溶性物質的製劑(參考製劑)的釋放的圖表。
圖4是表示將試驗例2的屬於本發明[2]的製劑(製劑1)給予到小鼠的背部皮下後的、製劑中的依維菌素殘留量的經時性的變化的圖表(n=3)。
圖5是表示將試驗例2的屬於本發明[2]的製劑(製劑1)給予到小鼠的背部皮下後的、血漿中的依維菌素濃度的經時性的變化的圖表(n=3)。
圖6是將試驗例4的屬於本發明[2]的製劑(製劑1)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，經高頻振動處理得到的黑白2值化的資料。
圖7是將試驗例4的屬於本發明[2]的製劑(製劑1)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，分解於RGB數據中得到的紅色數據經高頻振動處理得到黑白2值化，使通過綠色色素的著色部分表現成黑色那樣地資料。
圖8是將試驗例4的、本發明的藥物分散體沒有用被覆層進行被覆的製劑(製劑1A)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，經高頻振動處理得到的黑白2值化的資料。
圖9是將試驗例4的、本發明的藥物分散體沒有用包衣層進行包衣的製劑(製劑1A)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，分解於RGB數據中得到的紅色數據經高頻振動處理得到黑白2值化，使通過綠色色素的著色部分表現成黑色那樣地資料。
圖10是將試驗例4的、有被覆層但在藥物分散體中不含有水溶性物質的製劑(參考製劑)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，經高頻振動處理得到的黑白2值化的資料。
圖11是將試驗例4的、有包衣層但在藥物分散體中不含有水溶性物質的製劑(參考製劑)的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，分解於RGB數據中得到的紅色數據經高頻振動處理得到黑白2值化，使通過綠色色素的著色部分表現成黑色那樣地資料。
圖12是表示將試驗例5的製劑12～16(全部有被覆層，屬於本發明[2]的製劑)給予到小鼠的背部皮下後的、製劑中的依維菌素殘留量的經時性的變化的圖表(n=2)。
圖13是表示將試驗例6的製劑17～19(全部沒有被覆層的製劑)給予到小鼠的背部皮下後的、製劑中的依維菌素殘留量的經時性的變化的圖表(n=2)。
實施例下面舉出實施例以及試驗例詳細地說明本發明，但本發明的範圍並不局限在這些之中。
由圖3可知，關於本釋放試驗可以達到以月為單位的恆速釋放。試驗例2將在實施例1製造出的製劑1給予到小鼠的皮下，於測定日在乙醚麻醉下採取全血，經高速液相色譜法測定出血漿中依維菌素的濃度。另外，回收給藥之後的製劑，用甲醇溶出，經高速液相色譜定量，求得給予到小鼠皮下後的製劑中依維菌素的殘留率。結果分別見圖4以及圖5。
在圖4以及圖5中，即使給藥1個月之後在製劑中仍然可以見到依維菌素的殘留，另外在小鼠的血漿中被檢出高濃度的依維菌素。這個結果可以認為從給予動物之後的製劑中脂溶性藥物以月為單位慢慢地被釋放，能夠使脂溶性藥物的血中濃度長期間地維持。
對於製劑1，與不含有水溶性物質的參考例進行比較時，藥物的釋放速度提高，通過分散在本發明的製劑中的藥物分散體的水溶性物質所致的釋放促進效果被顯示出來。另外，製劑1同沒有被覆層的製劑1A進行比較時，抑制了初期的藥物釋放的幾乎恆量的釋放率可以長期間保持，被覆層的效果被顯示出來。
通過這樣的結果可知，通過本發明的製劑使包括脂溶性藥物釋放的促進、抑制、以及釋放速度的經時性變化的改善的意味的控制釋放成為可能。試驗例4將製劑1、製劑1A以及參考製劑分別靜置於含有色素(綠色1號)的37℃磷酸緩衝液(含有0.3％吐溫20)1ml中，於2周後將各自的製劑沿軸方向切斷，觀察色素的浸潤情況。結果見圖6～11。
圖6、8以及10，分別是將製劑1、製劑1A以及參考製劑的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，經高頻振動處理得到的黑白2值化的資料。圖7、9以及11，分別是將製劑1、製劑1A以及參考製劑的切斷面的彩色照片，用平面基礎掃描器以256色調的灰色標度攝入，分解於RGB數據中得到的紅色數據經高頻振動處理得到黑白2值化，使通過綠色色素的著色部分表現成黑色那樣地資料。
與製劑1A的從全部製劑表面到內部被色素浸潤的情況相比，製劑1僅僅從暴露在製劑表面的藥物分散體的兩端可以見到色素的浸潤。通過與製劑1A進行比較，可知製劑1通過用水不透過性的被覆層將含有脂溶性藥物的藥物分散體進行被覆，能夠控制水的浸潤。
另外，同製劑1能夠見到色素的浸潤相比，對於參考製劑色素的浸潤在製劑的一部分中僅見到非常微小的浸潤。通過與參考製劑相比較，可知製劑1由於在藥物分散體中含有水溶性成分，能夠控制水向製劑中的浸潤。
另外，製作製劑3時製成的藥物分散體成分經圓筒狀的噴嘴擠出、成形，再浸漬到10％乙烯-乙酸乙烯醋共聚合物(EVA)/氯仿溶液中，在室溫下乾燥。切斷兩端，得到製劑4(製劑的長度為5mm，製劑的直徑為1.9mm，藥物分散體的直徑為1.5mm)。
表1
實施例14將依維菌素600mg以及脫氧膽酸鈉600mg溶解在15ml甲醇中，在氮氣流下乾燥後，使用真空泵進行減壓濃縮。粉碎得到的固體、過篩(212μm)，將得到的粉末的一部分600mg同矽橡膠(SILASTIC，註冊商標)醫藥級ETR彈性體Q7-4750 A成分700mg以及矽橡膠(SILASTIC，註冊商標)醫藥級ETR彈性體Q7-4750 B成分700mg進行混合，經圓筒形的噴嘴擠出成形，於37℃下靜置，使其固化。將其切斷，得到圓柱狀的製劑17(製劑的長度是5mm，製劑的直徑是1.5mm，依維菌素∶脫氧膽酸鈉=15∶15)。
表2
發明的效果本發明的製劑對於脂溶性藥物的包括促進釋放、抑制、以及改善釋放速度的經時性變化有作用，可以控制釋放，特別是對於[2]的製劑，幾乎可以長期間以恆速持續釋放。
另外，對於本發明的製劑也可以通過(1)水溶性物質的種類；(2)添加物的種類；(3)水溶性物質和脂溶性藥物的混合比例；(4)藥物分散體中脂溶性藥物、水溶性物質以及其他的添加物的總含有率；(5)藥物分散體中脂溶性藥物、水溶性物質以及其他的添加物的粒子的大小；以及(6)藥物分散體的暴露表面積；等選擇，能夠控制脂溶性藥物的釋放。
權利要求
1．一種脂溶性藥物的緩釋性製劑，包括將脂溶性藥物以及水溶性物質，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的藥物分散體。
2．權利要求第1項記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，是由藥物分散體和被覆層組成的柱狀製劑，該藥物分散體是將脂溶性藥物以及水溶性物質，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的；該被覆層包含在上述藥物分散體中使用的物質的同類或不同類的水不透過性的生物適合性材料；在製劑的軸向的兩端或一端，上述藥物分散體暴露在製劑表面。
3．權利要求第1或2項記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水不透過性的生物適合性材料是生物適合性高分子材料。
4．權利要求第1或2項記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水不透過性的生物適合性材料是矽氧烷。
5．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是兩親媒性物質。
6．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯。
7．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是十二烷基硫酸鈉或脫氧膽酸鈉。
8．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是糖類。
9．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是胺基酸。
10．權利要求第1～4項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中水溶性物質是水溶性藥物。
11．權利要求第1～10項的任何一個中記載的脂溶性藥物的緩釋性製劑，其中脂溶性藥物是依維菌素、頭孢噻呋、地塞米松或雌二醇。
全文摘要
本發明是關於由將脂溶性藥物以及水溶性物質，在作為給藥對象的動物或人的體溫條件下以固體的狀態分散在水不透過性的生物適合性材料中形成的藥物分散體組成的脂溶性藥物的緩釋性製劑。
文檔編號A61K9/26GK1316900SQ99810820
公開日2001年10月10日 申請日期1999年9月6日 優先權日1998年9月10日
發明者佐野明彥, 前田弘雄, 梶原匡子, 谷俊輔, 杉江敏彥 申請人:住友製藥株式會社